一種馬西替坦中間體新的制備方法
【專利摘要】一種馬西替坦中間體新的制備方法，本發(fā)明涉及N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的制備方法，包括以下步驟：將N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亞砜中，然后加入烷氧金屬化合物(ROM)，攪拌，反應(yīng)，即得。本發(fā)明的制備方法為一鍋法，既省略了由N-丙基磺酰胺制備N-丙基磺酰胺鉀鹽的反應(yīng)步驟，且不使用N-丙基磺酰胺鉀鹽參與反應(yīng)，進(jìn)而避免N-丙基磺酰胺鉀鹽極易吸潮帶來(lái)轉(zhuǎn)移、保存困難等問(wèn)題，取得了提高收率和產(chǎn)品純度，減少溶劑用量，降低成本、利于環(huán)保等技術(shù)效果。
【專利說(shuō)明】一種馬西替坦中間體新的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種馬西替坦中間體N-(5-(4-溴苯 基）-6-氯-4-嘧啶基）-N'-丙基磺酰胺的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 馬西替坦（macitentan，結(jié)構(gòu)如式I所示）為具有高度親脂性的、高度有效的組織 靶向內(nèi)皮素受體拮抗劑，該化合物對(duì)內(nèi)皮素 -I (ET-I)及ETA受體、ETB受體具有雙重抑制 作用，且具有組織靶向性。內(nèi)皮素與其受體結(jié)合后，能夠促進(jìn)血管平滑肌的收縮，通過(guò)組織 機(jī)制誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和纖維化，引起血管炎癥，改變組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而在眾多心血 管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。臨床上，馬西替坦可用于治療肺動(dòng)脈高壓、肺纖 維化等疾病，在一系列臨床研究中顯示出良好的治療前景，且其有效性、安全性和耐受性均 表現(xiàn)較好。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種N-(5-(4-溴苯基）-6_氯-4-嘧啶基）-N'-丙基磺酰胺的制備方法，包括以 下步驟： 將N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基）-4, 6-二氯嘧啶加入到有機(jī)溶劑中，再加入烷氧金 屬化合物ROM，攪拌，反應(yīng)，制得N- (5- (4-溴苯基）-6-氯-4-嘧啶基）-N'-丙基磺酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、N，N二甲基甲酰 胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)的任一種或其組合，優(yōu)選為二甲基亞砜。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，ROM中R為Cl?C4烷經(jīng)，優(yōu)選為叔丁基、乙 基、丙基的任一種或其組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，M為元素周期表中的第一主族元素，優(yōu)選 為鉀或鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，ROM選自叔丁醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、叔丁 醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉的任一種或其組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備方法，ROM與N-丙基磺酰胺的摩爾比為1:1? 2:1，優(yōu)選為1:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法，ROM與5- (4-溴苯基）-4, 6-二氯嘧啶的 摩爾比為1:0. 5?1:1，優(yōu)選為1:0. 8。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備方法，反應(yīng)溫度為0°C?80 °C，優(yōu)選為 20°C -40°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的制備方法，二甲基亞砜：（5- (4-溴苯基）-4, 6-二氯 嘧啶）體積比為3?50 :0? 1?5,優(yōu)選為10?15 :1?2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的制備方法，所述的反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)，優(yōu)選為 3-8小時(shí)，更優(yōu)選為4-6小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D239/42GK104311492SQ201410563759
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月14日
【發(fā)明者】葉丁, 龔義, 丁誠(chéng), 王曉玲 申請(qǐng)人:成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司