一種頭孢西丁酸的合成技術(shù)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新的頭孢西丁酸的合成方法。頭孢西丁酸是合成頭孢西丁鈉的原料，屬第二代頭孢菌素，它抗菌譜均衡，特別對革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，由于其7α位甲氧基的存在，能大大減少β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，因此對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本發(fā)明采用兩步酶法連續(xù)反應(yīng)生產(chǎn)出中間體3-去乙?；^孢噻吩酸，反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，操作方便，節(jié)省工時(shí)，大大提高了收率和產(chǎn)品質(zhì)量，且兩步反應(yīng)都在水相中進(jìn)行，在室溫反應(yīng)，大大降低了能耗和有機(jī)廢水的排放，更加適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
【專利說明】-種頭抱西T酸的合成技術(shù)

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種頭抱菌素類抗生素的制備方法，具體設(shè)及一種頭抱西了酸的制備 方法，屬藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱西了酸（cefoxitin),化學(xué)名為：化R，7S)-3-氨甲酷氧甲基-7-甲氧基-8-氧 代-7-[2-(2-唾挫基）己酷胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-締-2-駿酸，其分 子式為〔加挪0聲2,分子量為427. 46,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如（I)所不；
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢西丁酸的合成工藝，其特征在于，其合成工藝如圖1所示，包括以下步驟： 1) 以7-ACA為原料，在水相中在固定化青霉素酰化酶的作用下與噻吩乙酸甲酯反應(yīng)引 入2-噻吩乙?；?，然后再在固定化頭孢菌素 C去乙酰酯酶的作用下水解掉3位的乙酰基得 到中間體1 3-去乙?；^孢噻吩酸； 2) 將步驟1中得到的中間體3-去乙?；^孢噻吩酸溶于有機(jī)溶劑中，在甲醇鈉和 次氯酸叔丁酯的作用下在7 a位引入甲氧基，然后再與芐星二醋酸鹽作用得到中間體2 7-a -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩酸芐星鹽； 3) 終產(chǎn)物頭孢西丁酸的合成：將步驟2中得到的中間體7-a -甲氧基-3-去乙?；^ 孢噻吩酸芐星鹽在有機(jī)溶劑中與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，再經(jīng)水解得終產(chǎn)物頭孢西丁酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟1)中： 所述7-ACA的濃度為6?12% ; 所述噻吩乙酸甲酯與7-ACA的摩爾比為（1. 0?1. 5) : 1. 0 ; 所述固定化青霉素酰化酶與7-ACA質(zhì)量比為（0.2?0.5) : 1，反應(yīng)最適溫度范圍15? 25°C，最適pH范圍為6. 0?7. 0 ; 所述固定化頭孢菌素 C去乙酰酯酶與7-ACA質(zhì)量比為（0.2?0.5) : 1，反應(yīng)最適溫度 范圍15-25°C，最適pH范圍7. 0?8. 0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟2)中： 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇和四氫呋喃以一定比例組合； 所述甲醇鈉和中間體的摩爾比為（3?10) : 1，次氯酸叔丁酯與中間體的摩爾比為 (1?3) : 1，芐星二醋酸鹽與中間體的摩爾比為（0.5?0.8) : 1:; 所述甲氧基化反應(yīng)的溫度范圍為-50?_90°C ; 所述與芐星二醋酸鹽反應(yīng)的溫度范圍為25?35°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟3)中 所述有機(jī)溶劑為丙酮或者四氫呋喃； 所述反應(yīng)的溫度范圍為-30?-70°C ; 所述反應(yīng)中中間體與氯磺酰異氰酸酯的摩爾比為1.0 : (1.2?2. 2); 所述水解的反應(yīng)溫度為5?15 °C。
【文檔編號】C07D501/57GK104447800SQ201410670216
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】王亞輝, 張彥斌, 齊昱, 宋輝 申請人:遼寧天華化工有限責(zé)任公司