一種氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高效、高氘代率合成氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的方法，通過付-克酰基化、親核取代、還原三步反應即可制備得到氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑純品。本發(fā)明合成方法簡單高效，合成產物化學純度大于99％，標記點同位素豐度大于99％，可用于食品安全領域“瘦肉精”等禁用獸藥殘留檢測及其代謝機理研究。
【專利說明】一種氘標記苯乙醇胺類P受體激動劑的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工【技術領域】，涉及一種氘標記苯乙醇胺類3受體激動劑合成方法。

【背景技術】
[0002] 0受體激動劑包括非選擇性的0受體激動劑如異丙腎上腺素及選擇性心臟3i 受體激動劑如多巴酚丁胺，選擇性受體激動劑如沙丁胺醇等。具有苯乙醇胺類結構的 3 2受體激動劑其通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的3 2受體，舒張氣道平滑肌、減 少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒及其介質的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮 纖毛的擺動等緩解哮喘癥狀。另外，將其添加于飼料中，可以增加動物的瘦肉量、減少飼料 使用、使肉品提早上市、降低成本，因此這類化合物俗稱"瘦肉精"。因為"瘦肉精"會在豬體 組織中形成殘留，尤其是在豬的肝臟等內臟器官殘留較高，食用后直接危害人體健康，出現(xiàn) 肌肉振顫、心慌、戰(zhàn)栗、頭疼、惡心、嘔吐等癥狀，特別是對高血壓、心臟病、甲亢和前列腺肥 大等疾病患者危害更大，嚴重的可導致死亡。世界上有160多個國家禁止"瘦肉精"在食品、 飼料中使用。我國農業(yè)部1997年發(fā)文禁止瘦肉精在飼料和畜牧生產中使用。
[0003]由于"瘦肉精"等獸藥殘留分析過程中存在著待測物質濃度低、樣品基質復雜、干 擾物質多、代謝產物多樣或不明確等特點。由于目前主流篩選方法的局限性，其檢測陽性結 果均須通過明確的驗證方法來進行定性和定量分析而質譜能夠同時提供定性和定量信息。 因此，發(fā)達國家對于動物源性食品中的獸藥殘留檢測均要求用質譜法。據統(tǒng)計，為了避免 因食品復雜的基質效應、前處理和質譜檢測器等因素對分析測定結果的影響，80%以上的 獸藥殘留檢測方法均使用同位素內標，從而有效地校正了方法中可能出現(xiàn)的誤差，顯著地 提高了檢測方法的穩(wěn)定性。如農業(yè)部1025號公告和歐盟的2002/657/EC指令中即使用氘 標記克倫特羅、氘標記沙丁胺醇等作為內標進行相關檢測。因此，合成氘標記苯乙醇胺類3 受體激動劑對我國相關食品安全領域的監(jiān)管檢測工作具有重要意義。
[0004]目前，氘標記苯乙醇胺類化合物的合成未見報道，天然豐度苯乙醇胺類化合物的 合成可以通過芳基化合物酰化、鹵化、親核取代、還原等多步反應得到（Gonzalez-Antuna etal.Tetrahedron, 2011)，該方法不僅合成路線較長、步驟繁瑣，而且難以使用通用的路 線得到多種不同的苯乙醇胺類化合物。針對現(xiàn)有合成路線的不足，本發(fā)明提供了一種通用、 高效、高氘代率合成氘標記苯乙醇胺類3受體激動劑的方法。


【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明提供了一種高效、高氘代率合成氘標記苯乙醇胺類3受體激動劑的方法。
[0006]氘標記苯乙醇胺類P受體激動劑具有如下化學式：
[0007]

【權利要求】
1. 一種氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，所述氘標記苯乙醇胺類β受體 激動劑如通式（V)所示，
其中，1^、1?2、1?3、1?4、1?5分別獨立選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、羥基、、(：1?03羥 烷基、三氟甲基、（V6烷基或全氘取代(V6烷基；r6、r7、r 8分別獨立選自氫、氘、（^6烷基、全 氘取代(^6烷基；并且Ri?R8中至少有一個取代基為氘或全氘取代(V6烷基； 其特征在于，該方法包括以下步驟： (1) 在路易斯酸催化下，使用有機溶劑或不用溶劑，用通式（I)的苯或取代苯與溴乙酰 氯發(fā)生付-克?；磻赏ㄊ剑↖I)的ω-溴-苯乙酮類中間體，通式（I)化合物與 溴乙酰氯和路易斯酸的摩爾比為1: (〇· 5?10) : (1?10)，反應溫度為-20°c?200°C，反應 時間為0. 5?24小時； (2) 通式（II)所示的ω-溴-苯乙酮類中間體在有機溶劑中或無溶劑，與通式（IV) 所示的胺反應生成如通式（ΠΙ)所示的氣標記苯乙酮胺類中間體；ω-溴-苯乙酮類中間 體與通式（IV)胺的摩爾比為1:1?20,；反應溫度為50°C?250°C，反應時間為1?24小 時； (3) 通式（III)所示的氘標記苯乙酮胺類中間體在堿存在下，用水或有機溶劑作為溶 劑或不使用溶劑，與還原氫化試劑反應生成氣標記的苯乙醇胺類β受體激動劑，氣標記苯 乙酮胺類與堿和還原氫化試劑的摩爾比為1: (〇. 5?10) : (1?20);反應溫度為20°C? 150°C，反應時間為1?12小時；
通式《和通式（111)中的1?1'、1?2'、1?3'、1? 4'和1?5'分別與通式（￥)的1?1、1?2、1? 3、1?4和 R5相同或相對應，當&、R2、R3、R4和R 5中的一個為C1?C6羥烷基時，對應的R/、R2'、R3'、 R/和R5'為相應的Cl?C6醛基或羥烷基。
2. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，步驟 (1)所用的路易斯酸選自：無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、無水氯化鋅、無水氯化亞銅、三氟 化硼、三氟甲磺酸、濃硫酸、濃鹽酸、無水乙酸中的至少一種。
3. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，步驟 ⑵中，還加入鹽酸溶液，并且ω-溴-苯乙酮類中間體與HC1的摩爾比為1 :1?6。
4. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，步驟 (3)所用的堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、甲醇鈉、乙 醇鈉的至少一種。
5. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，所用 的還原氫化試劑選自：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、用雷尼鎳或鈀碳催化劑的氫氣 中的至少一種。
6. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，步驟 ⑴?⑶所用的有機溶劑選自：環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、Ν，Ν-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的 至少一種。
7. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，步驟 ⑴中，通式⑴化合物與溴乙酰氯和路易斯酸的摩爾比為1: (1?5) : (2?8);反應溫度 為〇°C?溶劑回流溫度。
8. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，步驟 ⑶中，氘標記苯乙酮胺類與堿和還原氫化試劑的摩爾比為1: (〇. 5?5) : (1?5)。
9. 如權利要求1所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，其特征在于，R6? R8中至少有一個取代基為氘或全氘取代CV6烷基。
【文檔編號】C07C255/59GK104292061SQ201410520336
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權日:2014年9月30日
【發(fā)明者】李 杰, 于瑞祥, 許卓妮, 陳鷹, 王虎 申請人:上海市計量測試技術研究院