一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，包括以下步驟：將4-氯二苯甲醇與2-氯乙醇在苯類有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；將所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)，得到外消旋氯哌斯??；采用拆分劑對所述外消旋氯哌斯汀在脂肪醇類溶劑中拆分，得到左旋氯哌斯汀；將所述左旋氯哌斯汀與芬地柞酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸；所述拆分劑為L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，R為烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H。本發(fā)明提供的方法在脂肪醇類溶劑中，以L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸為拆分劑對外消旋氯哌斯汀進(jìn)行拆分，拆分收率高，使得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有較高的光學(xué)純度，且具有較高的產(chǎn)品收率。
【專利說明】一種左旋氯脈斯汀芬地作酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 外消旋氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和藥物活性，為中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要 抑制咳嗽中樞而鎮(zhèn)咳，也有微弱的抗組胺作用，無成癮性及耐受性，臨床上用于上呼吸道感 染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在臨床上藥物活性表現(xiàn)更高，療效作用是外消旋 氯哌斯汀的多倍，基本無副作用，尤其可以用作兒童用藥，所以本產(chǎn)品市場需求大，前景很 好。
[0003]目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制備方法主要有：如以外消旋的4-氯二苯甲 醇為起始原料，經(jīng)鄰苯二甲酸酐酯化、拆分、游離，再跟氯乙醇發(fā)生醚化反應(yīng)，然后與哌嗪反 應(yīng)，最后與芬地柞酸成鹽制得目標(biāo)化合物。這種方法一般馬錢子堿和二甲基馬錢子堿拆分， 或用L_(+)_酒石酸直接拆分。但是以馬錢子堿和二甲基馬錢子堿作為拆分劑的，拆分收率 只有20%左右，導(dǎo)致產(chǎn)品成本昂貴；用D-酒石酸直接拆分外消旋氯哌斯汀，得到左旋氯哌 斯汀光學(xué)純度不高，拆分收率低，產(chǎn)品質(zhì)量不合格。這些均不利于產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)；
[0004] 1997年歐洲專利EP0894794A公開了一種制備左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法，以 外消旋的4-氯二苯甲醇為起始原料，經(jīng)琥珀酸酐酯化、無水奎寧拆分、游離，然后與N-氯乙 基哌啶反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。該方法避免了劇毒的馬錢子堿和二甲基馬錢子堿的使用，但 是拆分過程析晶出來的不是所要的L-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽，而是異構(gòu)體D-琥 珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽，需要的L-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽在拆分母液中， 從而導(dǎo)致需要的產(chǎn)品不易得到，而且不能保證產(chǎn)品的光學(xué)純度，拆分收率很低，這些均增加 了產(chǎn)品工業(yè)化的難度。
[0005] 為了提高制備的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的光學(xué)純度，中國專利CN102336723A和 CN103601701A公開了合成左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，首先不對稱合成左旋4-氯 二苯甲醇，再與N-(2-氯乙基）哌啶鹽酸鹽反應(yīng)制得左旋氯哌斯汀，最后與芬地柞酸反應(yīng)制 得左旋氯哌斯汀芬地柞酸。該方法得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸有光學(xué)純度較高的優(yōu)點(diǎn)， 但是制備過程的總收率低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，本發(fā)明提供的方 法拆分收率高，且制備得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸光學(xué)純度高。
[0007] 本發(fā)明提供了一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，包括以下步驟：
[0008] 采用拆分劑對外消旋氯哌斯汀在脂肪醇類溶劑中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述 拆分劑為L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R為烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H;
[0009] 將所述左旋氯哌斯汀與芬地柞酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。
[0010] 優(yōu)選的，所述R為碳原子數(shù)為1?20的烷基、碳原子數(shù)為1?20的烷氧 基、_C1、-F、-Br或-H0
[0011] 優(yōu)選的，所述外消旋氯哌斯汀與所述拆分劑的摩爾比為1: (〇. 1?10)。
[0012]優(yōu)選的，所述拆分的溫度為50°C?80°C ;
[0013] 所述拆分的時間為Ih?3h。
[0014] 優(yōu)選的，所述脂肪醇類溶劑為碳原子數(shù)為1?6脂肪醇類化合物。
[0015] 優(yōu)選的，所述外消旋氯哌斯汀與所述脂肪醇類溶劑的質(zhì)量比為1: (1?10)。
[0016] 優(yōu)選的，所述外消旋氯哌斯汀的制備方法包括以下步驟：
[0017] 將4-氯二苯甲醇與2-氯乙醇在苯類有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn) 物；
[0018] 將所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)，得到外消旋氯哌斯汀。
[0019] 優(yōu)選的，所述親核取代反應(yīng)的溫度為80°C?IKTC ;
[0020] 所述親核取代反應(yīng)的時間為4h?8h;
[0021] 所述親核取代反應(yīng)的pH值< 2。
[0022] 優(yōu)選的，所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)的溫度為90°C?KKTC;
[0023] 所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)的時間為12h?16h。
[0024] 優(yōu)選的，所述成鹽反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行；
[0025] 所述成鹽反應(yīng)的時間為Ih?3h。
[0026] 本發(fā)明提供了一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，包括以下步驟：采用拆分 劑對外消旋氯哌斯汀在脂肪醇類溶劑中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述拆分劑為L-(-)_二 R取代苯甲酰酒石酸，R為烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H;將所述左旋氯哌斯汀與芬地柞 酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。本發(fā)明提供的方法在脂肪醇類溶劑中，以 L- (_)-二R取代苯甲酰酒石酸為拆分劑對外消旋氯哌斯汀進(jìn)行拆分，拆分收率高，使得到 的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有光學(xué)純度高，且具有產(chǎn)品收率高。實(shí)驗結(jié)果表明，本發(fā)明提 供的方法制備得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的光學(xué)純度e.e%值在99%以上，產(chǎn)品收率在 95%以上。
[0027] 另外，本發(fā)明在對外消旋氯哌斯汀進(jìn)行拆分時用到的拆分劑和脂肪醇類溶劑可重 復(fù)套用，降低了成本，減少了三廢污染，且用到的拆分劑和脂肪醇類溶劑毒性小對操作人員 的健康和環(huán)境有益；而且本發(fā)明提供的方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，安全性高，適合工業(yè) 生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0028] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀HPLC圖譜；
[0029] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀的質(zhì)譜圖；
[0030] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀的核磁共振碳譜圖；
[0031] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀的核磁共振氫譜圖；
[0032] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸HPLC圖譜；
[0033] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸水解后得到的左旋氯哌斯汀 質(zhì)譜圖；
[0034] 圖7為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸水解后得到的芬地柞酸質(zhì)譜 圖；
[0035] 圖8為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的核磁共振碳譜圖；
[0036] 圖9為本發(fā)明實(shí)施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的核磁共振氫譜圖。

【具體實(shí)施方式】
[0037] 本發(fā)明提供了一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，包括以下步驟：
[0038] 采用拆分劑對外消旋氯哌斯汀在脂肪醇類溶劑中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述 拆分劑為L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R為烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H;
[0039] 將所述左旋氯哌斯汀與芬地柞酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。
[0040] 本發(fā)明提供的方法在脂肪醇類溶劑中，以L-㈠-二R取代苯甲酰酒石酸為拆分劑 對外消旋氯哌斯汀進(jìn)行拆分，拆分收率高，使得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有光學(xué)純度 商，且具有廣品收率商。
[0041] 另外，本發(fā)明在對外消旋氯哌斯汀進(jìn)行拆分時用到的拆分劑和脂肪醇類溶劑可重 復(fù)套用，降低了成本，減少了三廢污染，且用到的拆分劑和脂肪醇類溶劑毒性小對操作人員 的健康和環(huán)境有益；而且本發(fā)明提供的方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，安全性高，適合工業(yè) 生產(chǎn)。
[0042] 本發(fā)明采用拆分劑對所述外消旋氯哌斯汀在脂肪醇類溶劑中拆分，得到左旋氯哌 斯汀，所述拆分劑為L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R為烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br 或-H。本發(fā)明對所述外消旋氯哌斯汀的來源沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 外消旋氯哌斯汀的市售商品，或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的外消旋氯哌斯汀的制備方法自 行制備均可。在本發(fā)明中，所述外消旋氯哌斯汀的制備方法優(yōu)選包括以下步驟：
[0043] 將4-氯二苯甲醇與2-氯乙醇在苯類有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn) 物；
[0044] 將所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)，得到外消旋氯哌斯汀。
[0045] 本發(fā)明將4-氯二苯甲醇與2-氯乙醇在苯類有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到 中間產(chǎn)物。在本發(fā)明中，所述4-氯二苯甲醇與2-氯乙醇的反應(yīng)過程如式I所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，包括以下步驟： 采用拆分劑對外消旋氯哌斯汀在脂肪醇類溶劑中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述拆分 劑為L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R為烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H ; 將所述左旋氯哌斯汀與芬地柞酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述R為碳原子數(shù)為1?20的烷基、 碳原子數(shù)為1?20的烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述外消旋氯哌斯汀與所述拆分劑 的摩爾比為1: (0. 1?10)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述拆分的溫度為50°C?80°C ; 所述拆分的時間為lh?3h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脂肪醇類溶劑為碳原子數(shù)為1? 6脂肪醇類化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述外消旋氯哌斯汀與所述脂肪醇 類溶劑的質(zhì)量比為1:(1?10)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?6任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述外消旋氯哌斯汀的 制備方法包括以下步驟： 將4-氯二苯甲醇與2-氯乙醇在苯類有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物； 將所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)，得到外消旋氯哌斯汀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述親核取代反應(yīng)的溫度 為 80°C?110°C ; 所述親核取代反應(yīng)的時間為4h?8h ; 所述親核取代反應(yīng)的pH值< 2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng) 的溫度為90°C?100°C ; 所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)的時間為12h?16h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述成鹽反應(yīng)在回流狀態(tài) 下進(jìn)行； 所述成鹽反應(yīng)的時間為lh?3h。
【文檔編號】C07D295/088GK104327014SQ201410665501
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】陶文潘, 潘文馳, 潘興長, 羅泳萍, 樊希祥 申請人:重慶市恒安化工有限公司