取代脲衍生物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了如式(I)所示的取代脲類衍生物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，及其藥物組合物。該類化合物能夠用于調(diào)節(jié)Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶，同時(shí)能用于治療flt3介導(dǎo)或flt3-ITD引起的疾病的用途。
【專利說明】取代服衍生物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一類新的取代脈衍生物及其組合物和用于治 療flt3介導(dǎo)或flt3-ITD引起的疾病的用途。此類化合物是一種治療、緩解或預(yù)防與酪氨 酸激酶活性有關(guān)的疾病或病癥，或其一種或多種癥狀的用途的新型取代脈類化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 蛋白激酶（PKs)是催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的輕基基團(tuán)磯酸 化作用的酶。蛋白激酶，尤其是蛋白激酶的受體蛋白酪氨酸激酶（RTK)族，主要作為生長 因子受體，在許多細(xì)胞功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制方面起著重要作用，例如細(xì)胞周期、細(xì)胞生 長、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。受體蛋白酪氨酸激酶（RPTK)活性的失調(diào)或過度、不規(guī)律的活性 已經(jīng)在許多疾病狀況下被觀察到，包括良性的和惡性的增殖奈亂、炎癥奈亂、免疫系統(tǒng)奈 吉L其是由免疫系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)募せ钜鸬模瑫?dǎo)致例如自身免疫疾病。
[0004] 對于血小板生長因子受體（PDGFR)族的受體酪氨酸激酶的不規(guī)律活性，作為其 中一例，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其與各種增殖奈亂有關(guān)聯(lián)。PDGFR的基因擴(kuò)增或上調(diào)在患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤 或肉瘤的患者中發(fā)生（參見 Kumabe 等，Oncogene, (1992) 7:627-633 ;0stman 和 Heldin Cancer Res. (2001)80:1-38)。PDGFR族的一個(gè)成員，F(xiàn)lt3(也稱為F化-2)，在造血干細(xì)胞 的增殖和變異中起重要作用，該受體的激活突變或超表達(dá)在AML (急性髓性細(xì)胞性白血病） 中被發(fā)現(xiàn)（參見化inrich Mini-Reviews,藥物化學(xué)（2004)4(3) : 255-271 ;Kiyoi 等，Int JHematol (2005) 82:85-92)。許多已知的Flt3抑制劑正開展研究，一些有望獲得抗AML的臨 床效果（參見Levis等，Int J Hematol. (2005)82:100-107)。Flt3受體也在大批樹突狀 細(xì)胞前體中表達(dá)，并且刺激該受體導(dǎo)致該些前體細(xì)胞增殖和分化成為樹突細(xì)胞值C)。由于 樹突細(xì)胞是T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（包括自發(fā)性免疫應(yīng)答）的主要引發(fā)劑，F(xiàn)1 口抑制作用 是下調(diào)DC-介導(dǎo)的炎癥和自身免疫應(yīng)答的機(jī)理。研究顯示F1 口抑制劑CEP-701能有效地降 低自身免疫腦脊髓炎（EA巧實(shí)驗(yàn)，多發(fā)性腦硬化老鼠模型中的髓磯脂損失（參見Whartenby 等，PNAS (2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 患者血清中發(fā)現(xiàn)高水平的Flt3配體，該進(jìn)一步暗示著，F(xiàn)lt3在那些自身免疫疾病的樹突狀 細(xì)胞前體失調(diào)中進(jìn)行信號傳導(dǎo)（參見Rolland等，J Immunol. (2005) 174:3067-3071)。
[0005] 據(jù)報(bào)道，有些抑制激酶化T3的小分子能有效誘導(dǎo)細(xì)胞株中化T3激酶突 變的細(xì)胞調(diào)亡，并能延長患有骨髓細(xì)胞化T3突變的小鼠的生存期（參見Levis 等，Blood(2002)99:3885-3891 ;Kelly 等，Cancer Celll(2002) :421-432;Weisberg 等，Cancer Celll (2002)433-443 ;Yee 等，Blood (2002) 100:2941-2949)。
[000引化T3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的ITD被激活（flt3-ITD)，在大約20%的急性髓細(xì)胞性白血病 人中發(fā)現(xiàn)，且與一些不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)，包括早期化T3抑制劑 的臨床活動(dòng)的缺乏，證明化T3-ITD扮演著時(shí)而使癌癥發(fā)生，時(shí)而使癌癥維持的身體病變的 角色。有報(bào)道稱，在某些病人中，特別在治療后有復(fù)發(fā)的趨勢，可能是因?yàn)閒lt3激酶突變多 重激酶抑制劑（參見化1(161，尸.等.8100(1(2006) 107:293 - 300.)。有研究表明，尸1；13-口0 抑制劑起著阻礙誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理的角色和在AML病人中有效治療目標(biāo)的作用（參見 Catherine 等，化1:腳6 (2012) 485:260-263)。
[0007] Flt3的突變經(jīng)常發(fā)生在AML患者和包含膜旁內(nèi)部串聯(lián)的重復(fù)（ITD)的編碼區(qū)域或 點(diǎn)的突變的酪氨酸激酶域（TKD)?；疶3-ITD和化T3-TKD突變由于fl口受體的二聚作用和 活性引起配體獨(dú)立擴(kuò)散。FLT3-ITD的高變異野生型等位基因的比例與成人和小孩的不良預(yù) 后相關(guān)（參見 AS Moore 等，Leukemia (2012) 26:1462-1470)。
[0008] 研究者們對于開發(fā)激酶抑制劑用于癌癥的治療有相當(dāng)大的興趣，其中已經(jīng)有報(bào)道 脈衍生物可W作為選擇性Flt3抑制劑。 發(fā)明摘要
[0009] 本發(fā)明提供了用于藥物治療的取代脈類衍生物及其藥物組合物和用于調(diào)節(jié)Flt3 激酶活性和用于抑制化T3-ITD的一系列取代脈類化合物及用于治療fl口介導(dǎo)或fl口-ITD 引起的疾病的用途。
[0010] 一方面，本發(fā)明提供的一種取代脈類衍生物，其為具有如式（I)所示的結(jié)構(gòu)的化 合物，或式（I)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物， 溶劑化物，代謝產(chǎn)物，醋，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 一種如式（I)所示的化合物或式（I)所示的化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥， 其中：
K環(huán)為5-6元的雜芳基基團(tuán)； Q和W各自獨(dú)立地為CH或N ; 各L獨(dú)立地為氣基、硝基、燒硫基、燒基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、齒代燒基、燒基氣基、輕基、 氟、氯、溴、碘、燒基_C ( = 0)-NH-、燒氧基、輕基燒基或氰基； 各R1獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、碘、(V4鹵代烷基、CV4烷基、Cp 6烷基-S( = ο),-、(ν6烷氧 基Cp6烷基、CV4烷基氨基、羥基、氰基、硝基、CV4烷基-C ( = 〇)-NH-、CV4烷氧基、羥基CV4 燒基或者Cp4燒硫基； E環(huán)為雙環(huán)雜芳基基團(tuán)或三環(huán)雜芳基基團(tuán)；其中所述的雜芳基基團(tuán)中至少有2個(gè)雜原 子，各雜原子獨(dú)立地為0, S，NR4或N ; 各R4獨(dú)立地為氫、齒代烷基、烷基-C( = 0)-、烷氧基烷基、羥基烷基、芐基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基或者燒基； 各J獨(dú)立地為-G-(CH2)n-R; 各 G 獨(dú)立地為-〇-、-S-、-S ( = 0) t-、-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 各R獨(dú)立地為氧、_NR3R2、燒氧基、燒基、稀基、塊基、齒代燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜 環(huán)基燒基、雜環(huán)基、燒基_S( = 0)t-、燒氧基燒基、輕基燒基、輕基燒氧基、氣基燒氧基、齒代 烷氧基、烷氨基齒代烷氧基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基烷氧基、芳基烷氨基、雜芳 基燒氧基、雜芳基燒氣基、雜環(huán)基燒氣基、環(huán)燒基氧基、環(huán)燒基氣基、雜環(huán)基燒氧基、碳環(huán)基 烷氧基、碳環(huán)基烷氨基、芳氧基烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環(huán)基氧 基燒氧基、碳環(huán)基氧基燒氧基、雜環(huán)基氧基、桐合雙環(huán)基氧基、桐合雙環(huán)基燒基、桐合雜雙環(huán) 基燒基、桐合雜雙環(huán)基氧基、桐合雜雙環(huán)基氣基、桐合雜雙環(huán)基燒氧基、桐合雜雙環(huán)基燒氣 基、桐合雜雙環(huán)基氧基燒氧基、桐合雜雙環(huán)基氧基燒氣基、螺雜雙環(huán)基燒基、螺雜雙環(huán)基燒 氧基、橋雜雙環(huán)基燒基、橋雜雙環(huán)基氧基、橋雜雙環(huán)基燒氧基、橋雜雙環(huán)基燒氣基、芳基、芳 基燒基、雜芳基燒基、雜芳基、橋雜雙環(huán)基、螺雜雙環(huán)基或桐合雜雙環(huán)基； 各R3和R2獨(dú)立地為燒基、齒代燒基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、燒氧基燒基或輕基燒基； 各η獨(dú)立地為1、2、3或4 ; 各t獨(dú)立地為0、1或2 ; 各e獨(dú)立地為0、1、2、3或4; 各d獨(dú)立地為1、2、3或4; 各a獨(dú)立地為0、1、2、3或4 ; 各b獨(dú)立地為2、3或4 ; 其中，所述的芳基、雙環(huán)雜芳基基團(tuán)、三環(huán)雜芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、烷氧基烷基、烷氧 基、-G-(CH2)n-R、_(CH2)n_C( = 0)-、烷基-S( = 0)t-、羥基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 芳基、雜環(huán)基、橋雜雙環(huán)基、螺雜雙環(huán)基、桐合雜雙環(huán)基、燒基、齒代燒基、燒基氣基、輕基燒 氧基、氣基燒氧基、齒代燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基燒基、雜環(huán)基燒基、燒基 _c( = 〇)-、節(jié) 基、烷氨基齒代烷氧基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基烷氧基、芳基烷氨基、雜芳基烷 氧基、雜芳基燒氣基、雜環(huán)基燒氣基、環(huán)燒基氧基、環(huán)燒基氣基、雜環(huán)基燒氧基、碳環(huán)基燒氧 基、碳環(huán)基烷氨基、芳氧基烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環(huán)基氧基烷 氧基、碳環(huán)基氧基燒氧基、雜環(huán)基氧基、桐合雙環(huán)基氧基、桐合雙環(huán)基燒基、桐合雜雙環(huán)基燒 基、稠合雜雙環(huán)基氧基、稠合雜雙環(huán)基氨基、稠合雜雙環(huán)基烷氧基、稠合雜雙環(huán)基烷氨基、 桐合雜雙環(huán)基氧基燒氧基、桐合雜雙環(huán)基氧基燒氣基、螺雜雙環(huán)基燒基、螺雜雙環(huán)基燒氧 基、橋雜雙環(huán)基燒基、橋雜雙環(huán)基氧基、橋雜雙環(huán)基燒氧基、橋雜雙環(huán)基燒氣基、燒基 _c(= 〇)-NH-、烷硫基、環(huán)烷基和所述的B環(huán)，可以獨(dú)立地被氫、氨基烷基、氨基?；?、氟、氯、溴、 碘、CV 4齒代烷基、Cg烷基、Cg烷基氨基、羥基、氰基、硝基、氨基、甲烷基-C ( = 0)-ΝΗ-、氧 代（=〇)、(V4烷基-C( = 0)-、芐基、環(huán)丙基或苯基，單取代或相同或不同的多取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物， 其中，E環(huán)為以下子結(jié)構(gòu)式組成的雜芳基基團(tuán)之一：
) 其中，X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Z4各自獨(dú)立地為N或CH ; T和T1各自獨(dú)立地為-0-、-S-、-NR4-或者-CH2-; 其中、各R4獨(dú)立地為ICp4烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C 2_1(l雜環(huán)烷基、Cp6烷氧基Cp6烷基或羥 基Cp4烷基； 各J獨(dú)立地為-G-(CH2)n-R; 各 G 獨(dú)立地為-〇-、-S-、-S ( = 0) t-、-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 各尺獨(dú)立地為氧、_順31?2、(]2_ 4稀基、(]2_4塊基、(]3_1(|環(huán)燒基、(] 3_1(|環(huán)燒基(]1_4燒基、(]2_ 1(|雜 環(huán)基Cp4烷基、CV6烷基-S( = 〇) t-、CV6烷氧基Cp6烷基、羥基Cp4烷基、羥基Cp 4烷氧基、 氨基Cp4烷氧基、鹵代Cp4烷氧基、CV4烷氨基鹵代CV 4烷氧基、Cp4烷氨基Cp4烷氧基、CV4 烷氧基Cp4烷氧基、c6_1(l芳基Cp4烷氧基、c 6_1(l芳基CV4烷氨基、Cp9雜芳基Cp4烷氧基、CV 9 雜芳基Cp4燒氣基、C2，雜環(huán)基Cp4燒氣基、C3，環(huán)燒基氧基、C 3，環(huán)燒基氣基、C2，雜環(huán)基 Cu燒氧基、C3_1(!碳環(huán)基Cp4燒氧基、C3_ 1(!碳環(huán)基Cp4燒氣基、C6_1(l芳氧基Cp 4燒氧基、C6_1(l 芳氧基、Cp9雜芳基氧基、CV9雜芳基氧基CV4烷氧基、C2_ 1(l雜環(huán)基氧基CV4烷氧基、c3_1(l碳 環(huán)基氧基Cp 4燒氧基、C2_1(l雜環(huán)基氧基、Cp4燒氧基、Cp 4燒基、Cp4齒代燒基、C6_1(l芳基、C6_ 1(l 芳基Cp6烷基、CV9雜芳基CV6烷基、Cp9雜芳基， 或各R獨(dú)立地為以下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各X8、X9和Xici獨(dú)立地為N或CH ; 各 X1、X2、X3、X4、X5、X 6 和 X7 獨(dú)立地為-CH2-、-0-、-NR4a-、-S ( = 0) t-或-S-; 各q、m、p、r和s獨(dú)立地為0、1、2、3或4 ; 各R3和R2獨(dú)立地為Cp6烷基、C3_ 1(l環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)烷基、Cp6烷氧基Cp 6烷基或羥基 (V4烷基； 各#獨(dú)立地為11、(：1_4烷基、(：1_4烷基-(：(=0)-、芐基、(： 3_1(|環(huán)烷基、(：2_1(|雜環(huán)烷基、(：1_ 6 燒氧基Cp6燒基或輕基Cp4燒基； 其中，所述的B環(huán)、E環(huán)和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式，均可獨(dú)立地被氫、氨基烷基、氨基酰 基、氣、氣、漠、鵬、1?代燒基、CV4燒基、Ch燒基氣基、輕基、氛基、硝基、氣基、甲基-C (= 〇)-NH-、氧代（=0) Xp4烷基-C( = 0)-、芐基、環(huán)丙基或苯基，單取代或相同或不同的多取 代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中， E環(huán)為以下子結(jié)構(gòu)式組成的雜芳基基團(tuán)之一：
各J獨(dú)立地為-G-(CH2)n-R; 各 G 獨(dú)立地為-〇-、-S-、-S ( = 0) t-、-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 各R獨(dú)立地為氧、_NR3R2、C2_4稀基、C 2_4塊基、C2_1C)雜環(huán)基Cp4焼基、Cp 6焼基-S ( = 0) 烷氧基CV4烷基、羥基Cp4烷基、羥基Ch烷氧基、氨基CV4烷氧基、鹵代Cp 4烷氧基、 Cu燒氣基齒代Cp4燒氧基、CV4燒氣基Cp4燒氧基、Cp4燒氧基Cp 4燒氧基、Cp4燒氧基、Cp4 烷基、Ch鹵代烷基、CV9雜芳基Cp6烷基， 或各R獨(dú)立地為以下子結(jié)構(gòu)式：

各R3和R2獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、C2_1(l雜環(huán)燒基、Cp6燒氧基Cp6燒基或輕基Cp 4燒基； 其中，所述的B環(huán)、E環(huán)和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式，均可獨(dú)立地被氫、氨基烷基、氨基 ?；?、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氯乙基、三氟乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、二甲基氨基、 甲基氨基、二乙基氨基、乙基氨基、羥基、氰基、硝基、氧代（=〇)、甲烷基_C( = 0)_、乙烷 基-C( = 0)-、丙烷基-C( = 0)-、芐基、環(huán)丙基或苯基，單取代或相同或不同的多取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中， K環(huán)為如下所示的子結(jié)構(gòu)式組成的雜芳基基團(tuán)之一： 各L獨(dú)立地為叔丁基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中具有如式（II)所示的化合物，或如式（II)所示 的化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、 酯、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物， 酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中： Q和W各自獨(dú)立地為CH或N ; 各R1獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、碘、(V4鹵代烷基、CV4烷基、Cp 6烷基-S( = ο),-、(ν6烷氧 基Cp6烷基、CV4烷基氨基、羥基、氰基、硝基、CV4烷基-C ( = 0)-NH-、CV4烷氧基、羥基CV4 燒基或者Cp4燒硫基； E環(huán)為以下子結(jié)構(gòu)式組成的雜芳基基團(tuán)之一：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2, Z3和Z4各自獨(dú)立地為N或CH ; T和T1各自獨(dú)立地為-0-、-S-、-NR4-或者-CH2-; 其中，所述E環(huán)上的X、Y、Z、T、T1、Z1、Z2、Z3和Z 4至少同時(shí)有兩個(gè)為雜原子； 各R4獨(dú)立地為H、Cp4烷基、Cp4烷基-C ( = 0)-、芐基、C3_1(l環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)烷基、C^ 6 燒氧基Cp6燒基或輕基Cp4燒基； 各 G 獨(dú)立地為-〇-、-S-、-S ( = 0) t-、-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 各尺獨(dú)立地為氧、_殿31?2、(]2_ 4稀基、(]2_4塊基、(]3_1(|環(huán)燒基、(] 3_1(|環(huán)燒基(]1_4燒基、(]2_ 1(|雜 環(huán)基Cp4烷基、Cp6烷基-S ( = 0) t-、Cp6烷氧基Cp6烷基、羥基Cp4烷基、羥基Cp 4烷氧基、 氨基Cp4烷氧基、鹵代Ch烷氧基、Ch烷氨基鹵代Ch烷氧基、Ch烷氨基Ch烷氧基、Ch 烷氧基Cg烷氧基、C3_1(l環(huán)烷基氧基、C6_1(l芳基Cp 4烷氧基、C6_1(l芳基Cp4烷氨基、Cg雜芳 基Cp 4烷氧基、CV9雜芳基CV4烷氨基、C2_1(l雜環(huán)基CV 4烷氨基、C3_1(l環(huán)烷基氨基、C2_1(l雜環(huán) 基Cp 4燒氧基、C3_1(l碳環(huán)基Cp4燒氧基、C3_ 1(l碳環(huán)基Cp4燒氣基、C6_1(l芳氧基Cp 4燒氧基、C6_1(l 芳氧基、Cp9雜芳基氧基、CV9雜芳基氧基CV4烷氧基、C2_ 1(l雜環(huán)基氧基CV4烷氧基、c3_1(l碳 環(huán)基氧基Cp 4燒氧基、C2_1(l雜環(huán)基氧基、Cp4燒氧基、Cp 4燒基、Cp4齒代燒基、C6_1(l芳基、C6_ 1(l 芳基Cp6烷基、CV9雜芳基CV6烷基、Cp9雜芳基， 或各R獨(dú)立地為以下子結(jié)構(gòu)式： ......: 踐 ..... .
其中，各X8、X9和Xici獨(dú)立地為N或CH ; 各 X1、X2、X3、X4、X5、X 6 和 X7 獨(dú)立地為-CH2-、-0-、-NR4a-、-S ( = 0) t-或-S-; 各q、m、p、r和s獨(dú)立地為0、1、2、3或4 ; d為1 ; 各η獨(dú)立地為1、2、3或4 ; 各R3和R2獨(dú)立地為Cp6烷基、C3_ 1(l環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)烷基、Cp6烷氧基Cp 6烷基或羥基 (V4烷基； 各儼獨(dú)立地為11、(：1_4烷基、(：1_4烷基-(：(=0)-、芐基、(： 3_1(|環(huán)烷基、(：2_1(|雜環(huán)烷基、(：1_ 6 燒氧基Cp6燒基或輕基Cp4燒基； 其中，所述的E環(huán)和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式，均可獨(dú)立地被氫、氨基烷基、氨基酰基、 氣、氣、漠、鵬、Cp4齒代燒基、Cp4燒基、Cp4燒基氣基、輕基、氛基、硝基、氣基、甲燒基-C (= 〇)-NH-、氧代（=0) Xp4烷基-C( = 0)-、芐基、環(huán)丙基或苯基，單取代或相同或不同的多取 代； 各L獨(dú)立地為叔丁基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中： E環(huán)為以下子結(jié)構(gòu)式組成的雜芳基基團(tuán)之一：
其中，所述的E環(huán)所代表的各子結(jié)構(gòu)式均可獨(dú)立地被氫、氨基烷基、氨基?；⒎?、氯、 溴、碘、三氟甲基、氯乙基、三氟乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、二甲基氨基、甲基氨基、二乙 基氨基、乙基氨基、羥基、氰基、硝基、甲烷基-C( = 0)-、乙烷基-C( = 0)-、丙烷基-C(= 〇)-、芐基、環(huán)丙基或苯基，單取代或相同或不同的多取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，各G獨(dú)立地為-O-; 各R獨(dú)立地為氧、_NR3R2、C2_4稀基、C 2_4塊基、C2_1(l雜環(huán)基Cp4燒基、Cp 6燒基-S ( = 0) OCp4烷氧基CV4烷基、羥基Cp4烷基、羥基Ch烷氧基、氨基CV 4烷氧基、鹵代Cp4烷氧基、 Cu燒氣基齒代Cp4燒氧基、CV4燒氣基Cp4燒氧基、Cp4燒氧基Cp 4燒氧基、Cp4燒氧基、Cp4 烷基、Cg鹵代烷基、CV9雜芳基Cp6烷基或各R獨(dú)立地為以下子結(jié)構(gòu)式：

各R3和R2獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、C2_1C)雜環(huán)焼基、Cp6焼氧基Cp6焼基或輕基Cp 4焼基； 其中，所述的各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式均可獨(dú)立地被氫、氨基烷基、氨基?；?、氟、氯、 溴、碘、三氟甲基、氯乙基、三氟乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、二甲基氨基、甲基氨基、二乙 基氨基、乙基氨基、羥基、氰基、硝基、氧代（=0)、甲烷基-C ( = 〇)-、乙烷基-C ( = 〇)-、丙 烷基-c( = 〇)-、芐基、環(huán)丙基或苯基，單取代或相同或不同的多取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：
、 η，. ..
S 其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué) 上可接受的鹽或它的前藥。
9. 一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-8任一所述的化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀 釋劑、輔劑和媒介物中的至少一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加治 療劑為化學(xué)治療藥物、抗增殖劑、抗炎性制劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、用于治療動(dòng)脈粥樣 硬化的藥物、用于治療肺纖維化的藥物或它們的組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是苯丁酸氮芥、美法 侖、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉬、卡鉬、奧沙利 鉬、達(dá)卡巴嗪替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟 達(dá)拉濱、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、依托泊苷?曲貝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道諾霉素、米托蒽醌、博來霉素、絲裂霉素 C、伊 沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強(qiáng)的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利 度胺、干擾素 α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、 amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、brivanib、cabozantinib、西地尼 布、crenolanib、克卓替尼、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、達(dá)沙替尼、dovitinib、 厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、ibrutinib、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、 拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那 替尼、尼羅替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕 P坐帕尼、pictilisib、ponatinib、 quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼、saridegib、 索拉非尼、舒尼替尼、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、 trametinib、凡德他尼、veliparib、威羅菲尼、vismodegib、volasertib、阿侖單抗、貝伐單 抗、brentuximab vedotin、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼 妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、或它們的組合。
13. 權(quán)利要求1所述的化合物或者權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、處 理、治療或減輕患者自體免疫疾病、炎性疾病或增殖性疾病的藥物中的用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述增殖性疾病是急性髓性白血病，慢性髓性 白血病，胃腸基質(zhì)腫瘤，急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML)，突變的慢性髓性白血病（CML)，急性淋 巴細(xì)胞白血病（ALL)，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，膀 胱癌，腎癌，腦瘤，CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化，肺 纖維化，白血病，淋巴癌，風(fēng)濕性疾病，冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白 沉積癥，家族性脾性貧血，多發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣變，孤立性漿細(xì)胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性 淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，半分子病，單核細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨 球蛋白血癥紫癜，繼發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病，溶骨性病變，淋巴母細(xì)胞瘤，非霍奇金 淋巴瘤，Sezary綜合征，傳染性單核細(xì)胞增多癥，急性組織細(xì)胞增多癥，霍奇金淋巴瘤，毛細(xì) 胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，胰 島細(xì)胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭頸部鱗癌，消化道 惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤或骨髓瘤。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述自體免疫疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、多發(fā) 性硬化、甲狀腺炎、I型糖尿病、結(jié)節(jié)病、炎性腸病、克羅恩氏疾病或全身性狼瘡。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩室炎、結(jié)腸炎、胰腺炎、 肝炎、慢性肝炎、肝硬化、膽囊炎或慢性炎癥。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述疾病是FLT3激酶介導(dǎo)或FLT3-ITD激酶引 起的疾病。
【文檔編號】C07D471/04GK104513257SQ201410498232
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】鄭常春, 劉兵, 章維紅, 張英俊, 龍伯華 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司