含吡咯環(huán)質(zhì)子泵抑制劑的半富馬酸鹽及其中間體和醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了含吡咯環(huán)質(zhì)子泵抑制劑的半富馬酸鹽及其中間體和醫(yī)藥用途。具體地，本發(fā)明涉及一種含有吡咯環(huán)的質(zhì)子泵抑制劑的半富馬酸鹽形式以及合成方法和制備中間體，即式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富馬酸鹽，以及通過2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-甲基乙酰胺與富馬酸的成鹽方法。本發(fā)明的半富馬酸鹽穩(wěn)定性更好，且表現(xiàn)出了優(yōu)異的生物活性，具有良好的胃酸抑制作用。
【專利說明】含吡咯環(huán)質(zhì)子泵抑制劑的半富馬酸鹽及其中間體和醫(yī)藥用 途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥生物領(lǐng)域，具體涉及2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲 基）-IH-吡咯-1-基）磺?；┍窖趸?N-甲基乙酰胺半富馬酸鹽及其制備方法、中間體、 藥物組合物及其醫(yī)藥用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 消化性潰瘍指胃腸黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過粘膜肌層的組織損傷， 可發(fā)生于消化道的任何部位，其中以胃及十二指腸最為常見，即胃潰瘍和十二指腸潰瘍，其 病因、臨床癥狀及治療方法基本相似，明確診斷主要靠胃鏡檢查。胃潰瘍是消化性潰瘍中最 常見的一種，主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過粘膜肌層的組織損傷。
[0003] 胃潰瘍是我國人群中常見病、多發(fā)病之一。作為消化性潰瘍中的常見類型，胃潰瘍 的地理分布大致有北方向南方升高趨勢，且好發(fā)于氣候變化較大的冬春兩季。此外，男性發(fā) 病率明顯高于女性，可能與吸煙、生活及飲食不規(guī)律、工作及外界壓力以及精神心理因素密 切相關(guān)。近年來，胃潰瘍的發(fā)病率開始呈下降趨勢，然而其仍屬消化系統(tǒng)疾病中最常見的疾 病之一。其發(fā)生主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜自身防御修復(fù)因素之間失平衡有 關(guān)。幽門螺桿菌（H. pylori)感染、非甾體抗炎藥（NSAID，如阿司匹林）、胃酸分泌異常是引 起潰瘍的常見病因。典型的潰瘍疼痛具有長期性、周期性和節(jié)律性的特點(diǎn)。其中，胃潰瘍多 好發(fā)于在胃角和胃竇小彎，多見于老年男性患者，其發(fā)病與季節(jié)變化有一定關(guān)系。
[0004] 胃腔內(nèi)，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物質(zhì)。胃酸為強(qiáng)酸性物質(zhì)，具有較強(qiáng) 的侵蝕性；胃蛋白酶具有水解蛋白質(zhì)的作用，可破壞胃壁上的蛋白質(zhì)，然而，在這些侵蝕因 素的存在下，胃腸道仍能抵抗而維持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因?yàn)槲?、十二?腸黏膜還具有一系列防御和修復(fù)機(jī)制。我們將胃酸及胃蛋白酶的有害侵蝕性稱之為損傷機(jī) 制，而將胃腸道自身具有的防御和修復(fù)機(jī)制稱之為保護(hù)機(jī)制。目前認(rèn)為，正常人的胃十二指 腸黏膜的保護(hù)機(jī)制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蝕。但是，當(dāng)某些因素?fù)p害了保護(hù)機(jī)制中 的某個(gè)環(huán)節(jié)就可能發(fā)生胃酸及蛋白酶侵蝕自身黏膜而導(dǎo)致潰瘍的形成。當(dāng)過度胃酸分泌遠(yuǎn) 遠(yuǎn)超過黏膜的防御和修復(fù)作用也可能導(dǎo)致潰瘍發(fā)生。近年的研究已經(jīng)表明，幽門螺桿菌和 非甾體抗炎藥是損害胃腸保護(hù)機(jī)制導(dǎo)致潰瘍發(fā)病的最常見病因，胃酸在潰瘍形成中起關(guān)鍵 作用。此外，藥物，應(yīng)激，激素也可導(dǎo)致潰瘍的產(chǎn)生，各種心理因素及不良的飲食生活習(xí)慣可 誘發(fā)潰瘍的出現(xiàn)。
[0005] 目前臨床上主要有H2受體拮抗劑（H2-RA)及質(zhì)子泵抑制劑（PPI)。H2-RA可抑制 基礎(chǔ)及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替?。籔PI作用于 壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+-K+ATP酶，使其不可逆失活，抑酸作用更強(qiáng)且作用 持久。PPI促進(jìn)潰瘍愈合的速度較快、愈合率較高，適用于各種難治性潰瘍或NSAID潰瘍患 者不能停用NSAID時(shí)的治療，還可與抗生素的協(xié)同作用可用于根除幽門螺桿菌治療，因此 是胃潰瘍的首選用藥。常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑 等。
[0006] 2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-1Η-吡咯-1-基）磺?；┍窖?基）-N-甲基乙酰胺半富馬酸鹽是一種含有吡咯環(huán)的質(zhì)子泵抑制劑，具有藥效顯著，副作用 小等優(yōu)點(diǎn)，在治療胃潰瘍藥物中具有巨大的潛力。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種式（I)所示的半富馬酸鹽，是一種含有吡咯環(huán)的質(zhì)子 泵抑制劑，用治療胃食管反流，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍，食管炎等。
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種式⑴所示2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基）磺 ?；┍窖趸?N-甲基乙酰胺半富馬酸鹽，
〇
2. 制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式⑴所示2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲 基）-IH-吡咯-1-基）磺?；┍窖趸?N-甲基乙酰胺半富馬酸鹽的方法，包括由式（II) 所示2- (3- ((2- (2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基）磺?；┍窖趸?N-甲 基乙酰胺與富馬酸在有機(jī)溶劑里成鹽析晶制得，
〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，包括如下步驟： 1) 將式（II)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基） 磺?；┍窖趸?N-甲基乙酰胺溶于有機(jī)溶劑，加入富馬酸鹽固體或者富馬酸溶液； 2) 將上述反應(yīng)液攪拌加熱； 3) 降溫析晶得到式⑴化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為醇類溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述醇類溶劑選自異丙醇或/和無水 乙醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述醇類溶劑為異丙醇/無水乙醇的 混合溶劑體系，異丙醇/無水乙醇的體積比為1?8:1，優(yōu)選3?5:1，最優(yōu)選4:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述富馬酸溶液是富馬酸的乙醇溶 液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，加入富馬酸的摩爾當(dāng)量為式（II)化 合物的0. 4?0. 5當(dāng)量，優(yōu)選為0. 45?0. 47當(dāng)量。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)攪拌加熱的溫度為50? 82°C，優(yōu)選回流溫度。
10. 包含2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基）磺?；┍?氧基）-N-甲基乙酰胺半富馬酸鹽及藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式⑴所示2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲 基）-IH-吡咯-1-基）磺?；┍窖趸?N-甲基乙酰胺半富馬酸鹽及權(quán)利要求10所述藥 物組合物在制備治療胃食管反流，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍或食管炎藥物中 的用途。
12. 式（III)所不的制備2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-1Η-批 咯-1-基）磺?；┍窖趸?N_甲基乙酰胺半富馬酸鹽的中間體，
13. 制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的中間體的方法，包括將叔丁基（(5-(2-氟苯 基）-IH-吡咯-3-基）甲基）（甲基）碳酸酯與3-(2-(甲氨基）-2-氧代乙氧基）苯基-1-磺 酰氯在有機(jī)溶劑中縮合制得。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲 苯、乙腈或DMF。
15. 制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的中間體的游離堿的方法，包括將所述式（III)化合物 通入鹽酸氣，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)PH至堿性。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，所述堿性物質(zhì)選自碳酸氫鈉、氫氧 化鈉或碳酸鈉。
【文檔編號】C07D207/48GK104447491SQ201410665883
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月19日
【發(fā)明者】余俊, 朱強(qiáng), 楊寶海 申請人:連云港恒運(yùn)醫(yī)藥科技有限公司