一種小分子酪氨酸激酶抑制劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學【技術領域】，具體涉及一種小分子酪氨酸激酶抑制劑N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞)甲基)-2，4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的制備方法，其通過化合物II與N-甲基哌嗪反應制備得到；該方法具有反應條件溫和、收率高、純度好的優(yōu)點，實現(xiàn)了產(chǎn)率和純度的雙重提升，能夠更好地適用于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，具有實質(zhì)性特點和顯著的技術進步。。
【專利說明】一種小分子酪氨酸激酶抑制劑的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學【技術領域】，具體涉及一種小分子酪氨酸激酶抑制劑 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺的制備方法，該方法反應條件溫和，收率高，純度好，適合規(guī)模化工業(yè) 生產(chǎn)。

【背景技術】
[0002] 腫瘤是目前嚴重威脅人類健康和生命的重要疾病之一。傳統(tǒng)的腫瘤治療是通過發(fā) 現(xiàn)腫瘤并破壞來實現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對細胞信號傳導途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞 內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入，針對腫瘤的特異性分子靶點設計新的 抗腫瘤藥物越來越受到關注，成為研究的熱點領域，而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療 方法也已經(jīng)應用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著的進展。
[0003] 近年來，人們致力于抑制細胞信號轉導途徑以開發(fā)新型靶點抗腫瘤藥物。小分子 酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預防打開了一扇新窗口，而 且其副作用輕微，有良好的耐受性。W02011153814公開了N- (5- ((Z) - (5-氟-2-羰基吲 哚-3-亞）甲基）-2,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合 物，其具有式I所示的化學結構，生物學試驗數(shù)據(jù)表明該化合物有開發(fā)成抗腫瘤藥物的潛 力。但上述文獻公開的制備方法收率低，成本高，周期長，且反應產(chǎn)物需要柱層析提純。由 于該化合物的溶解性較差，通過柱層析無法有效實現(xiàn)純化和精制，而且柱層析會嚴重影響 產(chǎn)品的規(guī)?；?，不適合規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，仍需要對該化合物的制備工藝進行改進，以降低其生 產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。
[0004]

【權利要求】
1. 一種式I所示化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：以化合物π為原料通過與 N-甲基哌嗪反應得到化合物I :
2. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為50?KKTC，優(yōu)選50? 90°C，更優(yōu)選60?80°C。
3. 根據(jù)權利要求1項所述的制備方法，其特征在于，化合物II與N-甲基哌嗪的質(zhì)量體 積（g/ml)比為1 :10?30,優(yōu)選1 :15?25,更優(yōu)選1 :20。
4. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物II與N-甲基哌嗪的反應在選 自如下的溶劑中進行：氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、1，2-二氯 乙烷、乙腈，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。
5. 根據(jù)權利要求1?4任一項所述的制備方法，其特征在于，該方法還包括如下步驟： 化合物III與丙烯酰鹵化物反應得到化合物II，
其中，R選自氯、溴、碘，優(yōu)選氯、溴，更優(yōu)選氯。
6. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，化合物III與丙烯酰鹵化物的質(zhì)量摩 爾比（g/ml)為1 :1?5,優(yōu)選1 :2?4,更優(yōu)選1 :3。
7. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，化合物III與丙烯酰鹵化物的反應在 選自如下的溶劑中進行：1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、氯 仿、乙腈，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃。
8. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，該步驟的反應溫度為-10?20°C，優(yōu) 選-5?KTC，更優(yōu)選0?5°C。
9. 一種制備N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4-二甲基-1氫-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺（即化合物I)的方法，該方法包括以下步驟： (1) 將化合物ΠΙ加入到四氫呋喃中，0?KTC下滴加丙烯酰氯，然后保溫反應1?2h， 然后向體系中加入純化水，離心分離，干燥，得化合物II ; (2) 將化合物II加入到二甲基亞砜中，然后加入N-甲基哌嗪，60?75°C反應1?2h， 降溫至室溫后離心分離，干燥，得到化合物I。
【文檔編號】C07D403/06GK104387370SQ201410567975
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月22日 優(yōu)先權日:2014年10月22日
【發(fā)明者】李燕, 張明會, 張占濤, 李書彬, 林棟
申請人:齊魯制藥有限公司