雷公藤甲素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】雷公藤甲素衍生物及其應(yīng)用，涉及雷公藤甲素。所述雷公藤甲素及其衍生物對HepG2細胞和MCF-7細胞具有不同程度的抗癌活性。首次提供了一種用tRXRα和RXRα評估雷公藤甲素及其衍生物抗癌活性和毒副作用的方法。證實雷公藤甲素及其衍生物抗癌活性與下調(diào)tRXRα蛋白表達的能力密切相關(guān)，下調(diào)tRXRα的能力越強，抗癌活性越強。還首次證實雷公藤甲素衍生物毒副作用的降低與其對于正常細胞全長RXRα蛋白的穩(wěn)定能力有關(guān)，衍生物對于全長RXRα的保護作用越強，其毒副作用越小。
【專利說明】雷公藤甲素衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及雷公藤甲素，尤其是涉及雷公藤甲素衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 視黃醇X受體（RetinoidXReceptor，RXR)屬于非類固醇激素受體超家族，是核 受體家族中一個的獨特成員，不僅能夠同源二聚化，而且能夠和其他核受體（如RAR、PPAR、 VDR、TR和Nur77等）形成異源二聚化。因此，RXRa在調(diào)節(jié)細胞生長、分化和凋亡的生物 學(xué)功能中起到非常關(guān)鍵的作用，RXRa的表達和功能的改變，參與許多疾病和癌癥的發(fā)生過 程。RXRα表達量減少與惡性腫瘤的形成有關(guān)，如T細胞淋巴瘤、甲狀腺癌、前列腺癌和非小 細胞肺癌。成年人組織中RXRa消融導(dǎo)致皮膚和前列腺的癌前病變。不僅如此，通過改變 RXRa的磷酸化與肝癌和結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。RXRa結(jié)合到PML/RAR是急性早幼粒白血病 形成所必需的，進一步證明不正常的RXRa具有致癌潛能。在很多癌細胞中，通過蛋白酶切 割RXRa，進而改變其功能。本 申請人:最近報道過在許多癌細胞和早期腫瘤中有N-端縮短 的tRXRa蛋白出現(xiàn)，但癌旁和正常組織中不存在。不像全長的RXRa主要定位在細胞核， tRXRa定位在細胞質(zhì)，與PI3K的亞基p85a相互作用，激活PI3K/AKT這條促進腫瘤生長、 發(fā)生和耐藥的信號通路。因此，tRXRa在癌細胞中的上調(diào)，以及與RXRa不同的新功能，預(yù) 示著可以基于tRXRa為創(chuàng)新靶點，篩選和開發(fā)新的抗腫瘤藥物。
[0003] 雷公藤甲素（Triptolide)是由衛(wèi)矛科植物雷公藤根（去皮）提取、純化得到的 結(jié)晶單體化合物，是一種具有松香烷骨架的二萜，并含有一個獨特的三環(huán)氧結(jié)構(gòu)和一個 a，β_不飽和五元內(nèi)酯環(huán)。雷公藤甲素是雷公藤主要活性成分之一，具有抗腫瘤、抗炎、免 疫抑制和抗生育等多種藥理作用，廣泛用于治療自身免疫性疾病、器官移植等，但其誘導(dǎo)細 胞凋亡的靶點和機制仍不清楚。
[0004] 研究顯示，雷公藤甲素具有激活ρ53細胞凋亡通路的作用，從而誘導(dǎo)Bcl-2蛋白 的裂解，使得有線粒體的細胞凋亡。與此同時，雷公藤甲素還可以降低促細胞增殖因子和生 存基因的表達，如細胞周期蛋白Dl和bcl-X。另外，雷公藤甲素還可以降低熱休克蛋白的表 達，如Hsp70,介導(dǎo)熱休克轉(zhuǎn)錄因子的失活（HSF)，并可以抑制炎癥的發(fā)生。但是，雷公藤甲 素作為抗癌藥物有其不足之處：其水溶性差，而且靶點特異性不高，毒性較大。國內(nèi)外的研 究者把大量的工作對雷公藤甲素進行結(jié)構(gòu)修飾，希望能合成靶點特異性高，療效好、毒性低 的治療腫瘤藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的第一目的是提供一種毒性降低、抗癌活性高的雷公藤甲素衍生物。
[0006] 本發(fā)明的第二目的是提供一種雷公藤甲素衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的第三目的是提供一種雷公藤甲素衍生物在抗癌活性和毒副作用評估中 的應(yīng)用。
[0008] 所述雷公藤甲素衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0009]
【權(quán)利要求】
1. 雷公藤甲素衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為：
其中，R取自胺、各種脂肪酸或芳香胺，R為吡咯烷（1)、甲基哌啶（2)、丁胺（3)、乙醇胺 (4)、氯苯胺（5)、哌嗪（6)、二乙醇胺（7)中的一種；R-結(jié)構(gòu)式如下所示：
2. 如權(quán)利要求1所述雷公藤甲素衍生物在制備抗癌藥物中應(yīng)用。
3. 如權(quán)利要求2所述應(yīng)用，其特征在于所述抗癌藥物包括但不限于抗肝癌細胞系 0fepG2)藥物、乳腺癌細胞系（MCF-7)藥物。
4. 如權(quán)利要求1所述雷公藤甲素衍生物在抗癌活性和毒副作用評估中應(yīng)用。
【文檔編號】C07J73/00GK104327152SQ201410538497
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月14日
【發(fā)明者】曾錦章, 龐冀燕, 曾文軍, 吳云龍 申請人:廈門大學(xué)