艾氟康唑及其中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種艾氟康唑的合成方法：先將化合物(8)和化合物(9)經(jīng)取代反應(yīng)制得化合物(7)，再經(jīng)酰胺化反應(yīng)得化合物(6)，化合物(6)經(jīng)格氏加成反應(yīng)得化合物(5)，化合物(5)與硝基乙烷經(jīng)加成反應(yīng)得消旋混合物(4)，然后經(jīng)手性拆分得化合物(3)，化合物(3)經(jīng)還原反應(yīng)得化合物(2)，最后化合物(2)與化合物(10)經(jīng)取代反應(yīng)得到艾氟康唑。本發(fā)明提供的方法操作簡便，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】艾氟康唑及其中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種艾氟康唑及其中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾氟康唑（通用名：Efinaconazole，商品名為Jublia)，化學(xué)名為（2R，3R)-2-(2， 4_二氟苯基）-3-(4_亞甲基哌啶-1-基三唑-1-基）丁烷-2-醇。艾氟 康唑的分子量：762. 75 ;CAS登記號：164650-44-6 ;結(jié)構(gòu)式為式1所示：
【權(quán)利要求】
1. 一種合成式（1)化合物艾氟康唑的方法，其特征在于：先將化合物（8)和化合物（9) 經(jīng)取代反應(yīng)制得化合物（7)，化合物（7)經(jīng)酰胺化反應(yīng)得化合物（6)，化合物（6)經(jīng)格氏加 成反應(yīng)得化合物（5)，化合物（5)與硝基乙烷經(jīng)加成反應(yīng)得消旋混合物（4)，然后經(jīng)手性拆 分得化合物（3)，化合物（3)經(jīng)還原反應(yīng)得化合物（2)，最后化合物（2)與化合物（10)經(jīng)取 代反應(yīng)得化合物（1)，其反應(yīng)式如下所示：
2. -種艾氟康唑的中間體化合物6的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 步驟a :將化合物（8)和化合物（9)經(jīng)取代反應(yīng)制得化合物（7)，反應(yīng)式如下所示：
步驟b :化合物（7)和嗎啡啉經(jīng)酰胺化反應(yīng)得化合物（6)，反應(yīng)式如下所示：
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟a中，化合物⑶和化合物（9)的反 應(yīng)所用的堿選自鈉氫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰或叔丁基鋰中的一種或幾種；反應(yīng)溫 度為0-KKTC ;反應(yīng)溶劑選自DMF、DMA、DMSO中的一種或幾種；化合物⑶和堿的摩爾比為 1 : 1?1.5,進(jìn)一步優(yōu)選1 : 1.1?1.3。
4. 一種艾氟康唑的中間體化合物5的制備方法，包含如下步驟：將化合物（6)經(jīng)格氏 加成反應(yīng)得化合物（5)，反應(yīng)式如下所示：
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：化合物（6)格氏加成反應(yīng)的溶劑選自 THF、乙醚、TBME中的一種或幾種；反應(yīng)溫度為20-35°C ;化合物（6)和格氏試劑的摩爾比為 1 : 1. 2 ?1. 5。
6. -種艾氟康唑中間體化合物（3)，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下所示：
7. 艾氟康唑中間體化合物（3)的制備方法，其特征在于：反應(yīng)的路線如下所示：
? 包含如下步驟： 步驟一、化合物（5)在堿的作用下與硝基乙烷經(jīng)加成反應(yīng)得消旋混合物（4); 步驟二、消旋混合物（4)經(jīng)手性拆分得化合物（3)。
8. 如權(quán)利要求7所示的制備方法，其特征在于：所示的步驟一中化合物（5)與硝基乙 烷的反應(yīng)所用的堿選自鈉氫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰和叔丁基鋰中的一種或幾種； 反應(yīng)溫度為-78?0°C，進(jìn)一步優(yōu)選-30?-15°C;反應(yīng)溶劑選自THF、乙醚、TBME中的一種或 幾種；硝基乙烷和堿的摩爾比為1 : 1?1. 2 ;化合物（5)和硝基乙烷的摩爾比為1 : 1? 1. 5。
9. 如權(quán)利要求7所示的制備方法，其特征在于：所示的步驟二中化合物（4)的手性拆 分反應(yīng)中，拆分試劑為L-蘋果酸、L-酒石酸、（+)-樟腦酸、（+)-樟腦-10-磺酸中的一種或 幾種；反應(yīng)溫度為20-60°C。
10. -種艾氟康唑的中間體化合物2的制備方法，其特征在于反應(yīng)式如下所示：
其中化合物2是化合物（3)在還原催化劑的作用下經(jīng)還原反應(yīng)所得。
11. 如權(quán)利要求10所示的制備方法，其特征在于所示的還原催化劑選自Pd/C、Pt/C中 的一種；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸中的一種或幾種；反應(yīng) 溫度為20-60°C ;催化劑和化合物（3)的質(zhì)量比為1 : 10?100。
12. -種艾氟康唑的制備方法，其特征在于包含如下步驟：將化合物2溶解在有機(jī)溶劑 中在堿的催化作用下，與化合物10取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)式如下所示：
13. 如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于化合物（2)和1，5-二溴-3-亞甲基戊 烷（化合物10)的反應(yīng)所用的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、鈉氫、叔 丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰中的一種或幾種；反應(yīng)溫度為20-100°C;反應(yīng)溶劑選 自DMF、DMA、DMSO中的一種或幾種；化合物⑵和1，5-二溴-3-亞甲基戊烷的質(zhì)量比為 1 : 1. 1 ?1. 5。
【文檔編號】C07D401/06GK104292214SQ201410498374
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】包金遠(yuǎn), 黃燕鴿, 丁偉, 蔣玉偉, 張孝清 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司