一種川芎嗪的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種川芎嗪的制備方法，包括如下步驟：將3-羥基-2-丁酮和乙酸銨作為主料加入反應(yīng)容器中，再加入無水乙醇后，通入氮?dú)?，將反?yīng)容器水浴加熱攪拌，停止通入氮?dú)猓郎囟冉抵潦覝?；加入芳?gòu)化催化劑后攪拌、過濾得到濾液A；對濾液A進(jìn)行濃縮得到溶液B；向溶液B中加入水和萃取劑進(jìn)行萃取，取上層溶液得到溶液C；對溶液C進(jìn)行減壓蒸餾得到溶液D；將溶液D加水后降溫析晶得到混合物料E；將混合物料E過濾后得到川芎嗪晶體。本發(fā)明反應(yīng)時(shí)間大幅縮短，提純處理更加簡便，而且節(jié)能環(huán)保，所制備的川芎嗪為針狀晶型，收率可達(dá)87％。
【專利說明】一種川芎嗪的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種川芎嗪的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 川芎嗪為傘形科本屬植物川芎的根莖中分離提純得到的一種生物堿，化學(xué)名稱為 2, 3, 5, 6-四甲基吡嗪，簡稱四甲基吡嗪。其具有擴(kuò)張血管、輕度降壓、抑制血小板黏附聚集 和血栓形成、抑制平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生等較為良好的藥理作用，目前已引起國內(nèi) 外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。現(xiàn)在臨床上主要用于治療閉塞性血管疾病，如腦栓塞、冠心病、心絞 痛、脈管炎、慢性肺心病、慢性腎功能衰竭等。
[0003] 川芎嗪為無色針狀結(jié)晶，分子量為138. 20。熔點(diǎn)為80_82°C (顯微測定），沸點(diǎn)為 190°C，密度為1.080g/cm3。具有特殊異臭，有吸濕性，易升華。易溶于熱水、石油醚，溶于 氯仿、稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種川芎嗪的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 51、 按重量份將19-21份3-羥基-2- 丁酮和19-21份乙酸銨作為主料加入反應(yīng)容 器中，再加入無水乙醇后，通入氮?dú)?，水浴加熱至主料的溫度?9-89°C后攪拌5-8h，停止 通入氮?dú)猓郎囟冉抵潦覝?，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比（ml :g)為 2. 8-3. 2:1 ； 52、 向反應(yīng)容器中加入芳構(gòu)化催化劑和冰醋酸后攪拌l-2h，接著過濾得到濾液A， 其中芳構(gòu)化催化劑和主料的重量比為35. 5-38. 5:38-42,芳構(gòu)化催化劑由溴酸鉀和亞硫 酸氫鈉按摩爾比為0.8-1. 2:0.9-1. 3組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為（ml/g)為 2. 5-3. 5:1； 53、 對濾液A進(jìn)行濃縮28-32min得到溶液B，濃縮溫度為30-40°C ; 54、 向溶液B中加入水和萃取劑進(jìn)行萃取，取上層溶液得到溶液C ; 55、 對溶液C進(jìn)行減壓蒸餾25-35min得到溶液D ; 56、 將溶液D加水后降溫析晶得到混合物料E，溶液D與水的體積比為1 :1-2 ; 57、 將混合物料E過濾后得到川芎嗪晶體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S1中，按重量份將19. 7-20. 3 份3-羥基-2- 丁酮和19. 5-20. 2份乙酸銨作為主料加入反應(yīng)容器中，再加入無水乙醇后， 通入氮?dú)?，水浴加熱至主料的溫度?0-82°C后攪拌6-7h，停止通入氮?dú)?，待溫度降至?溫，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比（ml :g)為2. 9-3. 1:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S2中，向反應(yīng)容器中加 入芳構(gòu)化催化劑和冰醋酸后攪拌1. 3-1. 7h，接著過濾得到濾液A，其中芳構(gòu)化催化劑和 主料的重量比為36. 5-37. 5:39-41，芳構(gòu)化催化劑由溴酸鉀和亞硫酸氫鈉按摩爾比為 0. 9-1. 1:1-1. 2組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為（ml/g)為2. 8-3. 2:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S3中，將濾液A加入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀中濃縮29-31min得到溶液B，濃縮過程中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的溫度為32-38°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S4中，向溶液B中加入水?dāng)嚢?30-35min后，再加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，取上層溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯 的體積比為 14-16:145-155:245-255。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S5中，減壓蒸餾的壓強(qiáng) 為-100?-85kPa，減壓蒸餾的溫度為30-40°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S6中，向溶液D中加入溫度為 5-8°C的水?dāng)嚢?0-35min后，將溫度降至10-13°C并靜置20-25min得到混合物料E，其中溫 度為5-8°C的水與溶液D的體積比為1. 2-1. 8:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 51、 按重量份將20份3-羥基-2- 丁酮和20份乙酸銨作為主料加入反應(yīng)容器中，再加 入無水乙醇后，通入氮?dú)?，水浴加熱至主料的溫度?0°C后攪拌5h，停止通入氮?dú)?，待溫?降至室溫，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比（ml :g)為3:1; 52、 向反應(yīng)容器中加入芳構(gòu)化催化劑和冰醋酸后攪拌1. 5h，接著過濾得到濾液A，其中 芳構(gòu)化催化劑和主料的重量比為36. 9:40,芳構(gòu)化催化劑由溴酸鉀和亞硫酸氫鈉按摩爾比 為1:1組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為（ml/g)為3:1 ; 53、 將濾液A加入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮30min得到溶液B，濃縮過程中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的溫度 為 35°C ; 54、 向溶液B中加入水?dāng)嚢?2min后，再加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，取上層溶液得到溶液 C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的體積比為15:150:250 ; 55、 對溶液C進(jìn)行減壓蒸餾30min得到溶液D，其中減壓蒸餾的壓強(qiáng)為-95kPa，減壓蒸 餾的溫度為35°C ; 56、 向溶液D中加入溫度為7°C的水?dāng)嚢?3min后，將溶液D置于冷水浴中使溶液D 的溫度降至12°C并靜置22min得到混合物料E，其中溫度為7°C的水與溶液D的體積比為 1. 5:1 ； 57、 將混合物料E過濾后得到川芎嗪晶體。
【文檔編號】C07D241/12GK104370832SQ201410548902
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月16日
【發(fā)明者】王康林, 呂賓, 張成棟 申請人:合肥平光制藥有限公司