帕博西尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種帕博西尼(PalbOciclib，I)的制備方法，其制備步驟包括：2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯與丙二睛在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙?；?6-氧-3-吡啶甲腈(II)；中間體(II)與鹵代環(huán)戊烷(III)在縛酸劑作用下發(fā)生取代反應(yīng)生成N-環(huán)戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)；中間體(IV)與N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)發(fā)生縮合反應(yīng)生成6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中間體(VI)與硒酸鈉發(fā)生脫氫反應(yīng)制得帕博西尼(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】帕博西尼的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種 可能用于治療乳腺癌的藥物帕博西尼的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕博西尼（Pa化ociclib)是由輝瑞（州zer)公司開發(fā)的一種細(xì)胞周期依賴性激酶 (CDK4/6)抑制劑，2013年4月獲得美國FDA的"突破性療法"資格。由于其III期臨床上 的良好表現(xiàn)，輝瑞公司于2014年8月向美國FDA提交上市申請，并獲得優(yōu)先審查資格，用于 雌激素受體陽性巧R+)和人表皮生長因子受體2陰性（肥R2-)晚期乳腺癌的一線治療。該 藥的研究成功將為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供又一個重要選擇。因該藥還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯 名，故本 申請人:在此將其音譯為"帕博西尼"。
[000引 帕博西尼（Pa化ociclib, I)的化學(xué)名為；6-己醜基-8-環(huán)戊基-5-甲 基-2-[[5-(1-脈嗦基）-2-化巧基]氨基]化巧并[2, 3-d]嚼巧-7巧H)-麗，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種帕博西尼（I)的制備方法，
其制備步驟包括：2_乙酰基-2-丁烯酸甲酯與丙二睛在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成 1，4, 5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈；1，4, 5,6-四氫-2-甲 氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈與鹵代環(huán)戊烷在縛酸劑作用下發(fā)生取代反應(yīng) 生成N-環(huán)戊基-1，4, 5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙?；?6-氧-3-吡啶甲腈；N-環(huán) 戊基-1，4,5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙?；?6-氧-3-吡啶甲腈與^[5-(1-哌 嗪基）-2-哌啶基]胍發(fā)生縮合反應(yīng)生成6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌 嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮；6-乙?；?8-環(huán) 戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7 (8H)-酮與硒酸鈉發(fā)生脫氫反應(yīng)制得帕博西尼（I)。
2. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述環(huán)合反應(yīng)原料2-乙?；?2-丁烯 酸甲酯與丙二睛的投料摩爾比為1 : 0.5-1. 5。
3. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼⑴的制備方法，所述環(huán)合反應(yīng)所需的堿為氫氧化鉀、氫 氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或氫化鈉。
4. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述取代反應(yīng)原料鹵代環(huán)戊烷中的鹵 素為氟、氯、溴或碘。
5. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述取代反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、批 陡、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡陡、碳酸鉀、碳酸鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉。
6. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述縮合反應(yīng)的原料N-環(huán)戊基_1，4， 5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙?；?6-氧-3-吡啶甲腈與N-[5-(1-哌嗪基）-2-哌 啶基]胍的投料摩爾比為1 : 1.0-3. 0。
7. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述縮合反應(yīng)的溫度為50-150°C。
8. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼⑴的制備方法，所述脫氫反應(yīng)的原料6-乙?；?8-環(huán) 戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7 (8H)-酮與硒酸鈉的投料摩爾比為1 : 1.0-2. 0。
9. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述脫氫反應(yīng)的溶劑為二甲亞砜，反應(yīng) 溫度為 100-180°C。
10. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述1，4,5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲 基-5-乙?；?6-氧-3-吡啶甲腈（II)與鹵代環(huán)戊烷（III)發(fā)生取代反應(yīng)的溶劑為二 氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯或二氧六環(huán)；所述2-乙酰 基-2-丁烯酸酯（II)與丙二睛發(fā)生環(huán)合反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇；所述 N-環(huán)戊基-1，4,5,6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈（IV)與 N-[5-(l-哌嗪基）-2-哌啶基]胍（V)發(fā)生縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、醋酸、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜。
【文檔編號】C07D471/04GK104447743SQ201410691233
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司