一種鹽酸羅沙替丁醋酸酯關(guān)鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種合成鹽酸羅沙替丁醋酸酯關(guān)鍵中間體N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備方法，其反應(yīng)安全，條件溫和，工藝簡便，產(chǎn)品純度高，從而更利于產(chǎn)業(yè)化。解決了傳統(tǒng)方法制備條件苛刻，對工業(yè)設(shè)備、能耗和操作控制要求很高，安全隱患嚴(yán)重等問題。
【專利說明】一種鹽酸羅沙替丁醋酸酯關(guān)鍵中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種合成化學(xué)原料藥鹽酸羅沙替丁醋酸酯關(guān)鍵中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸羅沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate hydrochloride)為第四代H2受體拮抗劑，是一種優(yōu)良的抗?jié)兯幬?。用于治療因消化性潰瘍、?yīng)激性潰瘍、出血性胃炎引起的上消化道出血。上市后以其臨床療效顯著、迅速起效、副作用低、耐受性好等突出優(yōu)勢迅速占領(lǐng)市場。
[0003]目前，鹽酸羅沙替丁醋酸酯的合成工藝大多采用以間羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)四步反應(yīng)得到產(chǎn)物，反應(yīng)路線如式一:
[0004]盡管該路線比較成熟，但其中由2合成3步驟的反應(yīng)條件為180°C以上高溫、減壓除水，不但對工業(yè)設(shè)備要求復(fù)雜，能耗大，操作不易控制，抬高了生產(chǎn)成本，而且生產(chǎn)中存在極大的易燃易爆安全隱患，多年來一直是困擾生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)難題。
[0005]4-二甲氨基吡啶(DMAP)是近年來廣泛用于化學(xué)合成的新型高效催化劑，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為常用的脫水劑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)是個(gè)可溶于水的碳二亞胺，在酰胺合成中用作羧基的活化試劑。DMAP-DCC體系和DMAP-EDC體系都經(jīng)常用來促進(jìn)酯化和酰胺化等反應(yīng)，有較高的催化能力，能夠明顯提高收率，反應(yīng)條件溫和，溶媒選擇范圍廣，且副反應(yīng)少、氣味小、三廢少，已成為有機(jī)合成中最常用的催化體系O


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]傳統(tǒng)的鹽酸羅沙替丁醋酸酯合成工藝路線中，Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備條件苛刻，對工業(yè)設(shè)備、能耗和操作控制要求很高，安全隱患嚴(yán)重。針對該問題，本發(fā)明提供了一種合成鹽酸羅沙替丁醋酸酯關(guān)鍵中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備方法，其反應(yīng)條件溫和，工藝簡便，產(chǎn)品純度高，從而更利于產(chǎn)業(yè)化。
[0007]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:以DMAP為催化劑，DCC為脫水劑，使3_哌啶甲基-苯氧基丙胺(I)與羥基乙酸反應(yīng)生成酰胺，經(jīng)過濾、洗滌、濃縮制得Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺(II)。具體反應(yīng)式如式二。
[0008]一種合成鹽酸羅沙替丁醋酸酯關(guān)鍵中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備方法，其實(shí)現(xiàn)方式包括下列步驟:
[0009](I)制備
[0010]將(I)與羥基乙酸溶于無水有機(jī)溶劑，控制體系溫度，攪拌下緩慢滴加DMAP-DCC或DMAP-EDC溶于有機(jī)溶劑的混合液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)。
[0011]其中，有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一種；(I)與羥基乙酸的投料摩爾比為1:1.0?1.2 ;DMAP摩爾用量為(I)的0.05?0.25當(dāng)量；DCC或EDC的摩爾用量為(I)的0.8?1.2當(dāng)量；滴加過程體系溫度控制在O?25°C ;反應(yīng)溫度控制在10?40°C ;反應(yīng)時(shí)間為2?8小時(shí)。
[0012]⑵純化
[0013]將反應(yīng)液過濾，反復(fù)水洗并過濾，在依次用酸、堿、水洗滌，干燥，蒸干溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物(II)。
[0014]其中，酸選擇乙酸、鹽酸中的一種；堿選擇氨水、NaOH中的一種。
[0015]本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0016]1、本發(fā)明方法中的反應(yīng)操作簡便，常用裝置即可反應(yīng)，降低了對設(shè)備的要求，有利于工業(yè)過程的開發(fā)與應(yīng)用。
[0017]2、本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，不需高溫加熱，也不需減壓蒸餾出體系生成的水分，節(jié)省了能源，大幅度地降低了生產(chǎn)成本，更使反應(yīng)平穩(wěn)地進(jìn)行，為安全生產(chǎn)提供技術(shù)保障。
[0018]3、本發(fā)明方法中使用的催化體系易于分離，洗滌萃取便可除去，副產(chǎn)物少，得到的產(chǎn)品純度高。

【具體實(shí)施方式】
[0019]實(shí)施例一:配制含0.29g DMAP和2.61g DCC的15mL無水氯仿混合溶液備用。向三頸燒瓶中加入3-哌唳甲基-苯氧基丙胺(1)3.0g、輕基乙酸1.02g和無水氯仿15mL,攪拌溶解。冰水浴下逐滴加入已配好的DMAP-DCC混合液。滴加完畢繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘，然后室溫反應(yīng)4小時(shí)。
[0020]過濾反應(yīng)液。向?yàn)V液中加入60mL水，充分?jǐn)嚢韬筮^濾，并棄去水相，重復(fù)三次。有機(jī)相加入60mL水,用乙酸調(diào)pH至4?5,靜置后分液。水相用氨水調(diào)pH至9?10,再用40mL氯仿提取3次。40mL水洗有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，最后蒸干溶劑，得到淡黃色油狀產(chǎn)物3.41g，色譜純度大于95%。
[0021]實(shí)施例二:配制含0.29g DMAP和2.32g EDC的15mL無水二氯甲烷混合溶液備用。向三頸燒瓶中加入3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(I) 3.0g、羥基乙酸1.02g和無水二氯甲烷15mL,攪拌溶解。冰水浴下逐滴加入已配好的DMAP-EDC混合液。滴加完畢繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘，然后室溫反應(yīng)4小時(shí)。
[0022]過濾反應(yīng)液。向?yàn)V液中加入60mL水，充分?jǐn)嚢韬筮^濾，并棄去水相，重復(fù)三次。有機(jī)相加入60mL水,用乙酸調(diào)pH至4?5,靜置后分液。水相用氨水調(diào)pH至9?10,再用40mL 二氯甲烷提取3次。40mL水洗有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，最后蒸干溶劑，得到淡黃色油狀產(chǎn)物3.08g,色譜純度大于95 %。
【權(quán)利要求】
1.一種合成鹽酸羅沙替丁醋酸酯關(guān)鍵中間體N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備方法，其特征在于中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備與純化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備與純化，其特征在于以下步驟: ⑴制備 將3-哌啶甲基-苯氧基丙胺與羥基乙酸溶于無水有機(jī)溶劑，控制體系溫度，攪拌下緩慢滴加DMAP-DCC或DMAP-EDC溶于有機(jī)溶劑的混合液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)。 (2)純化 將反應(yīng)液過濾，反復(fù)水洗并過濾，在依次用酸、堿、水洗滌，干燥，蒸干溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備，其特征在于有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備，其特征在于3-哌啶甲基-苯氧基丙胺與羥基乙酸的投料摩爾比為1:1.0?1.2 ；
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備，其特征在于DMAP摩爾用量為3-哌啶甲基-苯氧基丙胺的0.05?0.25當(dāng)量；DCC或EDC的摩爾用量為3-哌啶甲基-苯氧基丙胺的0.8?1.2當(dāng)量；
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的制備，其特征在于滴加過程體系溫度控制在O?25°C ;反應(yīng)溫度控制在10?400C ;反應(yīng)時(shí)間為2?8小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中間體Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羥基乙酰胺的純化，其特征在于酸選擇乙酸、鹽酸中的一種；堿選擇氨水、NaOH中的一種。
【文檔編號】C07D295/096GK104311510SQ201410478195
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月18日
【發(fā)明者】劉春鳳, 秦雅英, 范寧, 張曉霞, 王敬偉 申請人:哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司