一種制備培西加南的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及多肽合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種制備培西加南的方法。本發(fā)明的具體步驟為：A）通過液相法合成二肽片段Fmoc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH；B）采用固相合成法，以氨基樹脂為起始樹脂，按照培西加南主鏈肽序依次偶聯(lián)具有N端Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，其中7、8位，10、11位和21、22位氨基酸偶聯(lián)采用二肽片段Fmoc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH偶聯(lián)；C）肽樹脂裂解，純化，凍干后得到培西加南。本發(fā)明提供了一種合成效率高、成本低、同時(shí)還能避免兩個(gè)賴氨酸偶聯(lián)不完全產(chǎn)生的缺失肽雜質(zhì)，適合規(guī)?；a(chǎn)的培西加南的合成工藝。
【專利說(shuō)明】一種制備培西加南的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多肽類抗生素的制備方法，特別涉及一種制備培西加南的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 培西加南，英名為：pexiganan，是含有22個(gè)氨基酸的線性多肽，肽序列為：

【權(quán)利要求】
1. 一種制備培西加南的方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1，通過液相法合成二肽片段Fmoc-Lys (Boc) -Lys (Boc) -0H ; 步驟2,采用固相合成法，以氨基樹脂為起始樹脂，按照培西加南主鏈肽序依次偶聯(lián)具 有N端Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，其中7、8位，10、11位和21、22位氨基酸偶聯(lián)采用二 肽片段 Fmoc-Lys (Boc) -Lys (Boc) -0H 偶聯(lián)； 步驟3,肽樹脂裂解，純化，凍干后得到培西加南。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是： 其中，步驟1所述的二肽片段Fmoc-Lys (Boc) -Lys (Boc) -0H的合成方法包括如下步驟： 1 )Fmoc_Lys (Boc) _0H、H0Su 和 DCC 偶聯(lián)得到 Fmoc-Lys (Boc) -〇Su，然后 Fmoc-Lys (Boc) -〇Su 和 H_Lys (Boc) -OH 反應(yīng)得到二膚片段 Fmoc-Lys (Boc) -Lys (Boc) -OH。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是： 其中，步驟2所述的固相合成方法，所述方法包括以下步驟：1)采用0. l(T〇. 60mmol/g 的氨基樹脂為起始樹脂；2)采用由體積比為1:4的哌啶和DMF組成的去保護(hù)液脫除氨基樹 脂上的Fmoc保護(hù)基；3)在偶聯(lián)劑系統(tǒng)的存在下，氨基樹脂和Fmoc-Lys (Boc) -Lys (Boc) -0H 偶聯(lián)得到Fmoc-Lys (Boc) -Lys (Boc)-氨基樹脂；4)重復(fù)步驟2)、3)，按照普蘭林肽主鏈肽序 依次偶聯(lián)具有N端Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，其中7、8位，10、11位氨基酸偶聯(lián)采用二 膚片段 Fmoc-Lys (Boc) -Lys (Boc) -0H 偶聯(lián)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是： 所述氨基樹脂選自Rink Amide AM樹脂、Rink Amide MBHA樹脂，優(yōu)選Rink Amide MBHA樹脂；其中所述氨基樹脂的替代度為0. l(T〇. 60mmol/g，優(yōu)選為0. 15?0. 40mmol/g。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是： 所述偶聯(lián)劑系統(tǒng)包括縮合劑和反應(yīng)溶劑，所述縮合劑選自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA 或HATU/HOBt/DIEA ;所述反應(yīng)溶劑選自DMF、DCM、NMP、DMS0或他們之間的組合。
【文檔編號(hào)】C07K1/04GK104356221SQ201410573721
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月24日
【發(fā)明者】沈柯, 劉霽莉, 周亮, 楊東暉, 路楊 申請(qǐng)人:杭州阿德萊諾泰制藥技術(shù)有限公司