一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其包含下述步驟：①枸櫞酸與堿反應(yīng)成枸櫞酸鈉(II)或枸櫞酸鉀(III)；②枸櫞酸鈉(II)或枸櫞酸鉀(III)與氯化鈣反應(yīng)得到高純度枸櫞酸鈣；本發(fā)明具有降低成本，提高枸櫞酸鈣的產(chǎn)率的優(yōu)點。
【專利說明】一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis)是一種系統(tǒng)性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細(xì) 結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為骨的脆性增加，因而骨折的危險性大為增加，即使是輕微的創(chuàng)傷或無外 傷的情況下也容易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發(fā)生之前， 通常無特殊臨床表現(xiàn)。該病女性多于男性，常見于絕經(jīng)后婦女和老年人。隨著我國老年人口 的增加，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個值得關(guān)注的健康問題。
[0003] 攝取適量的鈣質(zhì)對預(yù)防骨質(zhì)疏松是很重要的，特別是對女性而言。年輕的男性和 女性每天都需要IOOOmg的鈣質(zhì)，在五十歲之后，這種需求升高為每天1200mg。
[0004] 枸櫞酸鈣具有崩解速度快、生物利用度高、不良反應(yīng)少的優(yōu)點，在骨質(zhì)疏松癥的預(yù) 防和治療方面具有良好的應(yīng)用前景。枸櫞酸鈣在國外特別是西歐國家已經(jīng)廣泛用于醫(yī)藥和 食品行業(yè)，成為理想的補(bǔ)鈣和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物之一，《美國藥典》22版也將枸櫞酸鈣 收載。
[0005] 枸櫞酸鈣崩解速度快，鈣劑的崩解速度將明顯影響其吸收，非崩解部分隨糞便排 出體外。枸櫞酸鈣具有口服吸收不受pH和抗酸劑影響的優(yōu)點。枸櫞酸鈣生物利用度高，相 同元素鈣的不同鈣劑，枸櫞酸鈣的生物利用度比碳酸鈣高27. 2%，療效不低于碳酸鈣，而與 食物同服時則高21. 6%。
[0006] 枸櫞酸鈣不良反應(yīng)小，服用枸櫞酸鈣并不增加尿路結(jié)石形成的危險，長期服用一 般鈣劑，會引起血鈣和尿鈣濃度升高，必然增加尿路草酸鈣結(jié)晶、結(jié)石形成的風(fēng)險，對于結(jié) 石患者或者有結(jié)石病史的患者就更為嚴(yán)重。枸櫞酸鈣對鈣有較強(qiáng)的絡(luò)合作用，增加枸櫞酸 濃度時，可以結(jié)合游離鈣離子和置換草酸鈣、磷酸鈣鹽等，形成易溶于水的絡(luò)合物，抑制草 酸鈣超飽和狀態(tài)析出結(jié)晶而形成結(jié)石。研究證明枸櫞酸鈣能增加尿游離枸櫞酸的濃度，降 低鈣/枸櫞酸比值，顯著抑制尿路結(jié)石的形成，其抑制尿路結(jié)石形成的作用與枸櫞酸的濃 度呈線性相關(guān)。
[0007] 枸櫞酸鈣胃腸道不良反應(yīng)少，由于枸櫞酸鈣不會在胃腸道產(chǎn)生C02,因此便秘、腹 脹和消化不良等不良反應(yīng)的發(fā)生率低，適合于老年骨質(zhì)疏松癥患者長期使用。服用枸櫞酸 化合物的患者，其血鋁水平和尿鋁排泄并無明顯變化。結(jié)果表明腎功能正常的患者給予枸 櫞酸化合物長期治療不會導(dǎo)致體內(nèi)鋁元素嚴(yán)重蓄積而中毒。
[0008] 枸櫞酸鈣作為補(bǔ)鈣劑治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，它具有崩解速度快、生物利用度高、 不良反應(yīng)小的優(yōu)點，對于不適合碳酸鈣制劑者（如胃酸缺乏、結(jié)石患者）或者不能耐受碳酸 鈣者（如老年便秘患者），具有明顯的優(yōu)越性。
[0009] 目前市場上的枸櫞酸鈣的合成路線如下：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其包含下述步驟： ① 枸櫞酸與堿反應(yīng)成枸櫞酸鈉（II)或枸櫞酸鉀（III)， ② 枸櫞酸鈉（II)或枸櫞酸鉀（III)與氯化興反應(yīng)得到枸櫞酸隹丐，
2. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其特征在于：步驟①或步驟 ②的反應(yīng)溫度為-50?100°C。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其特征在于：步驟①、步驟② 中的溶劑為水。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其特征在于：步驟①中堿為 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或數(shù) 種。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其特征在于：步驟①中化合 物I的用量與堿用量的當(dāng)量比為1:3. 2。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其特征在于：步驟②反應(yīng)為， 化合物II或化合物III與氯化鈣進(jìn)行離子交換反應(yīng)；其中，反應(yīng)溫度為-50?150°C;溶劑 為水；化合物II或化合物III的用量與氯化鈣用量的當(dāng)量比為1:3. 2。
【文檔編號】C07C51/41GK104402706SQ201410664345
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月19日
【發(fā)明者】翟富民, 胡玉乾 申請人:江蘇悅興藥業(yè)有限公司