一種高純度米力農(nóng)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成高純度米力農(nóng){式（I）：(1,6-二氫-2-甲基-6-氧-【3，4-雙吡啶】-5甲腈）}方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。該方法采用4-甲基吡啶為原料與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束通過水解得式（III）化合物，式（III）化合物與冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯混合后，于35℃～45℃下反應(yīng)，得到式（IV）化合物；式（IV）化合物和α-氰乙酰胺環(huán)合，得到式（I）化合物粗品；式（I）化合物粗品通過乙醇-水體系精制可得到高純度、最大晶面間距d=8.39±0.02埃的精品，該工藝反應(yīng)條件更溫和、操作更簡便、可制得純度高且晶型單一的米力農(nóng)制品，所得的米力農(nóng)晶型在生理鹽水或葡萄糖中的溶解性能更佳，有利于提高制劑的質(zhì)量。
【專利說明】一種高純度米力農(nóng)的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種米力農(nóng)（1，6_二氫-2-甲基-6-氧-[3, 4-雙吡啶]-5-甲腈）的 一種制備方法，具體的說是一種高純度單一晶型的米力農(nóng)的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 米力農(nóng)（milrinone，式I)，化學(xué)名為1,6- _氧_2_甲基-6_氧-[3, 4-雙批 啶]-5-甲腈，分子式為C12H具0,分子量為211. 22,為白色或類白色結(jié)晶性粉末，其結(jié)構(gòu)式 為：

【權(quán)利要求】
1. 一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 4-甲基吡啶與乙酰氯在三氯甲烷溶劑中于35-55 °C混合后，升溫至 55°C?70°C反應(yīng)2?6小時，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至5?7,再直接加入堿溶 液進行水解反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度30?50 °C，反應(yīng)2?5小時；反應(yīng)結(jié)束，蒸餾得到
;4_甲基吡啶與乙酰氯的摩爾比為1:1. (Tl. 5 ;
與冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯按照摩爾比為1:3?6:2?3:1? 3混合后，于35°C?45°C下反應(yīng)1?6小時，得到

3 和α -氰乙酰胺按照摩爾比為1:1.0?2.0環(huán)合，環(huán)合反應(yīng)的 溶液為甲醇或乙醇，環(huán)合反應(yīng)條件為氫氧化鈉水溶液的堿性條件，氫氧化鈉水溶液溶度為 20?50% ;環(huán)合反應(yīng)溫度為45?70°C，反應(yīng)時間為0. 5?3小時； 反應(yīng)結(jié)束調(diào)pH值至6. 5?7. 2,經(jīng)過濾得到米力農(nóng)化合物粗品； (4)米力農(nóng)化合物粗品通過乙醇-水體系精制得米力農(nóng)精品； 反應(yīng)路線為：
〇
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟（1)中調(diào)節(jié)pH值 至5?7的溶液選自碳酸氫鈉溶液、碳酸鈉溶液或氫氧化鈉溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟（1)中堿溶液為 氫氧化鈉水溶液，其中氫氧化鈉溶液的質(zhì)量濃度為10?50%，4-甲基吡啶與氫氧化鈉的摩 爾比為1:0. 1?1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟（1)中反應(yīng)結(jié)束 后在100-105 °C、200-230kPa減壓蒸餾收集餾分得到
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟（3)中
>口氫氧化鈉的摩爾比為I :3. 0?6. 0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟（3)中pH值至 6. 5?7. 2使用的溶液為鹽酸溶液或醋酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于步驟（4)中乙醇-水 體系的乙醇體積百分含量為30?90%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的高純度米力農(nóng)的制備方法合成的高純度米力農(nóng)， 其特征在于：其純度為99. 9%以上，室溫條件下使用銅射線源進行測定的最大晶面間距 d=8. 39±0· 02 埃。
【文檔編號】C07D213/85GK104387320SQ201410507362
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月28日
【發(fā)明者】敖玲玲, 張奔, 潘繼成, 陳穎 申請人:湖州展望藥業(yè)有限公司