依維莫司及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了依維莫司及其中間體的制備方法。具體地，本發(fā)明涉及藥物依維莫司及其中間新的制備方法，該方法包括在脫保護體系存在下，使化合物(II)在有機溶劑中反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明所提供的制備方法安全、低成本、高產(chǎn)率、易純化、易工業(yè)化。
【專利說明】依維莫司及其中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種低成本、綠色環(huán)保的依維莫司及其 中間體的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 依維莫司臨床上主要用來預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。其作用機制 主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護作用。常與環(huán)孢素等其他免疫 抑制劑聯(lián)合使用以降低毒性。
[0003] 與西羅莫司相比，依維莫司的藥物代謝動力學(xué)更加優(yōu)越。
[0004] 依維莫司由瑞士諾華公司（Novartis)最先研制開發(fā)，有片劑和分散片等劑型。商 品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占領(lǐng)歐洲市場。
[0005] 此外，除了腎細胞癌，依維莫司也正在進行對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥 以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研宄，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。作為研宄藥 物，依維莫司的安全性和有效性還沒有在腫瘤領(lǐng)域完全建立起來，現(xiàn)在正處于嚴格控制和 監(jiān)測進行的臨床試驗階段。這些試驗的設(shè)計是為了更好地理解該化合物的潛在效益以及相 應(yīng)的風(fēng)險。由于臨床試驗的不確定性，現(xiàn)在還不能確保依維莫司可以作為腫瘤適應(yīng)癥的藥 品在全球范圍商業(yè)出售。
[0006] 依維莫司目前（2010年）被批準的商品名Certican.用于預(yù)防心臟和腎移植患者 的器官排異。Certican在2003年在歐洲首次獲得批準，目前（2010年）在超過60個國家 有售。
[0007] 依維莫司的結(jié)構(gòu)式為：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式（I)化合物的方法，
該方法包括在脫保護體系存在下，使化合物（II)在有機溶劑中反應(yīng)， 制得目標(biāo)化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式（I)化合物的方法，其特征在于，所述脫保護試劑選自 三氟乙酸、四丁基氟化銨、氟化氫吡啶溶液、鹽酸、三乙胺三氟化氫，優(yōu)選三乙胺三氟化氫。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲醇、 四氫呋喃、乙醇、乙腈、異丙醇和丙酮中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、乙醇和/或乙腈，更優(yōu)選 乙腈。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式（I)化合物的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度需控制 在-30?25°C，優(yōu)選-15?25°C，更優(yōu)選-15?-5°C。
5. 依維莫司中間體化合物（II)的制備方法，其特征在于，所述中間體是將雷帕霉素與 三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基）乙酯在有機溶劑中與堿反應(yīng)制得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依維莫司中間體化合物（II)的制備方法，其特征在于，所述 有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亞砜。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依維莫司中間體化合物（II)的制備方法，其特征在于，所述 堿選自有機堿或無機堿，優(yōu)選無機堿，更優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
【文檔編號】C07F7/18GK104478898SQ201410660846
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月18日
【發(fā)明者】劉學(xué)良, 徐士偉, 仇偉強, 喬智濤, 王珍珍 申請人:連云港恒運醫(yī)藥科技有限公司