阿德福韋酯一水合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯一水合物及其制備方法，采用含水丙酮作為溶劑，經(jīng)冷凍干燥可以獲得阿德福韋酯一水合物的凍干粉。本方法操作簡便，可選擇性的獲得一水合物，產(chǎn)品收率高，純度好，非常適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】[0001] 阿德福韋酯一水合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯一水合物及其制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0003] 乙肝病毒性肝炎是嚴(yán)重威脅我國人民健康的重大疾病。我國乙肝病毒攜帶者約占 總?cè)丝诘氖种?，有臨床癥狀者高達(dá)3000萬以上。
[0004] 阿德福韋酯（AdefovirDipivoxil)即阿德福韋雙特戊酯，化學(xué)名9-[雙[(異戊 酰氧基）]甲氧基]氧膦基]乙基]腺嘌呤，是核苷酸類的抗乙肝病毒藥物，最早由吉利德 公司（GILEADSCIENCESINC)開發(fā)，2002-2005年相繼在美國、歐洲和中國上市，用于乙肝的 治療。

【權(quán)利要求】
1. 一種阿德福韋酯一水合物，其特征在于：含有一分子結(jié)晶水，其分子式如下：
2. -種阿德福韋酯一水合物的制備方法，其包括如下步驟： (1) 將阿德福韋酯用含水量3-5%的丙酮在45-50°C溶解，得到阿德福韋酯溶液； (2) 將上述阿德福韋酯溶液進(jìn)行過濾，除去不溶性雜質(zhì)； (3) 將所得濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到阿德福韋酯一水合物。
3. 如權(quán)利要求2所述的阿德福韋酯一水合物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中阿德 福韋酯與丙酮的質(zhì)量/體積比為1:2~5。
4. 如權(quán)利要求2所述的阿德福韋酯一水合物的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所述 冷凍干燥過程包括以下步驟： a、 預(yù)凍：將濾液在廣2h內(nèi)降溫至-27?-35°C，保溫0. 5-1小時(shí)； b、 退火：將物料以0. 1-0. 15°C /min的速率均勻升溫至-15?-KTC，保溫0. 5?1小 時(shí)，然后以〇. 2-0. 25°C /min的速率降溫至-35?-30°C，保溫冷凍2-3小時(shí)； c、 升華：抽真空至10_20Pa后，在10-12小時(shí)內(nèi)將物料升溫至-1(T-5°C，維持在該溫度 下2-4h后，關(guān)閉真空系統(tǒng)； d、 干燥：繼續(xù)升溫，以0. 1-0. 15°C /min的速率均勻升溫至25-30°C，維持25-30°C干燥 4-6小時(shí)，得到阿德福韋酯凍干粉，經(jīng)熱重分析確定，該阿德福韋酯凍干粉含有一分子結(jié)晶 水。
5. -種阿德福韋酯一水合物的制備方法，其包括如下步驟： 步驟（a)
，碳酸二乙酯和乙二醇在碳酸鉀催化下反 應(yīng)，得到碳酸亞乙酯； 步驟（b)
腺嘌呤和步驟（a)制備的碳酸亞乙酯在 氫氧化鈉催化下，在DMF中反應(yīng)得到9-羥乙基腺嘌呤； 步驟（C):
將步驟（b)制 備的9-羥乙基腺嘌呤用DMF溶解，冷卻至0°C以下，分批加入60%的氫化鈉，加入甲苯磺酰 氧基甲基磷酸二乙酯，反應(yīng)得到9-[2-(二乙氧磷酰甲氧）乙基]腺嘌呤； 步驟（d)
,將步驟（c) 制備得到的9-[2-(二乙氧磷酰甲氧）乙基]腺嘌呤與三甲基溴硅烷在乙腈溶劑中反應(yīng)，反 應(yīng)完成后減壓蒸除溶劑，加水?dāng)嚢?，并?5%的氫氧化鈉調(diào)pH值為3. 2?3. 4后，加熱至回 流，反應(yīng)得到9-(2-磷酰甲氧乙基）腺嘌呤，即為阿德福韋； 步驟（e):
將步驟（d)制備 得到的阿德福韋與特戊酸氯甲酯在NMP溶劑中反應(yīng)，三乙胺作縛酸劑，反應(yīng)得到阿德福韋 醋粗品； 步驟（f):將阿德福韋酯粗品用適量丙酮溶解后，加入適量活性炭，攪拌30min后過濾 至結(jié)晶罐內(nèi)，加入異丙醚至析晶完全，過濾，并用體積比為1/9的丙酮/異丙醚充分洗滌后， 真空干燥，得到阿德福韋酯； 步驟（g):將阿德福韋酯用含水量3-5%的丙酮在45-50°C溶解，得到阿德福韋酯溶液， 其中阿德福韋酯與丙酮的質(zhì)量/體積比為1:2~5 ;將上述阿德福韋酯溶液進(jìn)行過濾，除去不 溶性雜質(zhì)；將濾液在廣2h內(nèi)降溫至-27?-35°C，保溫0. 5-1小時(shí)，然后以0. 1-0. 15°C / min的速率均勻升溫至-15?-KTC，保溫0. 5?1小時(shí)，再以0. 2-0. 25°C /min的速率降溫 至-35?-30°C，保溫冷凍2-3小時(shí)，開啟真空系統(tǒng)，抽真空至10-20Pa，在10-12小時(shí)內(nèi)將 物料升溫至-1(T-5°C，維持在該溫度下2-4h后，關(guān)閉真空系統(tǒng)，繼續(xù)升溫，以0. 1-0. 15°C / min的速率均勻升溫至25-30°C，維持25-30°C干燥4-6小時(shí)，得到阿德福韋酯凍干粉，經(jīng)熱 重分析確定，該阿德福韋酯凍干粉含有一分子結(jié)晶水。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK104387421SQ201410691516
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】張健, 朱煒, 姚蟬艷, 陳學(xué)文 申請人:蘇州二葉制藥有限公司