一種低聚噻吩衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種低聚噻吩衍生物，其分子結(jié)構(gòu)如下式(Ⅰ)所示，式中R1是氫，3-溴丙基，4-溴丁基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-疊氮基丙基，4-疊氮基丁基，3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丙基和4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丁基其中一種；R2是氫，3-溴丙基，4-溴丁基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，3-疊氮基丙基和4-疊氮基丁基其中一種；n＝1,2,3或者4。本發(fā)明所述的低聚噻吩衍生物具有抑制流感病毒的效果。
【專利說明】一種低聚噻吩衍生物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于含硫雜環(huán)化合物，具體涉及噻吩及其衍生物。

【背景技術(shù)】
[0002] 流感病毒感染首先需要進(jìn)入靶細(xì)胞。作為包膜病毒，流感病毒進(jìn)入靶細(xì)胞的過程 需要膜糖蛋白的介導(dǎo)。流感病毒介導(dǎo)膜融合的包膜蛋白為血凝素（Hemagglutinin, HA)。HA 由HAl和HA2兩個亞基組成。HAl有328個氨基酸殘基，HA2有221個氨基酸殘基。HAl與靶 細(xì)胞膜上的唾液酸受體結(jié)合，然后病毒被胞飲進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并被包裹在胞內(nèi)體（endosome) 中。HA2則為跨膜亞基，介導(dǎo)病毒膜與胞內(nèi)體膜的融合。在胞內(nèi)體內(nèi)部的低pH環(huán)境下，HA2 發(fā)生構(gòu)象改變，形成一種類"發(fā)卡"的六螺旋束結(jié)構(gòu)，從而使病毒膜與胞內(nèi)體膜發(fā)生融合，形 成融合孔（fusion pore)，病毒的核酸從融合孔進(jìn)入到細(xì)胞的胞漿內(nèi)，實現(xiàn)病毒的感染。
[0003] 流感病毒進(jìn)入抑制劑是一類新型的抗流感藥物，在病毒感染的早期階段打斷復(fù)制 的環(huán)節(jié)，降低血漿病毒載量，具有明顯的優(yōu)越性。
[0004] 目前還沒有流感病毒進(jìn)入抑制劑在全球大范圍用于流感的防治（Pharm Res. 1999, 16 (7) : 1041?1046)。文獻(xiàn)報道的小分子流感病毒進(jìn)入抑制劑多數(shù)是通過抑制 低pH誘導(dǎo)的HA構(gòu)象變化發(fā)揮抗病毒作用，其中代表性化合物是Stachyf lin。體外實驗證 實，此化合物能夠穩(wěn)定HA在中性pH條件下的構(gòu)象。但StachyfIin的抗病毒活性不高，作用 位點也不太明確。1997年，美國BMS制藥公司報道了一個能抑制低pH誘導(dǎo)的HA構(gòu)象變化的 小分子化合物 BMY-27709 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 18 (10) : 1649-1652.)，隨后報道了 活性更高的類似化合物BMS-199945和BMS-201160,其IC5tl分別達(dá)到0. 57和I. 1 μΜ，并用光 親和標(biāo)記的方法證明其作用靶點為ΗΑ2 (PNAS. 2008, 46 (105) : 17736-17741)，在融合肽的周 圍有個疏水性的口袋，同時對這些活性化合物的構(gòu)效進(jìn)行了分析，其母體結(jié)構(gòu)水楊酸2位 的甲氧基對活性至關(guān)重要，另外在5位引入親脂性的基團(tuán)如-CH 3、-Cl、-F或-CFJi抑制活 性有好的幫助，如果在3位引入極性的基團(tuán)如-CN、-N02衍生物則沒有活性。近來Evelien (J Virol. 2010, 84 (9) :4277 - 4288)和 Song 等（An tiviral Res. 2007, 76 (2) :178-185.) 報道了一些小分子化合物能作用于病毒感染的初始階段，抑制HA介導(dǎo)的病毒融合。與 水楊酸類化合物有類似結(jié)構(gòu)的化合物CL-61917、CL-385319、CL-62554具有抑制甲型 流感病毒進(jìn)入的作用（J Virol. 1999, 73 (3) : 1785-1794)。2011 年，Tang Guozhi (J Virol. 1998, 248(2) :264 - 274)等報道了水楊胺基進(jìn)入抑制劑，通過將苯環(huán)上的羥基變?yōu)?磺酰胺或者氯原子，活性顯著提高，到達(dá)了 nM級別，其機(jī)理是通過小分子抑制劑與HlNl血 凝素蛋白的HA結(jié)合，阻止其復(fù)制過程的構(gòu)象發(fā)生改變，從而達(dá)到抑制病毒進(jìn)入的目的。
[0005] 相對于抑制在低pH環(huán)境下HA2構(gòu)象發(fā)生改變，一些化合物能夠在病毒進(jìn)行膜融合 前改變細(xì)胞漿質(zhì)的PH環(huán)境從而使HA2構(gòu)象不能發(fā)生改變，達(dá)到抑制病毒進(jìn)入的目的，如羅 漢松酸。同樣，羅漢松酸系列化合物對Hl、H2型病毒有活性，對H3和B型病毒的抑制效果 不佳（ACSMed. Chem. Lett. 2011，2, 603 - 607)。
[0006] 2009 年，Yingxia Li (J. Med. Chem. 2009, 52(23) :7368-7371.)首次報道了 苷素系列衍生物能抑制H5N1病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞；2012年，其課題組（Eur. J. Med. Chem. 2012, 53, 316-326.)又報道了多糖苷素系列衍生物，最好抑制活性IC5tl在 6. 00-9. 25 μΜ之間，其機(jī)理為苷素中糖鏈和糖苷配基干擾血凝素蛋白HA與宿主細(xì)胞表 面的唾液酸結(jié)合，從而達(dá)到抑制Η5Ν1病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的目的。2011年，我們報道了 CL-385319 對 Η5Ν1 型流感病毒有抑制作用（Eur J Pharmacol. 2011,660 (2-3): 460-467·)， 其IC5tl值為27. 03±2. 54 μΜ ;2012年我們課題組又報道了 CL-385319與HA2作用 是一個"誘導(dǎo)契合"過程（PLOS ONE. 2012, 7 (8) : e41956.);通過對 CL-385319 的初 步改構(gòu)，發(fā)現(xiàn)小分子11比哌啶類小分子對H5N1病毒的抑制作用更強(qiáng)（Eur. JMed. Chem. 2012, 57, 211-216.)。低聚噻吩作為一類小分子化合物，未見有文獻(xiàn)報道其抑制流感 進(jìn)入的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種低聚噻吩衍生物，該低聚噻吩具有抑制流感 病毒的效果。
[0008] 本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案是：
[0009] 一種低聚噻吩衍生物，其分子結(jié)構(gòu)如下式（I )所示：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種低聚噻吩衍生物，其分子結(jié)構(gòu)如下式（I )所示：
式中，R1是氫、3-溴丙基、4-溴丁基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-疊氮基丙基、4-疊氮 基丁基、3-(3-氟-5-(三氟甲基）苯甲酰胺基）丙基或4-(3-氟-5-(三氟甲基）苯甲酰胺 基）丁基；R2是氫、3-溴丙基、4-溴丁基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-疊氮基丙基或4-疊 氮基丁基；n = 1、2、3或者4 ; 且，當(dāng)Rl為3-(3-氟_5_(二氟甲基）苯甲酰胺基）丙基或者4-(3-氟_5_(二氟甲 基）苯甲酰胺基）丁基，n為1或者2時，R2為氫；當(dāng)Rl為3-(3-氟-5-(三氟甲基）苯甲 酰胺基）丙基或者4-(3-氟-5-(三氟甲基）苯甲酰胺基）丁基，n為1或者2時，R2為氫； 當(dāng)Rl為氫，n為3或者4時，R2為3-溴丙基、4-溴丁基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-疊氮 基丙基或者4-疊氮基丁基；當(dāng)Rl為3-溴丙基，4-溴丁基，3-氨基丙基或者4-氨基丁基， n為2或者3時，R2為3-溴丙基、4-溴丁基、3-氨基丙基或者4-氨基丁基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種低聚噻吩衍生物，其特征在于，該衍生物為3-氟-5-(三 氟甲基）-N-(3-(2-噻吩基）丙基）苯甲酰胺、3-氟-5-(三氟甲基）-N-(4-(2-噻吩基） 丁基）苯甲酰胺、3-氟-5-(三氟甲基）-N-(3-(5-(2噻吩基）2噻吩基）丙基）苯甲酰 胺、3-氟-5-(三氟甲基）-N-(4-(5-(2噻吩基）2噻吩基）丁基）苯甲酰胺、2-(5-(3-溴 丙基）2噻吩基）-5- (2噻吩基）噻吩、2- (4-溴丁基）-5- (5- (2噻吩基）2噻吩基）噻吩、 3- (5- (5- (2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）丙胺、4- (5- (5- (2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基） 丁胺、2-(5-(3-疊氮基丙基）2噻吩基）-5-(2噻吩基）噻吩、2-(4-疊氮基丁基）-5-(5-(2 噻吩基）2噻吩基）噻吩、2-(3-溴丙基）-5-(5-(5-(2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）噻 吩、2- (3-疊氮基丙基）-5- (5- (5- (2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）噻吩、3-5- (5- (5- (2 噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基丙胺、2, 5-二（5-(3-溴丙基）2噻吩基）噻吩、 4- (5-(5-(4-氨丁基）2噻吩基）2噻吩基）丁胺、2-(4-溴丁基）-5-(5-(4-溴丁基）2噻 吩基）2噻吩基）噻吩、3-(5-(5-(5-(3-氨丙基）2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）丙胺或 4_5_ (5- (5- (4-氨丁基）2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）丁胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種低聚噻吩衍生物，其特征在于，該衍生物為 3-5- (5- (5- (2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基丙胺、3- (5- (5- (2噻吩基）2噻吩基）2 噻吩基）丙胺、2- (4-疊氮丁基）-5- (5- (2噻吩基）2噻吩基）噻吩、4- (5- (5- (2噻吩基）2 噻吩基）2噻吩基）丁胺、2, 5-二（5-(3-溴丙基）2噻吩基）噻吩、3-(5-(5-(5-(3-氨丙 基）2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）丙胺、2- (4-溴丁基）-5- (5- (4-溴丁基）2噻吩基）2噻 吩基）噻吩或4-5- (5- (5- (4-氨丁基）2噻吩基）2噻吩基）2噻吩基）丁胺。
4. 權(quán)利要求2所述的低聚噻吩衍生物在制備治療H5N1流感藥物中的應(yīng)用。
5. 權(quán)利要求3所述的低聚噻吩衍生物在制備治療HlNl流感藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D333/12GK104496962SQ201410691012
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月25日
【發(fā)明者】朱志博, 劉叔文, 申新田 申請人:南方醫(yī)科大學(xué)