雷美替胺中的雜質(zhì)化合物的制備方法及制備的標(biāo)準(zhǔn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體提供了雷美替胺原料中雜質(zhì)式(I)或/和式(II)化合物的制備方法及制備的含式(I)或/和式(II)化合物的標(biāo)準(zhǔn)品。所述方法包括：1)將含有式(I)和/或(II)化合物的雷美替胺原料利用制備色譜法進(jìn)行制備，所述色譜條件為：色譜柱：kromasil C18 10μ21.2×250mm；流動(dòng)相：乙腈-水(45∶55)；流速：30ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：225nm；分別收集上述式(I)(相對(duì)保留時(shí)間為0.5)和式(II)化合物的峰(相對(duì)保留時(shí)間為1.5)即得。
【專利說(shuō)明】雷美替胺中的雜質(zhì)化合物的制備方法及制備的標(biāo)準(zhǔn)品

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種雷美替胺的雜質(zhì)化合物的制備方法及制備的 標(biāo)準(zhǔn)品，以用于藥品雷美替胺的質(zhì)量分析和檢驗(yàn)。

【背景技術(shù)】
[0002] 雷美替胺（Ramelteon)，化學(xué)名稱為：N-[2_[(8S)-1，6,7,8-四氫-2H-茚并[5， 4_b]呋喃-8-基]乙基]丙酰胺），系日本武田公司（TAKEDA)開(kāi)發(fā)的用于治療難以入睡失 眠癥和慢性失眠、短期失眠的新分子藥物，其分別于2005年和2008年先后在美國(guó)和日本上 市。該藥品為褪黑素受體激動(dòng)劑，能模擬由松果體分泌的褪黑素的生理作用，有助于調(diào)節(jié)睡 眠周期，改善睡眠質(zhì)量。其對(duì)褪黑素受體的親和力較強(qiáng)，對(duì)氨基丁酸受體、阿片受體等無(wú)親 和力，因此不會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性；對(duì)慢性失眠癥、慢性原發(fā)性失眠癥的老年患者療效確切， 且無(wú)后遺效應(yīng)，不良反應(yīng)與安慰劑相似。
[0003] 隨著人們對(duì)用藥安全要求的不斷提高，對(duì)藥品質(zhì)量的要求也在不斷地提升，特別 是針對(duì)藥品原料中的雜質(zhì)需要進(jìn)一步地明確和控制，因此、對(duì)藥品原料中雜質(zhì)的研究成了 當(dāng)前本領(lǐng)域技術(shù)人員研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。
[0004] 雷美替胺目前尚未在國(guó)內(nèi)外藥典中收載，且現(xiàn)有學(xué)術(shù)資料也尚未報(bào)道該藥品原料 中的有關(guān)雜質(zhì)的制備方法、市場(chǎng)上沒(méi)有相應(yīng)雜質(zhì)產(chǎn)品的銷售。
[0005] R. Scott 等人(Metabolism of Ramelteon in Human Liver Microsomes and Correlation with the Effect of Fluvoxamine on Ramelteon Pharmacokinetics,〈〈Drug Metabolishm and Disposition》2010，vol 38，No. 8,1381-1391)公開(kāi)了式（I)化合物為雷 美替胺在生物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，而在實(shí)際研究中發(fā)現(xiàn)該化合物也是一種降解產(chǎn)物，在雷美 替胺產(chǎn)品的制備或儲(chǔ)存中同樣會(huì)產(chǎn)生式（I)化合物的雜質(zhì)。CN101056867A公開(kāi)了在雷美替 胺的制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生式（II)化合物的雜質(zhì)。
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 式（I)或/和式（II)化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括：
1)將含有式⑴和/或（II)化合物的雷美替胺原料利用制備色譜法進(jìn)行制備，其中所 述色譜條件為： 色譜柱：kromasilC18 10y21.2X250mm流動(dòng)相：乙腈：水=40 : 60?50 : 50的混合溶液 流速：25 ?35ml/min 檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm?300nm 分別收集式（I)和/或式（II)化合物的峰的流份、即得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法進(jìn)一步包括： 2-1)將步驟1)中所得的式（I)化合物按照步驟1)中所述的色譜條件再次進(jìn)行制備， 然后收集上述式（I)化合物的峰的流份、即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法進(jìn)一步包括： 2-2)步驟將步驟1)中所得的式（II)化合物再進(jìn)行色譜制備法制備，其中制備式（II) 化合物的色譜條件為： 色譜柱：YMCC18ODS-AQ10ii10X250mm流動(dòng)相：乙腈：水=36 : 64的混合溶液 流速：l〇ml/min 檢測(cè)波長(zhǎng)：225nm 收集式（II)化合物的峰的流份、即得。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中流動(dòng)相為乙腈：水= 45 : 55的混合溶液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中流動(dòng)相的流速為30ml/ min〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法還包括： 3)將步驟1)和/或步驟2-1)所得含有式（I)化合物的洗脫液，或步驟1)和/或步 驟2-2)含有式（II)化合物的洗脫液，除去乙腈，水相用有機(jī)溶劑提取，優(yōu)選所述用于提取 的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷；然后除去有機(jī)溶劑、所得固體用有機(jī)溶劑進(jìn) 行純化即得，優(yōu)選所述用于純化的有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、苯甲醇或其水溶液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，特征在于，所述方法進(jìn)一步包括：含有式（I)或（II)化 合物的洗脫液除去乙腈后、水相用二氯甲烷提取、然后將二氯甲烷蒸干，所得產(chǎn)物用乙腈水 溶液溶解，置于室溫下直至析出固體，過(guò)濾，即得，優(yōu)選乙腈水溶液為90%的乙腈水溶液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有式（I)或/和式（II)化合物的 雷美替胺原料采用如下方法制備： a) 將雷美替胺原料暴露于光照強(qiáng)度在4500 ±5001x的條件5?30天，使其產(chǎn)生所述的 一種或多種雜質(zhì)； b) 將雷美替胺原料置于高溫條件下放置一定時(shí)間進(jìn)行高溫破壞，使其產(chǎn)生所述的一種 或多種雜質(zhì)；或 c) 將雷美替胺原料與藥用輔料混合后暴露于光照強(qiáng)度在4500±5001x的條件下5? 30天，使其產(chǎn)生所述的一種或多種雜質(zhì)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述步驟b)中高溫破壞溫度是在80? 200°C下進(jìn)行，優(yōu)選為100?180°C。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述步驟b)中放置時(shí)間為30?240min， 優(yōu)選為60?180min。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述步驟c)中的輔料包括淀粉、乳糖、羥 丙基纖維素、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、共聚維酮、二氧化鈦、三氧化鐵或聚乙二醇8000,或 它們的任意混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法進(jìn)一步可選擇地包括對(duì)雷美替 胺原料中的式（I)和/或式（II)化合物進(jìn)行HPLC或LS-MS檢測(cè)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述的HPLC和/或LC-MS色譜條件為： 色譜柱：HypersilGOLD5U250X4. 6mm 洗脫劑A:0. 1 %甲酸溶液；洗脫劑B:乙腈
'流速：〇? 8ml/min; 進(jìn)樣體積：20iiL; 檢測(cè)器：288nm(UV)/MS。
15. 權(quán)利要求1-14任一方法制備的含式（I)化合物的標(biāo)準(zhǔn)品，特征在于，所述式（I)化 合物的色譜純度為59. 8%?98. 2%。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含式（I)化合物的標(biāo)準(zhǔn)品，特征在于，所述標(biāo)準(zhǔn)品為類白色 固體，其中式（I)化合物的色譜純度為96. 1?98. 2%。
17. 權(quán)利要求1-14任一方法制備的含式（II)化合物的標(biāo)準(zhǔn)品，特征在于，所述式（II) 化合物的色譜純度為86. 5%?98. 7%。
18. 權(quán)利要求17所述的含式（II)化合物的標(biāo)準(zhǔn)品，特征在于，所述標(biāo)準(zhǔn)品為白色晶體， 其中式（II)化合物的色譜純度為96. 5%?98. 7%。
【文檔編號(hào)】C07D307/77GK104402848SQ201410481974
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月22日
【發(fā)明者】馬萍, 鐘雅妮, 程玉寶, 熊淵, 劉俊華, 杜青波, 朱美容 申請(qǐng)人:珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司