一種卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其包括如下步驟：(1)將卡巴他賽溶解于有機(jī)溶劑中，得到樣品溶液；(2)將所述樣品溶液置于254nm紫外燈下照射，得到干燥的樣品；(3)對所述干燥的樣品進(jìn)行色譜分離，獲得流分；(4)對所述流分進(jìn)行色譜分析，收集光降解雜質(zhì)并干燥，獲得卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品純品。利用本發(fā)明制備的光降解雜質(zhì)對照品可以定性和定量控制巴他賽光降解雜質(zhì)的含量，提供質(zhì)量合格的產(chǎn)品；本發(fā)明的方法操作簡單、成本低，一次可同時獲取純度大于98％光降解雜質(zhì)對照品。
【專利說明】—種卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001〕 本發(fā)明涉及一種卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]卡巴他賽(了一^仏的⑨5 88110^1-^6111:18)是一種新的紫杉燒類藥物，美國八于2010年批準(zhǔn)其上市，主要用于多西他賽治療無效的晚期前列腺癌治療。由于卡巴他賽上市較晚，其雜質(zhì)美國藥典和歐洲藥典尚未收載。目前，僅8匕0等學(xué)者研究了其在膽固醇乳濁液中的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)卡巴他賽在酸和堿性條件下會發(fā)生側(cè)鏈的水解反應(yīng)，其主要產(chǎn)物是側(cè)鏈和7，10- 二甲氧基-10-0八8。
[0003]在卡巴他賽穩(wěn)定性研究過程中發(fā)現(xiàn)，其對光敏感，光照會產(chǎn)生降解雜質(zhì)，而目前尚未有文獻(xiàn)對該光降解雜質(zhì)進(jìn)行報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對技術(shù)現(xiàn)狀提供一種純度高的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法。
[0005]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:一種卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，包括如下步驟:
[0006](1)將卡巴他賽溶解于有機(jī)溶劑中，得到樣品溶液；
[0007](2)將所述樣品溶液置于254=0紫外燈下照射，得到干燥的樣品；
[0008](3)對所述干燥的樣品進(jìn)行色譜分離，獲得流分；
[0009](4)對所述流分進(jìn)行色譜分析，收集光降解雜質(zhì)并干燥，獲得卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品純品。
[0010]步驟⑴中，卡巴他賽的純度大于95%。
[0011]步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑為四氯化碳、甲苯、苯中的一種或兩種以上；
[0012]優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氯化碳和/或甲苯；
[0013]優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氯化碳。
[0014]步驟⑴中，卡巴他賽與有機(jī)溶劑的比例為18:51111?18:901111，例如為1:11、1:16、1:22、1:25、1:29、1:33、1:38、1:44、1:49、1:55、1:66、1:73、1:84、1:88 等；
[0015]優(yōu)選的，卡巴他賽與有機(jī)溶劑的比例為18:1001?18:801111 ；
[0016]優(yōu)選的，卡巴他賽與有機(jī)溶劑的比例為18:1501?18:401111。
[0017]步驟⑵中，所述樣品溶液在254鹽紫外光下的反應(yīng)時間為12?72小時；優(yōu)選反應(yīng)時間為24?48小時，例如為12、24、26、30、48、64、72匕等；進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)時間為32?36小時。
[0018]步驟(2)中，所述樣品溶液在2541^紫外光下的反應(yīng)溫度為251?501，優(yōu)選反應(yīng)溫度為301?451，進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)溫度為401。
[0019]步驟(3)中，所述色譜分離在動態(tài)軸向色譜柱(即動態(tài)軸向壓縮色譜柱)上進(jìn)行；
[0020]優(yōu)選的，進(jìn)行色譜分離時，柱層析的流動相為乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)；
[0021]優(yōu)選的，所述流動相中，乙腈與水的體積比為45:55。
[0022]在大量研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)采用特定的溶劑系統(tǒng)經(jīng)動態(tài)軸向柱色譜可以一次性獲取純度較高卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品。
[0023]步驟(4)中，對所述光降解雜質(zhì)進(jìn)行的干燥為蒸干處理。
[0024]所述蒸干處理在減壓下進(jìn)行；優(yōu)選的，所述蒸干處理在351?601，例如為381、421、461、491、531、571下減壓進(jìn)行；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述蒸干處理在451?501下減壓進(jìn)行。
[0025]對濾液(即步驟⑶獲得的流分)進(jìn)行色譜分析，將純度大于98%的流分合并，將合并后的雜質(zhì)在351?601下減壓蒸干。即可獲得純度大于98%的雜質(zhì)純品。其中，控制交叉流分的合并是確?？ò退愲s質(zhì)純度的核心因素。
[0026]上述制備方法制備得到的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的化學(xué)名為(1尺，2尺，48, 58, 7尺，108, 11 尺，128, 138, 158, 168)-2, 5-(1106讓0x7，10106 010X7-13-117辦0叉 16，17，17-1: 61:1'&11161:117 1^8-0^8-3-0^0-12-^)116117 10^1*130117 10X7？ 611^^07^10 [11.3.1.01，11.04，11.07，10] 116^1:8(160-15-71 (2尺，33) -3-(1, 1-(1111161: 11716^0X50
081-)301171] ^1110] -2-117(1。
[0027]本發(fā)明利用強光照射卡巴他賽溶液，對獲取的對照品進(jìn)行制備分離，獲取卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品，對卡巴他賽的質(zhì)量控制提供保障。利用本發(fā)明制備的光降解雜質(zhì)對照品可以定性和定量控制巴他賽光降解雜質(zhì)的含量，提供質(zhì)量合格的產(chǎn)品；本發(fā)明的方法操作簡單、成本低，一次可同時獲取純度大于98%光降解雜質(zhì)對照品。
[0028]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于:
[0029]1.動態(tài)軸向色譜柱析技術(shù)為分離純化領(lǐng)域常用的技術(shù)，關(guān)鍵在流動相系統(tǒng)和溶劑比例的選擇，本發(fā)明通過選擇特定的流動相系統(tǒng)和溶劑比例，可以簡單方便的獲取純度大于98%的卡巴他賽光降解雜質(zhì)作為對照品。
[0030]2.本方法獲取的純度大于98%的卡巴他賽光降解雜質(zhì)，經(jīng)標(biāo)定后可以作為雜質(zhì)對照品使用，為卡巴他賽的質(zhì)量控制提供保障。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1為本發(fā)明實施例6制得的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的液相色譜圖；
[0032]圖2為本發(fā)明實施例6制得的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的1?核磁共振譜圖；
[0033]圖3為本發(fā)明實施例6制得的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的13(:核磁共振譜圖；
[0034]圖4為本發(fā)明實施例6卡巴他賽和其光降解雜質(zhì)對照品的液相色譜圖。

【具體實施方式】
[0035]以下結(jié)合附圖實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0036]如無具體說明，本發(fā)明的各種原料均可以通過市售得到；或根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備得到。除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。
[0037]下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照國家標(biāo)準(zhǔn)測定。若沒有相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)，則按照通用的國際標(biāo)準(zhǔn)、常規(guī)條件、或按照制造廠商所建議的條件進(jìn)行。除非另外說明，否則所有的份數(shù)為重量份，所有的百分比為重量百分比。
[0038]實驗所用的測試儀器及測試條件如下:
[0039]液相色譜儀，型號為八邑土匕社1260
[0040]色譜柱:八邑116111:201-)3^
[0041]流動相:乙腈:水
[0042]柱溫:30。。
[0043]進(jìn)樣體積:10111
[0044]檢測波長:22811111
[0045]實施例1
[0046](1)將況起始原料——純度大于95%的卡巴他賽溶于川“四氯化碳中，攪拌溶解，得到樣品溶液；
[0047](2)將樣品溶液置于254鹽紫外燈下照射，反應(yīng)溫度為501，反應(yīng)時間為72小時，得到干燥的樣品；
[0048](3)將干燥的樣品在動態(tài)軸向色譜柱上進(jìn)行動態(tài)軸向柱色譜分離，并進(jìn)行層析，柱層析時采用的流動相為體積比為45:55的乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行等度洗脫，得到濾液，即流分；
[0049](4)對濾液進(jìn)行色譜分析，將純度大于98 %的流分合并，將合并后雜質(zhì)分別在601下減壓蒸干，即可獲得純度大于98%的卡巴他賽雜質(zhì)純品100呢。
[0050]實施例2
[0051](1)將況起始原料——純度大于95%的卡巴他賽溶于18001四氯化碳中，攪拌溶解，得到樣品溶液；
[0052](2)將樣品溶液置于254=0紫外燈下照射，反應(yīng)溫度為251，反應(yīng)時間為12小時，得到干燥的樣品；
[0053](3)將干燥的樣品在動態(tài)軸向色譜柱中進(jìn)行軸向柱色譜分離，并進(jìn)行層析，其中，柱層析所采用的流動相為體積比為45:55的乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行等度洗脫，得到濾液，即流分；
[0054](4)對濾液進(jìn)行色譜分析，將純度大于98 %的流分合并，將合并后雜質(zhì)分別在601下減壓蒸干，即可獲得純度大于98%的卡巴他賽雜質(zhì)純品40呢。
[0055]實施例3
[0056](1)將況起始原料-純度大于95%的卡巴他賽溶于1601111四氯化碳和甲苯的混合溶劑中，攪拌溶解，得到樣品溶液；
[0057](2)將樣品溶液置于254=0紫外燈下照射，反應(yīng)溫度為451，反應(yīng)時間為24小時，得到干燥的樣品；
[0058](3)將干燥的樣品在動態(tài)軸向色譜柱上進(jìn)行軸向柱色譜分離，并進(jìn)行層析，其中，柱層析采用流動相為體積比為45:55的乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行等度洗脫，得到濾液，即流分；
[0059](4)對濾液進(jìn)行色譜分析，將純度大于98 %的流分合并，將合并后雜質(zhì)分別在501下減壓蒸干，即可獲得純度大于98%的卡巴他賽雜質(zhì)純品80呢。
[0060]實施例4
[0061](1)將起始原料——純度大于95%的卡巴他賽溶于2001苯中，攪拌溶解，得到樣品溶液；
[0062](2)將樣品溶液置于254鹽紫外燈下照射，反應(yīng)溫度為301，反應(yīng)時間為48小時，得到干燥的樣品；
[0063](3)將干燥的樣品在動態(tài)軸向色譜柱上進(jìn)行軸向柱色譜分離，并進(jìn)行層析，其中，柱層析采用流動相為體積比為45:55的乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行等度洗脫，得到濾液，即流分；
[0064](4)對濾液進(jìn)行色譜分析，將純度大于98 %的流分合并，將合并后雜質(zhì)分別在351減壓蒸干，即可獲得純度大于98%的卡巴他賽雜質(zhì)純品90呢。
[0065]實施例5
[0066](1)將起始原料——純度大于95%的卡巴他賽溶于30“甲苯中，攪拌溶解，得到樣品溶液；
[0067](2)將樣品溶液置于254鹽紫外燈下照射，反應(yīng)溫度為351，反應(yīng)時間為36小時，得到干燥的樣品；
[0068](3)將干燥的樣品在動態(tài)軸向色譜柱上進(jìn)行軸向柱色譜分離，并進(jìn)行層析，其中，柱層析采用流動相為體積比為45:55的乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行等度洗脫，得到濾液，即流分；
[0069](4)對濾液進(jìn)行色譜分析，將純度大于98 %的流分合并，將合并后雜質(zhì)分別在351減壓蒸干，即可獲得純度大于98%的卡巴他賽雜質(zhì)純品120呢。
[0070]實施例6
[0071](1)將況起始原料——純度大于95%的卡巴他賽溶于8001四氯化碳中，攪拌溶解，得到樣品溶液；
[0072](2)將樣品溶液置于254鹽紫外燈下照射，反應(yīng)溫度為401，反應(yīng)時間為32小時，得到干燥的樣品；
[0073](3)將干燥的樣品在動態(tài)軸向色譜柱上進(jìn)行軸向柱色譜分離，并進(jìn)行層析，其中，柱層析采用流動相為體積比為45:55的乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行等度洗脫，得到濾液，即流分；
[0074](4)對濾液進(jìn)行色譜分析，將純度大于98 %的流分合并，將合并后雜質(zhì)分別在451減壓蒸干，即可獲得純度大于98%的卡巴他賽雜質(zhì)純品200呢。
[0075]圖1為實施例6所得的卡巴他賽光降解產(chǎn)物液相色譜圖，利用面積歸一法計算其純度為98.26%，圖2為實施例6所得的為卡巴他賽雜質(zhì)的1?核磁共振譜圖，圖3為卡巴他賽雜質(zhì)的13(:核磁共振譜圖，圖4為卡巴他賽與其光降解雜質(zhì)的色譜圖。
[0076] 申請人:聲明，本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程才能實施。所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將卡巴他賽溶解于有機(jī)溶劑中，得到樣品溶液； (2)將所述樣品溶液置于254nm紫外燈下照射，得到干燥的樣品； (3)對所述干燥的樣品進(jìn)行色譜分離，獲得流分； (4)對所述流分進(jìn)行色譜分析，收集光降解雜質(zhì)并干燥，獲得卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，卡巴他賽的純度大于95%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，所述有機(jī)溶劑為四氯化碳、甲苯、苯中的一種或兩種以上； 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氯化碳和/或甲苯； 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氯化碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，卡巴他賽與有機(jī)溶劑的比例為lg:5ml?lg:90ml； 優(yōu)選的，卡巴他賽與有機(jī)溶劑的比例為lg:1Oml?lg:80ml ； 優(yōu)選的，卡巴他賽與有機(jī)溶劑的比例為lg: 15ml?lg:40ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述樣品溶液在254nm紫外光下的反應(yīng)時間為12?72小時；優(yōu)選反應(yīng)時間為24?48小時；進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)時間為32?36小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述樣品溶液在254nm紫外光下的反應(yīng)溫度為25°C?50°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為30°C?45°C，進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)溫度為40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述色譜分離在動態(tài)軸向色譜柱上進(jìn)行； 優(yōu)選的，進(jìn)行色譜分離時，柱層析的流動相為乙腈和水組成的溶劑系統(tǒng)； 優(yōu)選的，所述流動相中，乙腈與水的體積比為45:55。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，對所述光降解雜質(zhì)進(jìn)行的干燥為蒸干處理。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的卡巴他賽光降解雜質(zhì)對照品的制備方法，其特征在于:所述蒸干處理在減壓下進(jìn)行；優(yōu)選的，所述蒸干處理在35°C?60°C下減壓進(jìn)行；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述蒸干處理在45°C?50°C下減壓進(jìn)行。
【文檔編號】C07D305/14GK104402844SQ201410567737
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月22日
【發(fā)明者】王永毅, 陳磊, 王瓊, 趙洪濤, 葛月蘭 申請人:江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司