多取代嘧啶類他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，提供了一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下描述：、或、或，這類化合物經(jīng)測(cè)試具有抑制HMG-coA還原酶活性的效果，可作為新一代的潛在HMG-coA還原酶抑制劑。
【專利說明】多取代嘧啶類他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種他汀類藥物，具體來說是一種多取代嘧 啶類他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 高血脂是各種心腦血管疾病的誘因，人群流行病學(xué)調(diào)查表明，對(duì)于中國男性人群 而言，低密度脂蛋白（人體血液中脂質(zhì)大多與白蛋白結(jié)合形成脂蛋白而存在）濃度每升高 lmmol/L即可使冠心病發(fā)病率上升36 %，而缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加31 %，在當(dāng)今世界"三 商"（商血脂，商血壓，商血糖）是各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素或是其直接病癥。各種醫(yī)學(xué)和生物 學(xué)代謝研究證明，人體血液中血脂（脂蛋白）的含量與肝臟中的3-羥基-3-甲基戊二酞輔 酶A還原酶（3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoAReductase，HMGR)活性有決定性的關(guān)聯(lián)： HMGR酶同底物 3-輕基-3-甲基戊二酞輔酶A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoA，HMG-Co A)結(jié)合發(fā)生兩次涉及四電子轉(zhuǎn)移的還原反應(yīng)而生成人體脂質(zhì)合成的關(guān)鍵原料3, 5-二羥基 戊酸。3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑（即市售的他汀類藥物）是市場(chǎng)上銷售 的主流降血脂藥物，其中由美國輝瑞公司開發(fā)銷售的阿托伐他汀鈣制劑截至2008年銷售 額為124億美元，堪稱醫(yī)藥史上的"重磅炸彈"。該類型藥物由于在人體中經(jīng)代謝會(huì)暴露出 同HMGR酶結(jié)合底物HMG-CoA相同的3, 5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，同時(shí)其同HMGR的結(jié)合能力要遠(yuǎn) 遠(yuǎn)大于正常的底物HMG-coA(HMG-C〇A同HMGR結(jié)合的Km為umol/L數(shù)量級(jí)，而他汀類藥物的 IC5(I在nmol/L數(shù)量級(jí)，這樣他汀類藥物進(jìn)入人體后即會(huì)爭(zhēng)搶HMGR的催化活性位點(diǎn)，進(jìn)而阻 止HMGR同HMG-coA的結(jié)合，即抑制了HMG-CoA向3, 5-二羥基戊酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而最終抑制了 人體內(nèi)脂質(zhì)的合成。
[0003] 他汀類藥物從最為其原型藥物的美伐他汀被發(fā)現(xiàn)到第一代洛伐他汀在美國由默 克公司開發(fā)上市銷售以來，其已經(jīng)歷了天然發(fā)酵他汀，人工合成他汀，第三代超級(jí)他汀三 個(gè)階段。隨著對(duì)他汀類藥物的作用機(jī)理和計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的不斷深入研究和發(fā) 展，認(rèn)識(shí)到在現(xiàn)有他汀類藥物或其類似物的適當(dāng)位點(diǎn)引入氟原子對(duì)提高藥物分子的HMGR 酶抑制活性或降低藥物的毒副作用有作用。國外專利如美國專利US5409820,US4965200， US5622985,US5691173,US20020183527,US4681893,US5354772,USRE37314,US685868, US6465447,US5753675,US5856336,US7022713,US5854259 和加拿大專利CA1323836, CA2072945 等中國專利CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A和文獻(xiàn)（Science， 2001 (292): 1160-1164)等都直接或間接斷言了 3S，5R-3, 5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)是該3-羥 基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）具有活性的必須結(jié)構(gòu)，因而市面上 上市的他汀類抗高血脂藥物都是該類結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有專利也都保留了該必須結(jié)構(gòu)。然而，他汀類 藥物也具有不良反應(yīng)，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反應(yīng)，特別是橫紋肌溶解，正是由于這個(gè) 嚴(yán)重的毒副作用，使得西立伐他?。╟erivastatin)撤市。
[0004] 利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中模型預(yù)測(cè)結(jié)果，設(shè)計(jì)合成了一系列含有2-己烯內(nèi)酯 片段結(jié)構(gòu)的他汀類藥物衍生物，經(jīng)過HMGR酶抑制活性實(shí)驗(yàn)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該系列化合物具有同 市面上銷售的他汀類藥物相同數(shù)量級(jí)或更低數(shù)量的IC5(I測(cè)試值，可作為抗高血脂藥物使 用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種多取代嘧啶類他汀內(nèi)酯脫水 化合物及其用途，所述的這種多取代嘧啶類他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途要解決現(xiàn)有技術(shù) 中的他汀類衍生物具有毒副作用，而且治療高血脂的效果有限的技術(shù)問題。
[0006] 本發(fā)明提供了一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示，

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示，
R2、Rll為氫、1-10個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和烷基或環(huán)丙基、取代苯基、或者1-10個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈烴基等小體積取代基團(tuán)，M為鈉離子、鉀離子、銨根離子、鈣離子或者鎂離 子，R9為氫、或者1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或者有機(jī)酸酯，Z為直鏈或支鏈的1-20 個(gè)碳的一元或多元羧基，R3、R4、R5、R6、R7、R8分別為氫、羥基、羥基與含有1-3個(gè)碳原子所 成的羧酸酯取代基團(tuán)、1-3個(gè)碳原子的烴基醚、鹵素，或1-3個(gè)碳原子的鹵代烴、直鏈或支鏈 的1-10個(gè)碳原子的烴基基團(tuán)、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴、取代芳香環(huán)、或親水性基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的直鏈或支鏈的1-20個(gè)碳的 一元或多元羧基上具有一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)，所述取代基為鹵素原子、羥基、或直鏈或支鏈 的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種化合物，其特征在于：所述取代基也可以是3-7個(gè)碳原 子的環(huán)燒基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：Z為含有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基芳香 羧基，
其中n為0-20的整數(shù)，X，Y分別為鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子 的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的RU R2、Rll為氫、甲基、乙 基、丙基、乙稀基、甲氧基或者乙氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的R9取代基團(tuán)為甲基、乙基、 丙基、甲酯或乙酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 為羥基、羥基甲酸酯、乙酸酯、S立體構(gòu)型的甲氧基、乙氧基、氟、氯甲基、環(huán)丙基、對(duì)位取代的 氣苯基、甲基取代的諷基基團(tuán)或苯基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的Z為硫酸根離子、磷酸根離 子、硝酸根離子、亞硫酸根離子、亞磷酸根離子、亞硝酸根離子、焦硫酸根離子、或者焦磷酸 根離子。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：直鏈或支鏈的1-10個(gè)碳原子的烴 基基團(tuán)中，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素原子、羥基、或直鏈或支 鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：3_7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴中，任選被 一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代，所述取代基選自：鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳 原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的親水性基團(tuán)為取代的砜 基，亞砜基、酮羧基、或酰胺，取代基為羥基、或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代 基團(tuán)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的嘧啶結(jié)構(gòu)被五元或六元的 飽和、不飽和或芳香的剛性雜環(huán)所代替，所述的五元或六元的飽和、不飽和或芳香的剛性雜 環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種化合物，其特征在于：所述的五元或六元的飽和、不飽 和或芳香的剛性雜環(huán)為

14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（R，E)-N-(4-(4_氣苯基）_6 -異丙基-5 (2 - (6 -氧代-3, 6 - _氧-2H-批喃-2 -基）乙稀基）-嘧啶-2 -基）-N-甲基甲磺酰胺，其結(jié)構(gòu)式為
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（S)-N- (4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-5 (2 - (6 -氧代-3, 6 -二氫-2H-吡喃-2 -基）乙基）嘧 啶-2 -基）-N-甲基甲磺酰胺，其結(jié)構(gòu)式為
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（R，2Z，6E)-7 -(4- (4-氟苯基）-6 -異丙基-2 - N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -羥基 庚-2, 6-2-烯酸鈉鹽，其結(jié)構(gòu)式為
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（S，Z)-7 - (4-(4-氟苯基)-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5 -基)-5 -羥基庚-2-烯
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（R，2Z，6E)-7 -(4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -羥 基-2, 6 -2-烯酸半鈣鹽，其結(jié)構(gòu)式為
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（S，Z)-7 - (4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -羥基 庚-2-烯酸半鈣鹽，其結(jié)構(gòu)式為
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（R，2Z，6E)-甲 基（4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -羥 基-2, 6 -2-烯酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式為
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（S，Z)-甲基 (4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -羥基 庚-2-烯酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式為
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（R，2Z，6E)-7 - (4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -(甲酰氧 基）庚-2, 6 -2-烯酸，其結(jié)構(gòu)式為
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（S，Z)-7 - (4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -(甲酰氧 基）庚基-2 -烯酸，其結(jié)構(gòu)式為
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（S，Z)-7 - (4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -(煙）庚 基-2 -烯酸，其結(jié)構(gòu)式為
O
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（R，2Z，6E)-7 -(4- (4 -氟苯基）-6 -異丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -(煙） 庚-2, 6 -2-烯酸，其結(jié)構(gòu)式為
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（22,51?，6￡)- (3AR，6S，6AS)-6 (硝基氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3 -基（4- (4 -氟苯基)-6 -異 丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5 -基)-5 -羥基_2,6 -2-烯酸酯，其結(jié)構(gòu)式為
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（5S，Z)- (3AR， 6S，6AS)-6 (硝基氧基）六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3 -基（4- (4 -氟苯基）-6 -異 丙基-2 - (N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 -基）-5 -羥基庚-2-烯酸酯，其結(jié)構(gòu)式為
28. -種藥用組合物，其特征在于：含有效量權(quán)利要求書1U4-27中任何一項(xiàng)中的化合 物或藥學(xué)上可接受的鹽、酯及藥學(xué)上可接受的載體或復(fù)合物。
29. 權(quán)利要求書1、14-27中任何一項(xiàng)中的化合物及其類似物、其前體藥物和活性代謝 物、以及前述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，酯、或權(quán)利要求28所述的藥用組合物在制備治 療降低血脂水平、或者防治冠心病、高血脂引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病所引發(fā)的高血脂藥 物中的用途。
30. 如權(quán)利要求29所述的用途，其特征在于：所述的降低血脂水平是指降低血脂的高 密度脂蛋白，低密度蛋白，甚低密度脂蛋白，甘油三酯，總脂質(zhì)中的一個(gè)或任何幾個(gè)。
31. -種基于藥物拼合原理制得的化合物，其特征在于：包括利用權(quán)利1U4-27中所描 述的化合物的羥基，羧酸基團(tuán)同防治高血脂，高血壓，高血糖等相關(guān)疾病藥物主要成分化合 物的對(duì)應(yīng)羥基，羧酸，胺基等基團(tuán)的酸堿成鹽，成酯，成酰胺，成醚等拼合物。
【文檔編號(hào)】C07D239/42GK104356119SQ201410553927
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月17日
【發(fā)明者】吳范宏, 汪忠華, 李兵, 李丹丹, 呂倩倩, 吳闖, 蘇飛飛 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院, 上海華理生物醫(yī)藥有限公司