單去甲氧基姜黃素水溶性衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供通式I所示的單去甲氧基姜黃素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物具有更好的水溶性，同時(shí)具有良好的抗腫瘤活性，對(duì)人胃癌細(xì)胞MGC-803、人肝癌細(xì)胞Bel-7402、人慢性白血病粒細(xì)胞K562和人膠質(zhì)瘤U87具有不同程度的抑制作用，其半數(shù)抑制濃度（IC50）達(dá)到1μM水平，能夠用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】單去甲氧基姜黃素水溶性衍生物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新藥研發(fā)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一類新型的單去甲氧基姜黃素水溶性衍 生物及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 姜黃素（Curcumin)是從植物姜黃根中提取分離得到的一種酚類色素成份，它有著 廣泛的藥理活性，主要包括抗炎，抗氧化，抗衰老，抗感染，降血脂，抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗腫 瘤等多種藥理活性。姜黃素溶于甲醇、乙醇、丙二醇；微溶于水。具有抗癌譜廣，毒副作用小 等優(yōu)點(diǎn)，但因其水溶性不好，中性及堿性條件下不穩(wěn)定，生物利用度低等缺點(diǎn)嚴(yán)重影響其臨 床應(yīng)用。
[0003] 同時(shí)存在于姜黃根中的還有姜黃素的兩個(gè)類似物：?jiǎn)稳ゼ籽趸S素及雙去甲氧 基姜黃素，它們與姜黃素一樣有著廣泛而顯著的生物活性，但對(duì)這兩個(gè)類似物因其在姜黃 素根中的含量遠(yuǎn)低于姜黃素，而沒有得到充分的研究。有文獻(xiàn)研究報(bào)道，單去甲氧基姜黃素 衍生物能夠很好地保持姜黃素的抗癌活性WohcWe 1S, 2011，7仏1888-1900)。然而單 去甲氧基姜黃素與姜黃素一樣存在著水溶性差、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，生物利用度低，活性不夠優(yōu)異 的缺點(diǎn)，導(dǎo)致它們?cè)卺t(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用受到了極大的限制。
[0004] 對(duì)姜黃素的水溶性改造主要包括在酚羥基上引入氨基酸、糖，聚乙二醇等，或者是 在芳環(huán)上引入胺基烷氧基側(cè)鏈等，這樣一方面可以增加姜黃素衍生物的水溶性，同時(shí)也可 以改善其活性和生物利用度。
[0005] 而本發(fā)明主要是針對(duì)單去甲氧基姜黃素做一些改造以改善其抗腫瘤活性，同時(shí)也 增加單去甲氧基姜黃素的穩(wěn)定性，增加它的水溶性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的之一是提供一種具有抗腫瘤作用的含羧基側(cè)鏈的單去甲氧基衍生 物，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種合成上述具有抗腫瘤作用的羧酸衍生物并制備其藥學(xué) 上可以接受的鹽。本發(fā)明的再一個(gè)目的是給出其在抗腫瘤活性方面的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的： 具有抗腫瘤作用的單去甲氧基姜黃素羧酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如通 式I所示：

【權(quán)利要求】
1. 單去甲氧基姜黃素羧酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如通式I所示：
式中R1和R2可以相同或者不同，任意選自以下的基團(tuán)： COCHR3 (CH2)nCOOR4、CHR3 (CH2)nCOOR4 ; R3是氫或者是任意選用的1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，是線性的或者是支化的； η為0-6的整數(shù)； R4為氫或者是可成鹽的金屬陽(yáng)離子。
2. 權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的鹽為羧酸與無機(jī)堿形成的鹽，無機(jī)堿選自Li、Na、 K、Mg或Ca。
3. 權(quán)利要求1或2所述的單去甲氧基姜黃素羧酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特 征在于： η優(yōu)選 0，1，2，3，4 R3優(yōu)選為氫 R4優(yōu)選為Na,Κ。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的單去甲氧基姜黃素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特 征在于所述衍生物或鹽為下列之一： 1- (4 一（2 -羧基乙醜氧基)）一苯基一 7 -（7 -（2 -羧基乙醜氧基)）一 3 -甲氧 基苯基一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基）一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一 3 - 甲氧基苯基）一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丁醜氧基)）一苯基）一 7 -（（4 一（3 -羧基丁醜氧基)）一 3 - 甲氧基苯基）一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基戊醜氧基)）一苯基）一 7 -（（4 一（3 -羧基戊醜氧基)）一 3 - 甲氧基苯基）一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基)一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)））一 3 - 甲氧基苯基一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮二鈉鹽； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基)一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)））一 3 - 甲氧基苯基一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮二鉀鹽； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基）一 7 -（4 一輕基一 3 -甲氧基苯基）一 1， 6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丁醜氧基)）一苯基）一 7 -（4 一輕基一 3 -甲氧基苯基）一 1， 6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基）一 7 -（4 一輕基一 3 -甲氧基苯基）一 1， 6庚二烯一 3, 5 -二酮二鈉鹽； 1 一（4 一輕基苯基)一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一 3 -甲氧基苯基)一 1，6庚 二烯一3, 5-二酮； 1 一（4一輕基苯基)一 7 -（（4一（3-羧基丁醜氧基)）一3-甲氧基苯基)一 1，6庚二烯一3, 5 -二酮； 1 一（4一輕基苯基)一 7 -（（4一（3-羧基丙醜氧基)）一3-甲氧基苯基)一 1，6庚 二烯一3, 5-二酮二鈉鹽； 1一（4一羧基甲氧基苯基）一7-（（4一輕基一3-甲氧基苯基）一1，6庚二烯一3， 5-二酮； 1 一（4 一（2 -羧基乙氧基）苯基）一7 -（（4 一（2 -羧基乙氧基）一 3 -甲氧基苯 基）一1，6 庚二烯一3,5 -二酮； 1 一（4 一（2 -羧基丙氧基）苯基）一 7 -（（4 一（2 -羧基丙氧基）一 3 -甲氧基苯 基）一1，6 庚二烯一3,5 -二酮； 1一（4一（2-羧基乙氧基）苯基）一7-（（4一（2-羧基乙氧基）一3 -甲氧基苯 基）一1，6庚二烯一3, 5-二酮二鈉鹽； 1一（4一（2-羧基乙氧基）苯基）一7-（（4一（2-羧基乙氧基）一3 -甲氧基苯 基）一1，6庚二烯一3, 5-二酮二鉀鹽。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的單去甲氧基姜黃素衍生物的制備方法為 當(dāng)R1和R2相同時(shí)制備方法如下： 當(dāng)n=0或者是1時(shí)采用如下的合成方法
當(dāng)η大于等于2時(shí)采用如下的合成方法
當(dāng)R1和R2不相同時(shí)制備方法如下：
6. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的單去甲氧基姜黃素衍生物的制備方法為 當(dāng)R1和R2相同時(shí)采用如下的合成方法
當(dāng)R1和R2不相同時(shí)采用如下的合成方法
'W
7. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的單去甲氧基姜黃素衍生物藥學(xué)上可接受的鹽的制備方 法如下： 將合成的酸與同酸摩爾量相等的堿金屬氫氧化物在水溶液中攪拌直到澄清，旋干、干 燥得固體即為鹽。
8. 權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于， 通式I選用COCHR3(CH2)nCOOR4的側(cè)鏈時(shí)，且RSR2相同時(shí)，將單去甲氧基姜黃素與過量 的丙二酸、丁二酸在丙酮中回流，回流過程中加入濃硫酸，回流5-20小時(shí)，冷卻析出固體， 過濾即得產(chǎn)物；或者是將單去甲氧基姜黃素與丁二酸酐，戊二酸酐，烷基取代的戊二酸酐等 在二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶，吡啶為堿反應(yīng)12-48小時(shí)，柱層析得產(chǎn)物；當(dāng)R1，R2只有一 邊有羧酸側(cè)鏈時(shí)，如果R1為氫，則先用權(quán)利要求6中的當(dāng)R1和R2不相同時(shí)采用的合成方法 將羧酸側(cè)鏈引入到甲氧基取代的苯環(huán)上，然后進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物；如果R2為氫， 則先用權(quán)利要求6中的當(dāng)R1和R2不相同時(shí)采用的合成方法將羧酸側(cè)鏈引入到無甲氧基取 代的苯環(huán)上，然后進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。
9. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于， 通式I選用CHR3(CH2)nCOOR4的側(cè)鏈時(shí)，且當(dāng)兩邊都連有相同側(cè)鏈時(shí)，將單去甲氧基姜 黃素與過量的溴乙酸乙酯、溴丙酸乙酯、溴丁酸乙酯在碳酸鉀存在下在丙酮中回流，回流 1-20小時(shí)，旋干丙酮，水洗干燥，柱層析然后用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行水解得到目標(biāo)產(chǎn)物的鈉 鹽，用鹽酸調(diào)節(jié)PH到酸性即可得目標(biāo)產(chǎn)物；當(dāng)兩邊只有一邊有羧酸側(cè)鏈時(shí)，采用權(quán)利要求5 所述的方法，先在一邊引入側(cè)鏈，然后進(jìn)行縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
10. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的單去甲氧基姜黃素衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
11. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的單去甲氧基姜黃素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
12. 權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤選自胃癌、肝癌、膠質(zhì)瘤或白血病。
【文檔編號(hào)】C07C67/08GK104447322SQ201410671697
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】石磊, 王之敏, 徐盛濤 申請(qǐng)人:石磊, 王之敏, 徐盛濤