一種ainsliatrimer B的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種ainsliatrimer B的制備方法。在該制備方法中，以去氫木香內(nèi)酯為原料，主要通過氧化反應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)等步驟，制備得到ainsliatrimer B。ainsliatrimer B是愈創(chuàng)木內(nèi)脂型倍半萜內(nèi)酯三聚體，可以從兔耳風(fēng)屬植物中甸兔耳風(fēng)(Ainsliaea fulvioides)中提取分離得到。研究發(fā)現(xiàn)此化合物對人直腸癌LOVO細(xì)胞和人肺癌A549細(xì)胞的增殖有一定的抑制作用。本發(fā)明是以去氫木香內(nèi)酯為原料，通過2步反應(yīng)以收率為72.47％得到化合物(V)，再通過式(V)的化合物制備得到ainsliatrimer B，大大縮短了反應(yīng)步驟，提高了產(chǎn)率。
【專利說明】-種a i ns I i atr i mer B的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成方法，特別涉及一種ainsliatrimer B的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是引起人類死亡的重要原因之一，其預(yù)防與治療已成為目前研究人類重大疾 病的首要任務(wù)之一。其中藥物治療是腫瘤的主要治療手段之一。腫瘤患者接受放、化療殺 傷腫瘤細(xì)胞的同時，由于多數(shù)抗腫瘤藥物缺乏選擇作用，對正常機(jī)體也有相當(dāng)大的損傷。骨 髓造血功能抑制、消化道反應(yīng)、肝臟及腎臟等組織的損害、免疫功能低下等。中藥配合放、化 療不但可以減輕其副作用，對腫瘤的療效也有明顯的提高。目前，有一部分抗腫瘤藥物都直 接或間接來源于天然產(chǎn)物，其中有些藥物治療療效顯著，但是抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)的 局勢仍不容樂觀。以天然產(chǎn)物為出發(fā)點，尋找高效低毒的抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物也一直 是新藥研發(fā)的熱點。
[0003] ainsliatrimer B是從中國民間用于治療風(fēng)濕、創(chuàng)傷、水腫、胃痛和厭食癥的菊科 兔耳風(fēng)屬植物中甸兔耳風(fēng)（Ainsliaea fulvioides)中的地上部分分離得到的愈創(chuàng)木內(nèi)酯 型倍半萜內(nèi)酯三聚體。據(jù)報道這種化合物對人直腸癌LOVO和人T細(xì)胞白血病CEM細(xì)胞均 有顯著的細(xì)胞毒性，其IC 5tl分別為0. 16、0. 64μ g · ml/1。
[0004] 通過X射線晶體衍射、核磁共振等一系列光譜技術(shù)，已鑒定和闡明了 ainsliatrimer B的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)式為C45H45O11,其分子量為760. 82,其化學(xué)式見下式。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種ainsliatrimerB的制備方法，其特征在于，包括下述步驟:A、將式（I)化 合物與式（Π)化合物溶解在惰性的有機(jī)溶劑中，溫度為30?40°C，反應(yīng)3?9d，發(fā)生 Diels-Alder反應(yīng)，制備得到ainsliatrimerB; 合成路線為：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟A中，所述惰性溶劑為甲苯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，以去氫木香內(nèi)酯為原料制備得到 式⑴和式（II)的化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述式⑴的化合物制備方法包括下 述步驟： a、 使式（III)的化合物在氧化劑的作用下，制備得到式（IV)的化合物； b、 使式（IV)的化合物在氧化劑的作用下，制備得到式（V)的化合物； c、 使式（V)的化合物在與三甲基碘硅烷反應(yīng)，制備得到式（VI)的化合物； d、 使式（VI)的化合物與式（V)的化合物反應(yīng)，制備得到式（I)化合物； 合成路線為：
O
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于，所述式（II)的化合物的制備方法包括 下述步驟：使式（VI)的化合物在氧化劑的作用下，制備得到式（II)的化合物， 合成路線為：
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式⑴的化合物制備方法包括下 述步驟： 步驟a中，化合物（III)先溶解于氯仿中，再加入65%的過氧化氫叔丁醇水溶液和二 氧化硒，室溫攪拌下，反應(yīng)一定時間后，原料未反應(yīng)完全，應(yīng)立即終止反應(yīng)，此反應(yīng)需控制反 應(yīng)時間，若不終止反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物會隨著反應(yīng)時間的延長，轉(zhuǎn)化成副產(chǎn)物，用硅膠過濾，再用 10 %的氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，柱層析（石油 醚：乙酸乙酯=4:1-2:1)得白色結(jié)晶固體（IV); 步驟b中，先將Dess-martin試劑溶于二氯甲烷中，再將化合物（IV)溶于二氯甲烷中， 再加入到Dess-martin試劑的二氯甲燒溶液,室溫攪拌反應(yīng)Ih后,用I. 3M氫氧化鈉水溶液 淬滅反應(yīng)，室溫下攪拌IOmin,將混合液分離得到的有機(jī)相用去離子水和鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得化合物（V)，白色晶體； 步驟c中，化合物（V)溶于二氯甲烷中，于-20°C攪拌下滴加六甲基二硅胺烷，5min后 緩慢滴加三甲基碘硅烷，反應(yīng)20min后加入冷卻的碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應(yīng)，移至室溫 下劇烈攪拌3min后，加入去離子水，萃取，洗滌，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥， 過濾，濾液濃縮至干，得黃色油狀物（VI); 步驟d中，化合物（VI)與化合物（V)，醋酸鈀，二甲基亞砜，氯化亞銅的二甲基亞砜溶 液混合后，50°C下反應(yīng)20h后，加入乙酸乙酯稀釋，用硅藻土過濾，濾液用去離子水洗滌，水 層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，合并濾液濃縮至干，柱層析（石油 醚：乙酸乙酯=3:1-1:1)得白色固體粉末（I)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，所述式（II)的化合物的制備方法包括 下述步驟：將新制的化合物（VI)溶于乙腈中，加入等當(dāng)量的醋酸鈀，再加入二甲基亞砜，于 40°C下攪拌反應(yīng)30min后，反應(yīng)完全后，真空旋至lmL，石油醚：乙酸乙酯=2:1柱層析，得 化合物（II)，無色結(jié)晶固體。
【文檔編號】C07D493/20GK104311572SQ201410462284
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月11日
【發(fā)明者】唐亞雄, 陳雨文 申請人:中國科學(xué)院成都生物研究所