一種布南色林的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種布南色林的制備方法，以對(duì)氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇鈉反應(yīng)得對(duì)氟苯甲酰乙酸乙酯,然后對(duì)氟苯甲酰乙酸乙酯加氨水反應(yīng)得3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）,3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）加環(huán)辛酮、對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)得4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮，4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮加苯膦酰二氯化物反應(yīng)得2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶，最后2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶加碘化鉀和N-乙基哌嗪反應(yīng)得布南色林。本發(fā)明制備的布南色林質(zhì)量好，收率高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【專利說(shuō)明】-種布南色林的制備方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種藥品原料的制備方法，具體是一種布南色林的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 布南色林屬5-輕色胺和多己胺枯抗劑（SDA)，是第二代非典型抗精神分裂癥藥 物，具有與氣脈巧醇相當(dāng)?shù)亩嗉喊稤2受體阻斷作用，也對(duì)5-HT2A有較強(qiáng)的阻斷作用，對(duì)兩 種受體的選擇性比其他抗精神病藥物更強(qiáng)。比市場(chǎng)上現(xiàn)有的抗精神病藥的錐體外系的副作 用反應(yīng)較少。
[0004] 精神分裂癥是精神科常見(jiàn)疾病，自20世紀(jì)50年代初發(fā)現(xiàn)氯丙臻的抗精神病作用 W來(lái)，精神分裂癥一直W藥物治療為主。目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分 為典型和非典型兩大類：典型抗精神病藥W氯丙嗦、氣脈巧醇為代表。主要作用機(jī)理為阻 斷多己胺受體它們對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀(幻覺(jué)、妄想、興奮躁動(dòng)、沖動(dòng)行為等）有較好療 效。同時(shí)錐體外系反應(yīng)（EPS)常見(jiàn)，而對(duì)陰性癥狀(情感淡漠、思維貧乏、意志減退等）療效 差，非典型抗精分藥，治療譜更廣，對(duì)陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用更 輕微，服用劑量更小，也出現(xiàn)了很多更先進(jìn)的劑型，極大提高了患者的依從性，代表藥物有 氯氮平、利培麗、奧氮平等。布南色林與氣脈巧醇進(jìn)行的8周雙盲臨床比較試驗(yàn)，有263例 精神分裂癥患者參加。8-24mg /天布南色林至少與4-12mg /天氣脈巧醇一樣有效，均可 提高最終全面改善級(jí)數(shù)（FGIR)得分（兩藥物對(duì)患者至少中等程度改善率分別為61. 2%和 51. 3%)，錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率較少（分別為52. 7%和75. 4%)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種布南色林的制備方法的制備方法，其成本 低，收率高。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種布南色林的制備方法，包括如下步驟： (1) 、將己醇軸加入到無(wú)水己醇中進(jìn)行攬拌溶解，待溫度冷卻至20-3(TC時(shí)加入己醜己 酸己醋進(jìn)行攬拌30min，攬拌結(jié)束后減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入對(duì)氣苯甲酸己醋，力口 熱至15CTC反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20-3(TC，加水并調(diào)PH至1-2,然后靜置分層，有機(jī)層 洗涂至中性并干燥，得到黃色油狀物對(duì)氣苯甲醜己酸己醋； (2) 、把步驟（1)得到的對(duì)氣苯甲醜己酸己醋、氨水和己醇投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攬拌，在 20-3(TC下反應(yīng)4她，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾餅水洗后抽干得粗品，粗品用無(wú)水己醇進(jìn)行重結(jié) 晶，得到白色固體3- (4-氣苯基）-3-氧代丙醜胺）； (3) 、把步驟（2)得到的3- (4-氣苯基)-3-氧代丙醜胺)、環(huán)辛麗、對(duì)甲苯賴酸和甲苯投 入反應(yīng)容器中進(jìn)行攬拌，加熱至回流反應(yīng)她，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)物冷卻至5(TC W下，減壓濃 縮至干，然后降溫至20-3(TC，殘留物中加入二氯甲焼和水，攬拌溶解后靜置分液，有機(jī)層洗 涂至中性并干燥，最后用異丙醇重結(jié)晶得白色固體4- (4-氣苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環(huán) 辛焼并比]化巧-2 (1H)-麗； (4) 、把步驟（3)得到的4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環(huán)辛焼并比]化 巧-2 (1H)-麗、苯麟醜二氯化物投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攬拌，加熱至17CTC反應(yīng)1.化，反應(yīng)結(jié) 束后冷卻至20-30°C，加入二氯甲焼，然后將混合物滴加到冰水中，保持溫度0-10°C，再調(diào) 節(jié)抑至8-9,最后W二氯甲焼提取，合并有機(jī)層，有機(jī)層干燥，用無(wú)水己醇重結(jié)晶，得到白色 固體2-氯-4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環(huán)辛焼并比]化巧； (5) 、把步驟（4)得到的2-氯-4-(4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環(huán)羊焼并比]化 巧、KI和N-己基脈嗦投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攬拌，加熱至17(TC反應(yīng)1化，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至 20-3(TC，倒入5:1的己酸己醋和水的混合液中靜置，分出水層，有機(jī)層洗涂至中性，然后用 鹽酸提取，鹽酸層調(diào)節(jié)PH值至8. 8-9,再W己酸己醋提取，合并己酸己醋層，己酸己醋層洗 涂至中性并干燥，用無(wú)水己醇重結(jié)晶得布南色林產(chǎn)品。
[0007] 所述的步驟（1)中的己醇軸和無(wú)水己醇的質(zhì)量比為1 : 2. 8-3. 0 ;所述的對(duì)氣苯 甲酸己醋、己醜己酸己醋和己醇軸的摩爾比為2. 4-2.6 :2-2.1 :1. 9-2. 1。
[0008] 所述步驟（2)中的己醇選用體積百分比為95%的己醇，所述的對(duì)氣苯甲醜己酸己 醋、氨水和己醇的質(zhì)量比為1 : 4. 5-4.6 : 2.4-2. 5。
[0009] 所述步驟（3)中的3- (4-氣苯基)-3-氧代丙醜胺)、環(huán)辛麗、對(duì)甲苯賴酸和甲苯的 質(zhì)量比為1 : 0.6-0. 8 : 1.6-1. 8 : 17. 3-17. 5;所述的步驟（3)中二氯甲焼的用量為其與 3- (4-氣苯基）-3-氧代丙醜胺）的質(zhì)量比為20-25:1 ;所述的二氯甲焼和水的體積比為1 :0. 16-2. 0。
[0010] 所述步驟（4)中的4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環(huán)辛焼并比]化 巧-2(1H)-麗、苯麟醜二氯化物的質(zhì)量比為1 : 1. 4-1.5;所述的步驟（4)中二氯甲焼的 用量為其與4- (4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環(huán)辛焼并比]化巧-2 (1H)-麗質(zhì)量比為 10-11 :1。
[0011] 所述步驟（5)中的2-氯-4-(4-氣苯基）-5,6,7,8,9，10-六氨環(huán)辛焼并比]化 巧、KI和N-己基脈嗦的質(zhì)量比為1 : 0.5-0. 6 : 1-1. 1;所述的步驟（5)中靜置用的己 酸己醋的用量為其與2-氯-4-(4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氨環(huán)辛焼并比"比巧的 質(zhì)量比為18-20 : 1;所述的鹽酸選用5摩爾/升的鹽酸，用量為其與2-氯-4-(4-氣苯 基）-5,6,7,8,9，10-六氨環(huán)辛焼并比]化巧的質(zhì)量比3.6-3.8:1，且分兩份進(jìn)行提??；所 述的步驟（5)中提取用的己酸己醋的用量為其與2-氯-4-(4-氣苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六 氨環(huán)辛焼并比]化巧的質(zhì)量比為30-35:1，且分H份進(jìn)行提取。
[0012] 所述的步驟（1)中的調(diào)整PH值選用體積濃度為10%的鹽酸。
[0013] 所述的步驟（1)和步驟（3)中的洗涂均采用飽和碳酸氨軸溶液和水依次進(jìn)行洗 涂，所述的步驟（1)和步驟（3)中的干燥均采用無(wú)水硫酸軸干燥后過(guò)濾，濾液濃縮至干。
[0014] 所述的步驟（4)調(diào)節(jié)PH值采用體積濃度為25%的氨水； 所述的步驟（5)采用水進(jìn)行洗涂，干燥均采用無(wú)水硫酸軸干燥后過(guò)濾，濾液濃縮至干。 [001引本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明制備的布南色林質(zhì)量好，收率高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 一種布南色林的制備方法，包括如下步驟： (1) 、將136. Ig己醇軸加入到500血無(wú)水己醇中進(jìn)行攬拌溶解，待溫度冷卻至20-3(TC 時(shí)滴加260mL己醜己酸己醋進(jìn)行攬拌30min，攬拌結(jié)束后減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入 420g對(duì)氣苯甲酸己醋，加熱至15CTC反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20-3(TC，加250mL水并用 體積濃度為10%的鹽酸調(diào)PH至1-2,然后靜置分層，有機(jī)層W飽和碳酸氨軸溶液150mLX 2 洗涂，再W水洗涂至中性，無(wú)水硫酸軸干燥后過(guò)濾，濾液濃縮至干，得到黃色油狀物對(duì)氣苯 甲醜己酸己醋；收量約418g，收率約80% ;

【權(quán)利要求】
1. 一種布南色林的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 、將乙醇鈉加入到無(wú)水乙醇中進(jìn)行攪拌溶解，待溫度冷卻至20-30°C時(shí)加入乙酰乙 酸乙酯進(jìn)行攪拌30min，攪拌結(jié)束后減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入對(duì)氟苯甲酸乙酯，力口 熱至150°C反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20-30°C，加水并調(diào)PH至1-2,然后靜置分層，有機(jī)層 洗滌至中性并干燥，得到黃色油狀物對(duì)氟苯甲酰乙酸乙酯； (2) 、把步驟（1)得到的對(duì)氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，在 20-30°C下反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾餅水洗后抽干得粗品，粗品用無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié) 晶，得到白色固體3- (4-氟苯基）_3_氧代丙酰胺）； (3) 、把步驟（2)得到的3- (4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺)、環(huán)辛酮、對(duì)甲苯磺酸和甲苯投 入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，加熱至回流反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)物冷卻至50°C以下，減壓濃 縮至干，然后降溫至20-30°C，殘留物中加入二氯甲烷和水，攪拌溶解后靜置分液，有機(jī)層洗 滌至中性并干燥，最后用異丙醇重結(jié)晶得白色固體4- (4-氟苯基)-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán) 辛烷并[b]吡啶-2(1H)_酮； (4) 、把步驟（3)得到的4- (4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡 啶-2 (1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，加熱至170°C反應(yīng)1. 5h，反應(yīng)結(jié) 束后冷卻至20-30°C，加入二氯甲烷，然后將混合物滴加到冰水中，保持溫度0-KTC，再調(diào) 節(jié)pH至8-9,最后以二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，有機(jī)層干燥，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色 固體2-氯-4- (4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶； (5) 、把步驟（4)得到的2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡 啶、KI和N-乙基哌嗪投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，加熱至170°C反應(yīng)14h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至 20-30°C，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中靜置，分出水層，有機(jī)層洗滌至中性，然后用 鹽酸提取，鹽酸層調(diào)節(jié)PH值至8. 8-9,再以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，乙酸乙酯層洗 滌至中性并干燥，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得布南色林產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)中的 乙醇鈉和無(wú)水乙醇的質(zhì)量比為1 : 2. 8-3.0;所述的對(duì)氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇 鈉的摩爾比為 2. 4-2. 6 :2-2.1 :1. 9-2.1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中的乙 醇選用體積百分比為95%的乙醇，所述的對(duì)氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇的質(zhì)量比為1 : 4. 5-4. 6 : 2. 4-2. 5〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（3)中的 3-(4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺)、環(huán)辛酮、對(duì)甲苯磺酸和甲苯的質(zhì)量比為1:0.6-0.8: 1.6-1.8 : 17.3-17.5;所述的步驟（3)中二氯甲烷的用量為其與3- (4-氟苯基）-3-氧代 丙酰胺）的質(zhì)量比為20-25:1 ;所述的二氯甲烷和水的體積比為1 : 0. 16-2. 0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（4)中 的4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫環(huán)辛烷并[13]吡啶-2(111)-酮、苯膦酰二氯 化物的質(zhì)量比為1 : 1. 4-1.5;所述的步驟（4)中二氯甲烷的用量為其與4- (4-氟苯 基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)_酮質(zhì)量比為10-11 :1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（5)中 的2-氯_4_ (4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán)半燒并[b]批陡、KI和N-乙基哌嗪 的質(zhì)量比為1 : 0.5-0.6 : 1-1. 1;所述的步驟（5)中靜置用的乙酸乙酯的用量為其與 2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶的質(zhì)量比為18-20 : 1;所述 的鹽酸選用5摩爾/升的鹽酸，用量為其與2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán) 辛烷并[b]吡啶的質(zhì)量比3. 6-3. 8 : 1，且分兩份進(jìn)行提取；所述的步驟（5)中提取用的乙 酸乙酯的用量為其與2-氯-4-(4-氟苯基）-5, 6, 7, 8, 9, 10-六氫環(huán)辛燒并[b]批陡的質(zhì)量 比為30-35:1，且分三份進(jìn)行提取。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)中的 調(diào)整PH值選用體積濃度為10%的鹽酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)和 步驟（3 )中的洗滌均采用飽和碳酸氫鈉溶液和水依次進(jìn)行洗滌，所述的步驟（1)和步驟（3 ) 中的干燥均采用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液濃縮至干。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述的步驟（4)調(diào)節(jié) PH值采用體積濃度為25%的氨水。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述的步驟（5)采 用水進(jìn)行洗滌，干燥均采用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液濃縮至干。
【文檔編號(hào)】C07D221/04GK104447551SQ201410689692
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】楊會(huì)來(lái), 毛杰, 孫學(xué)喜 申請(qǐng)人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司