一種高純度替諾福韋的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種高純度替諾福韋的制備方法。采用腺嘌呤與(R)-碳酸丙烯酯為原料，一鍋法制備替諾福韋粗品，再通過酸堿法純化得到高純度的替諾福韋。本發(fā)明方法為一鍋法制備替諾福韋，三步反應(yīng)不用分離，可以一次進行完成，制備方法簡單，原料易得，反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好，本發(fā)明方法利于環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價值。本發(fā)明方法以下列反應(yīng)式所示。
【專利說明】一種高純度替諾福韋的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及藥物的制備方法，尤其涉及一種高純度替諾福韋 的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 替諾福韋酯富馬酸鹽是一種高效的抗病毒藥物，特別是對逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有良好 的治療效果，它的作用機理是通過抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒（如HIV、HBV)內(nèi)的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶來阻 止病毒在被感染宿主體內(nèi)的不斷復(fù)制。替諾福韋（PMPA)化學(xué)名：(R)-6-氨基-9H-嘌呤基 異丙氧甲基磷酸，是抗病毒藥替諾福韋酯富馬酸鹽的活性成份，以下列結(jié)構(gòu)式表示：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種高純度替諾福韋的制備方法，其特征在于，該方法以下列反應(yīng)式所示：
包括下列步驟： (1) 氮氣保護下將腺嘌呤與（R)-碳酸丙烯酯在溶劑中混合，堿催化下，加熱反應(yīng)生成 (R)-9-(2-羥基丙基）腺嘌呤，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)； (2) 反應(yīng)體系與堿、DESMP在溶劑中混合，加熱反應(yīng)生成（R)-9-(2-(二乙基磷?；┘?氧基丙基）腺嘌呤，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)； (3) 反應(yīng)體系先減壓蒸去溶劑，再與氫溴酸混合，水解得到替諾福韋粗品； (4) 替諾福韋粗品溶于酸溶液，再用堿溶液調(diào)PH值為2. 5?3. 5析出固體，抽濾除去濾 液，固體干燥后得高純度替諾福韋產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度替諾福韋的制備方法，其特征在于，所述步驟（1) (R)-碳酸丙烯酯與腺嘌呤的摩爾當(dāng)量比為1-1. 5 :1 ;堿與腺嘌呤的當(dāng)量比為0. 01-0. 2 :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（I) (R)-碳酸丙烯酯與腺嘌 呤的摩爾當(dāng)量比為1. 1-1. 2 :1 ;堿與腺嘌呤的當(dāng)量比為0. 02-0. 05 :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度替諾福韋的制備方法，其特征在于，所述步驟（1) 的堿選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜；反應(yīng)溫度為IKTC _150°C ;反應(yīng)時間為4-10小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟⑴的堿為氫氧化鈉；反應(yīng) 溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度為125°C_135°C ;反應(yīng)時間為6-8小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度替諾福韋的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中 的堿選自叔丁醇鎂、異丙醇鈉或叔丁醇鈉；堿與腺嘌呤的當(dāng)量比為〇. 7-1. 0 :1 ;二乙基對甲 苯磺酸甲基磷酯與腺嘌呤的當(dāng)量比為1. 1-1. 5 :1 :1 ;反應(yīng)溫度為50°C-80°C;縮合反應(yīng)時間 為5-9小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中的堿為異丙醇鎂； 堿與腺嘌呤的當(dāng)量比為0.8-0. 9:1 ;二乙基對甲苯磺酸甲基磷酯與腺嘌呤的當(dāng)量比為 1. 3-1. 4 :1 ;反應(yīng)溫度為60°C -70°C ;縮合反應(yīng)時間為6-8小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度替諾福韋的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)氫 溴酸與腺嘌呤的當(dāng)量比為5-8 :1，優(yōu)選6-7 :1 ;水解溫度為80°C -110°C，優(yōu)選90°C -KKTC ; 水解時間為2-6小時，優(yōu)選3-5小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)氫溴酸與腺嘌呤的當(dāng)量 比為6-7 :1 ;水解溫度為90°C _100°C ;水解時間為3-5小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度替諾福韋的制備方法，其特征在于，步驟（4)所述 的酸選自鹽酸、硫酸或氫溴酸，優(yōu)選鹽酸，酸的濃度為5 %至30 %，優(yōu)選5 % ;所述堿水溶液 中的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉；堿水溶液濃度為5 %至30 %，優(yōu)選5 %。
【文檔編號】C07F9/6561GK104262397SQ201410519807
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】褚定軍, 范永劍, 聶豐彬 申請人:浙江省天臺縣奧銳特藥業(yè)有限公司