4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-n-異丁基苯磺酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-N-異丁基苯磺酰胺的制備方法，其包括：S1，將L-苯丙氨酸與重氮甲烷進行反應(yīng)得到重氮甲基酮中間產(chǎn)物，將重氮甲基酮中間產(chǎn)物與氫鹵酸進行反應(yīng)，得到化合物A；S2，對化合物A中的羰基還原，得到化合物B；S3，在異丁胺的存在下，使化合物B依次進行環(huán)化、開環(huán)反應(yīng)，得到化合物C；S4，使化合物C與對硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到化合物D；S5，對化合物D中的硝基還原，得到4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-N-異丁基苯磺酰胺。該方法路線簡單、成本低、條件溫和、中間產(chǎn)物穩(wěn)定性較高，利于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】4-氨基-N- [ (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-N-異 丁基苯磺酰胺的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種4-氨基-N-[ (2R，3S) -3-氨 基-2-輕基-4-苯丁基]-N-異丁基苯磺酰胺的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 4-氨基-N- [ (2R，3S) -3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-N-異丁基苯磺酰胺是醫(yī)藥合 成中非常重要的一種中間體，其具有如下結(jié)構(gòu)：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種4-氨基-N- [ (2R，3S) -3-氨基-2-羥基-4-苯丁基]-N-異丁基苯磺酰胺的制 備方法，其特征在于，包括以下步驟： S1，將L-苯丙氨酸與重氮甲烷進行反應(yīng)得到重氮甲基酮中間產(chǎn)物，將所述重氮甲基酮 中間產(chǎn)物與氫鹵酸進行反應(yīng)，得到化合物A ; 52, 對化合物A中的羰基進行還原，得到化合物B ; 53, 在異丁胺的存在下，使所述化合物B依次進行環(huán)化、開環(huán)反應(yīng)，得到化合物C ; 54, 使所述化合物C與對硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到化合物D ;以及 S5，對所述化合物D中的硝基進行還原，得到所述4-氨基-N- [ (2R，3S) -3-氨基-2-羥 基-4-苯丁基]-N-異丁基苯磺酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S1包括： S11，在第一堿的存在下，將所述L-苯丙氨酸與氯代甲酸酯進行反應(yīng)，生成活化中間 體； 512, 將所述活化中間體與所述重氮甲烷進行反應(yīng)，生成所述重氮甲基酮中間產(chǎn)物；以 及 513, 將所述重氮甲基酮中間產(chǎn)物與所述氫鹵酸進行反應(yīng)，得到所述化合物A。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一堿選自N-甲基嗎啉、三乙 胺、二異丙基乙基胺及三正丁胺中的一種或多種，優(yōu)選為三乙胺；所述氯代甲酸酯選自氯代 甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸異丙酯、氯代甲酸丁酯及氯代甲酸異丁 酯中的一種或多種，優(yōu)選為氯代甲酸乙酯；所述氫鹵酸選自溴化氫或氯化氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述第一堿與所述L-苯丙氨酸 的摩爾比為1?1. 5:1 ;所述氯代甲酸酯與所述L-苯丙氨酸的摩爾比為1?1. 5:1 ;所述氫 鹵酸與所述L-苯丙氨酸的摩爾比為1?2:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2包括： S21，將所述化合物A與還原劑、醇及第一有機溶劑進行混合，得到第一待反應(yīng)體系； 522, 使所述第一待反應(yīng)體系反應(yīng)，得到第一產(chǎn)物體系；以及 523, 提純所述第一產(chǎn)物體系，得到所述化合物B。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述還原劑選自異丁醇鋁、異丙醇 鋁、叔丁醇鋁及三叔丁氧基氫化鋁鋰中的一種或多種，優(yōu)選為異丁醇鋁；所述醇選自異丙 醇、乙醇、異丁醇、環(huán)己醇及環(huán)戊醇中的一種或多種，優(yōu)選為異丙醇；所述第一有機溶劑選自 甲苯、二甲苯、氯苯、苯、四氫呋喃或二氧六環(huán)，優(yōu)選為甲苯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述還原劑與所述化合物A的摩爾比 為0. 5?1. 5:1 ;所述醇與所述化合物A的摩爾比為4?15:1 ;所述第一有機溶劑與所述化 合物A的重量比為2. 5?10:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S23中提純所 述第一產(chǎn)物體系的步驟包括： 淬滅所述第一產(chǎn)物體系，得到淬滅物；以及 在所述淬滅物中加入第一析晶劑，將所述淬滅物中的所述化合物B析出，固液分離得 到所述化合物B。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S3包括： S31，將所述化合物B與所述異丁胺、第二堿及第二有機溶劑混合，得到第二待反應(yīng)體 系； 532, 使所述第二待反應(yīng)體系反應(yīng)，形成第二產(chǎn)物體系； 533, 去除所述第二產(chǎn)物體系的溶劑，得到所述化合物C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述第二堿選自KOH、NaOH、NaH、雙 (三甲基硅基）氨基鈉、雙（三甲基硅基）氨基鉀及雙（三甲基硅基）氨基鋰中的一種或多 種，優(yōu)選為K0H;所述第二有機溶劑選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇或正丁醇，優(yōu)選為乙醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述異丁胺與所述化合物B的摩爾 比為5. 0?20:1 ;所述第二堿與所述化合物B的摩爾比為1?2:1 ;所述第二有機溶劑與所 述化合物B的重量比為3?15:1。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S4包括： S41，將所述化合物C與所述對硝基苯磺酰氯、第三堿及第三有機溶劑混合，得到第三 待反應(yīng)體系； 542, 使所述第三待反應(yīng)體系反應(yīng)，形成第三產(chǎn)物體系；以及 543, 提純所述第三產(chǎn)物體系，得到所述化合物D。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述第三堿選自三乙胺、二異丙基 乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2, 6-二甲基吡啶及 2, 6-二氯基吡啶中的一種或多種，優(yōu)選為三乙胺；所述第三有機溶劑選自異丙醇、二氯甲 烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇或甲苯，優(yōu)選為異丙醇。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述對硝基苯磺酰氯與所述化合 物C的摩爾比為1. 1?1. 5:1 ;所述第三堿與所述化合物C的摩爾比為1. 1?1. 5:1 ;所述 第三有機溶劑與所述化合物C的重量比為2?10:1。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S43中提 純所述第三產(chǎn)物體系的步驟包括： 向所述第三產(chǎn)物體系中加入第二析晶劑，析晶后進行固液分離，得到固態(tài)物； 將所述固態(tài)物進行重結(jié)晶，得到所述化合物D。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S5包括： S51，將所述化合物D與催化劑、氫源、有機酸及第四有機溶劑混合，得到第四待反應(yīng)體 系； 552, 使所述形成第四待反應(yīng)體系反應(yīng)，得到第四產(chǎn)物體系；以及 553, 提純所述第四產(chǎn)物體系，得到所述4-氨基-N-[ (2R，3S) -3-氨基-2-羥基-4-苯 丁基]-N-異丁基苯磺酰胺； 其中，所述步驟S51中所述氫源為甲酸銨或甲酸。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑選自Pd/C或Pd (0H) 2 ; 所述有機酸選自乙酸、甲酸、丙酸或特戊酸；所述第四有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯及乙酸異丙酯中的一種或多種；優(yōu)選為四氫呋喃。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑與所述化合物D的質(zhì) 量比為0. 05?0. 3:1 ;所述甲酸銨與所述化合物D的摩爾比為4. 0?10. 0:1 ;所述有機酸 與所述化合物D的摩爾比為2?10:1 ;所述第四有機溶劑與所述化合物D的重量比為3? 10:1。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S53中提 純所述第四產(chǎn)物體系的步驟包括： 將所述第四產(chǎn)物體系進行固液分離，得到濾液； 對所述濾液進行析晶，固液分離得到粗產(chǎn)物；以及 對所述粗產(chǎn)物進行重結(jié)晶，得到所述4-氨基-N-[ (2R，3S) -3-氨基-2-羥基-4-苯丁 基]-N-異丁基苯磺酰胺。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15或19所述的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶的步驟中，采用的 重結(jié)晶溶劑選自異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲基叔丁基醚。
【文檔編號】C07C311/41GK104387299SQ201410572151
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月23日
【發(fā)明者】洪浩, 詹姆斯·蓋吉, 陳朝勇, 李九遠(yuǎn), 陶建, 李常峰, 劉志清 申請人:凱萊英醫(yī)藥集團（天津）股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司