6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及如下式(I)所示的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚，還涉及其制備方法與應(yīng)用，其制備方法是以6-腈基-7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)腈基水解、羧酸甲酯化、溴氧化及還原四步反應(yīng)制得。該方法原料易得、操作簡便、產(chǎn)率高。作為關(guān)鍵中間體，為多種具有生物活性的最終產(chǎn)物的制備開辟了新的獨(dú)特的途徑。尤其是，本發(fā)明的制備方法能夠制得純度在98％以上的產(chǎn)品，從而使最終產(chǎn)物的合成規(guī)模化連續(xù)生產(chǎn)。
【專利說明】6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚及其制備方法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚屬于以2-氧-7-氮雜吲哚為母核的化合物， (7-aza_2-〇xindoleor2-〇x〇-l, 3-dihydropyrrolo[2, 3-b]pyridines),由于 2_氧 _7_氮 雜吲哚其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域中。目前，2-氧-7-氮雜吲哚 類化合物已被發(fā)現(xiàn)有許多藥理活性：具有抗臟器纖維化作用，應(yīng)用于腫瘤、肝硬化、治療肺 纖維化、骨質(zhì)疏松及腦中風(fēng)等疾病。
[0003] 含有6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，具報(bào)道有抗腫瘤，抗肝 硬化，抑制病理纖維化的作用（Preparationofpyrrolopyridinesasanti-fibrotic compounds,PCTInt.Appl. (2013)，61pp.TO2013112959) ;2-氧-7-氮雜吲哚在體內(nèi)模型 中選擇性抑制與細(xì)胞繁衍有關(guān)的蛋白激酶，可以治療癌癥。（Azaindolederivativesas kinaseinhibitors，US2011294806);同時(shí)，2-氧-7-氮雜吲哚衍生物在一些動物過度免疫 反應(yīng)疾病模型中表現(xiàn)出抗過敏活性（1，3-dihydro_2H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin_2-〇neand oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-〇necompounds，US5618819);取代的 2-氧-7-氮雜n引哚 具有抑制絡(luò)氨酸蛋白激酶和絲氨酸蛋白激酶的作用，因此抑制癌細(xì)胞的生長，同時(shí)有防止 化療藥物引起的脫發(fā)的作用（Substitutedaza-oxindolederivatives，W00055159);進(jìn) 一步的數(shù)據(jù)顯示，該類化合物能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR)和血小板衍生生 長因子受體（PDGFR)的受體酪氨酸蛋白激酶家族成員，因此對腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用 (Azaindolederivatives,W09921859)。
[0004] 綜上所述，以2-氧-7-氮雜吲哚為母核的化合物具有多種生物活性，或?qū)ζ溥M(jìn)行 進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造，可以合成多種具有生物活性的最終產(chǎn)物。
[0005] 本發(fā)明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚是本發(fā)明人經(jīng)過多年試驗(yàn)研究成功合 成的一個新的化合物。它作為中間體，具有重要的價(jià)值，因?yàn)橹挥型ㄟ^它才可以合成許多具 有生物活性的最終產(chǎn)物。
[0006] 例如，用于合成具有生物活性的最終產(chǎn)物，1-乙酰基-3位苯乙烯取代-6-羧酸甲 酯-2-氧 _7_ 氮雜卩引哚類化合物，（Preparationofpyrrolopyridinesasanti-fibrotic compounds,PCTInt.Appl. (2013), 61pp.TO2013112959)，該專利應(yīng)用了本發(fā)明的 6-羧酸甲 酯-2-氧-7-氮雜吲哚，作為其關(guān)鍵的中間體，才成功合成了這些最終產(chǎn)物，或者說，為這些 最終產(chǎn)物的制備開辟了新的獨(dú)特的途徑。尤其是沒有這個高質(zhì)量中間體，不能實(shí)現(xiàn)成規(guī)模 連續(xù)生產(chǎn)，因?yàn)楸景l(fā)明的方法還能夠制備純度為99%的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚， 從而，可以實(shí)現(xiàn)這類最終產(chǎn)物成規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)。
[0007] 再如，作為中間體合成最終產(chǎn)物3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮 雜吲哚類化合物（3_(2_吡咯亞甲基）氮雜吲哚啉-2-酮衍生物及其制備法與應(yīng)用， ZL201010010039. 3)，也為這類最終產(chǎn)物的制備開辟了新的獨(dú)特的途徑。在它作為中間體的 合成反應(yīng)步驟中，吡咯的醛取代基與本發(fā)明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的吲哚環(huán)連 接時(shí)，6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚純度要求在純度90%以上，才能保證反應(yīng)的有效進(jìn) 行。本發(fā)明的制備方法經(jīng)過多年大量試驗(yàn)，能夠制得純度在98%以上的產(chǎn)品，從而使最終產(chǎn) 物易于成規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的在于提供制備6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的方法。
[0010] 本發(fā)明的再一個目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的用途，其作為中 間體，用于合成多種具有生物活性的化合物。
[0011] 按照本發(fā)明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚，其結(jié)構(gòu)為如下式（I)所示：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 如下式⑴所示的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚：
2. -種權(quán)利要求1所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的制備方法，為如下所示步 驟： 步驟一腈基水解反應(yīng)：先用醇溶劑將6-腈基-7-氮雜吲哚溶解，再加入濃無機(jī)堿，生成 6_羧酸-7-氮雜吲哚； 步驟二羧酸酯化反應(yīng)：以濃無機(jī)酸為催化劑，將6-羧酸-7-氮雜吲哚用甲醇酯化，生成 7_氮雜吲哚-6-羧酸甲酯； 步驟三溴氧化反應(yīng)：將7-氮雜吲哚-6-羧酸甲酯溶解于醇溶劑中，溫度控制40°C，力口 入過溴化吡啶氫溴酸鹽，進(jìn)行反應(yīng)，再保持溫度在3?TC，用醋酸乙酯進(jìn)行后處理，用甲醇 /水重結(jié)晶，制得3, 3-二溴-2-氧-7-氮雜吲哚-6-羧酸甲酯； 步驟四還原反應(yīng)：將3, 3-二溴-2-氧-7-氮雜吲哚-6-羧酸甲酯溶解于四氫呋喃溶劑 中，與還原劑反應(yīng)，再經(jīng)后處理及活性炭脫色，制得6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚； 其中，步驟一中醇溶劑是甲醇、乙醇或丙醇，無機(jī)堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化 鋰； 步驟二中無機(jī)酸是硫酸、鹽酸、氫碘酸或苯磺酸； 步驟三中醇溶劑是叔丁醇或正丁醇，用醋酸乙酯后處理過程中保持溫度在3?6°C ; 步驟四中還原劑是鋅粉和氯化銨、Pd/C或Raney-Ni催化的加氫反應(yīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的制備方法，其特征在于， 步驟三中所用醇溶劑是叔丁醇，用醋酸乙酯后處理過程中保持溫度在4?5°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的制備方法，其特征在于， 步驟四中反應(yīng)還原劑為鋅粉，輔助試劑為飽和氯化銨水溶液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的制備方法，其特征在于， 步驟四中用鋅粉為反應(yīng)還原劑時(shí)，反應(yīng)溶劑四氫呋喃與輔助試劑飽和氯化銨水溶液用量比 例為1 :1?1. 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的制備方法，其特征在于， 步驟四中后處理過程用四氫呋喃與醋酸乙酯1 :1?1. 2的比例進(jìn)行萃取。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的用途，其特征在于，用其 制備具有生物活性的化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的用途，其特征在于，用其 制備具有生物活性的3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚類化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚的用途，其特征在于，用其 制備具有生物活性的1-乙?；?3位苯乙烯取代的-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮雜吲哚類化 合物。
【文檔編號】C07D471/04GK104387385SQ201410647370
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】尚新軍, 李嘉和 申請人:蘇州和健醫(yī)藥科技有限公司