一種高純度那格列奈的制備方法
【專利摘要】一種高純度那格列奈的制備方法，以反式-4-異丙基環(huán)己甲酸為起始原料，用氯化亞砜氯化得到的酰氯與D-苯丙氨酸反應再酸水解得那格列奈(B-type)，然后在乙醇中轉型獲得那格列奈(H-type)。該工藝操作簡單，原料易得，收率較高，產品質量好。
【專利說明】一種高純度那格列奈的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及那格列奈的制備方法【技術領域】，尤其涉及一種高純度那格列奈的制備 方法。

【背景技術】
[0002] 那格列奈（英文名：Nateglinide)，內容物為類白色；是D-苯丙氨酸衍生物，屬于 非磺酰脲類降血糖藥，其作用機理主要為通過與胰島B細胞上磺酰脲受體相結合，阻滯胰 島細胞ATP敏感鉀通道開放，導致細胞膜去極化，引起鈣通道開放，促進胰島素分泌；是一 種新型的餐時血糖調節(jié)劑，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用時間短，引起心血 管副作用和低血糖發(fā)生率低等特點。
[0003] 傳統(tǒng)的制備那格列奈的方式是由蒸汽作為控溫手段，更容易生成H、B、S多種晶 型、異構體及其它雜質，所得產品的收率和純度低，質量不穩(wěn)定，無法達到美國標準規(guī)定的 雜質要求，并且三廢排放大，不適合工業(yè)大批量生產。


【發(fā)明內容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術中上述技術問題，本發(fā)明提出一種高純度那格列奈的制備方 法。采用熱水循環(huán)，水浴控溫手段來制備高純度那格列奈，使所制得那格列奈具有更佳的質 量。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案如下：
[0006] -種高純度那格列奈的制備方法，操作步驟如下：
[0007] (1)氯化反應：將反式-4-異丙基環(huán)己甲酸溶于環(huán)己烷中，加入氯化亞砜，然后進 行水浴蒸餾至不再有餾出物即可，餾出物即為氯化液；
[0008] (2)縮合反應：將氫氧化鈉溶液與丙酮混合，形成混合液，然后將混合液溫度控制 在0?5°C，加入D-苯丙氨酸，攪拌溶解，加入步驟（1)所得氯化液，升溫，保持溫度為20? 30°C下反應18?20h，然后將反應液pH值調節(jié)為2?3,保持溫度不變繼續(xù)反應10?12h， 抽濾，取濾餅即為那格列奈粗品；
[0009] (3)精制：將步驟⑵所得那格列奈粗品溶于乙醇中，78°C回流0. 5?lh，溶液抽 濾，取濾液，向濾液中加水降溫，使濾液渾濁，當濾液溫度為47?52°C時加入那格列奈晶 種，然后降溫至25?30°C，抽濾，取濾餅，水洗、烘干得那格列奈成品。
[0010] 其中，步驟⑴中，加入的環(huán)己烷量為反式-4-異丙基環(huán)己甲酸重量的1.5?1.7 倍；加入的氯化亞砜量是反式-4-異丙基環(huán)己甲酸重量的1.6?1.8倍。
[0011] 其中，步驟（1)中所述的進行水浴蒸餾至不再有餾出物為先25?30°C水浴減壓蒸 饋1. 5?2h，然后55?60°C蒸饋1. 5?2h，然后再在75?80°C水浴減壓蒸饋1. 5?2h, 最后用90?95°C水浴減壓蒸饋至不出。
[0012] 其中，步驟⑵中加入的氫氧化鈉溶液為按重量比稱取所加入的D-苯丙氨酸 0. 6?0. 625倍的氫氧化鈉固體顆粒與所加入的D-苯丙氨酸16?18倍的水配制而成。
[0013] 其中，步驟⑵中加入的丙酮為所加入的D-苯丙氨酸重量的6. 1?6. 25倍；加入 的氯化液為加入的D-苯丙氨酸的1?1. 25倍。
[0014] 其中，步驟（2)中氫氧化鈉溶液與丙酮的混合液用冰鹽水降溫至0?5°C。
[0015] 其中，步驟（2)中用質量分數(shù)為45?50%的鹽酸將反應液pH值調節(jié)至
[0016] 2 ?3。
[0017] 其中，步驟（3)中加入的乙醇為加入的那格列奈粗品重量5倍的95 %乙醇；加入 的那格列奈晶種量為加入的那格列奈粗品重量的〇. 005倍。
[0018] 其中，步驟（3)中降溫至25?30°C是采用25?30°C水浴進行降溫。
[0019] 其中，步驟（3)中所述的烘干為于80?90°C下烘干10?12h。
[0020] 與原有方法相比，本發(fā)明的積極效果是：
[0021] 1)本發(fā)明的方法易于操作，并且條件溫和，三廢排放少，從而經濟環(huán)保；
[0022] 2)水浴控溫能有效降低成品雜質含量，從而大幅度地提高那格列奈的純度及收 率，其純度可高達99. 98 %，那格列奈雜質a、那格列奈雜質b、那格列奈雜質c、那格列奈雜 質d均不大于0. 1%，高于國內藥品標準。同時得到的產品質量也更加穩(wěn)定。

【具體實施方式】
[0023] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的描述。
[0024] 實施例1
[0025] 氯化反應：將30g反式-4-異丙基環(huán)己甲酸和51g環(huán)己烷放入圓底燒瓶中溶解，常 溫下攬祥lOmin，待溶解完后加入54g氣化亞諷，然后在30 C水浴下反應I. 5h后轉入60 C 水浴下反應I. 5h，然后再在75°C水浴下反應2h，最后再在95°C水浴下減壓蒸餾至不在有餾 出物流出，即可，得到氯化液75g。
[0026] 縮合反應：將185g氫氧化鈉固體顆粒溶入540g去離子水中，溶解后加入187. 5g 的丙酮，形成混合液，然后用冰鹽水將混合液降溫至5°C，然后加入D-苯丙氨酸30g，攪拌至 完全溶解，加入上一步所制得氯化液75g，析出大量白色絮狀物，保持溫度為30°C水浴升溫 將出現(xiàn)的白色絮狀物溶解，保持30°C水浴反應18h，用150g質量分數(shù)為50%的鹽酸將反應 18h后的反應液的pH值調節(jié)為2,然后在30°C水浴條件下反應12h，然后將所得反應產物進 行抽濾，取濾餅，用去離子水洗滌濾餅，即得那格列奈粗品40g。
[0027] 精制：將4(^粗品溶解于20(^的95(%乙醇中，781：回流0.51 1后進行抽濾，取濾液， 向濾液中加純化水700g水降溫，濾液變渾濁，當濾液溫度降至47°C時加入0. 2g那格列奈晶 種，晶體出現(xiàn)后用30°C水浴降溫至30°C后進行抽濾，取濾餅，用純化水洗滌后置于80°C真 空干燥箱烘干12h，得到35g白色粉末，收率116. 7%。
[0028] 使用高效液相色譜法測定的那格列奈的純度為99.98%。那格列奈雜質a = 0.03 %，那格列奈雜質b = 0.00 %，那格列奈雜質c = 0.01 %，那格列奈雜質d = 0.03%， 符合美國標準USP34。
[0029] 實施例2
[0030] 氯化反應：將34g反式-4-異丙基環(huán)己甲酸和51g環(huán)己烷放入圓底燒瓶中溶解，常 溫下攪拌lOmin，待溶解完后加入54. 4g氯化亞砜，然后在25°C水浴下反應2h后轉入55°C 水浴下反應2h，然后再在80°C水浴下反應I. 5h，最后再在90°C水浴下減壓蒸餾至不在有餾 出物流出，即可，得到氯化液151g。
[0031] 縮合反應：將36g氫氧化鈉固體顆粒溶入960g去離子水中，溶解后加入366g的丙 酮，形成混合液，然后用冰鹽水將混合液降溫至(TC，然后加入D-苯丙氨酸60g，攪拌至完全 溶解，加入上一步所制得氯化液60g，析出大量白色絮狀物，保持溫度為20°C水浴升溫將出 現(xiàn)的白色絮狀物溶解，保持20°C水浴反應20h，用150g質量分數(shù)為50%的鹽酸將反應20h 后的反應液的pH值調節(jié)為3,然后在20°C水浴條件下反應10h，然后將所得反應產物進行抽 濾，取濾餅，用去離子水洗滌濾餅，即得那格列奈粗品80g。
[0032] 精制：將8(^粗品溶解于40(^的95(%乙醇中，781：回流0.51 1后進行抽濾，取濾液， 向濾液中加去離子水700g降溫，濾液變渾濁，當濾液溫度降至52°C時加入0. 4g那格列奈晶 種，晶體出現(xiàn)后用28°C水浴降溫至27°C后進行抽濾，取濾餅，用去離子水洗滌后置于90°C 真空干燥箱烘干l〇h，得到70g白色粉末，收率116. 7%。
[0033] 使用高效液相色譜法測定的那格列奈的純度為99.95%。那格列奈雜質a = 0. 02%，那格列奈雜質b = 0. 01 %，那格列奈雜質c = 0. 01 %，那格列奈雜質d = 0. 01 %， 符合美國標準USP34。
[0034] 實施例3
[0035] 氯化反應：將32g反式-4-異丙基環(huán)己甲酸和51g環(huán)己烷放入圓底燒瓶中溶解，常 溫下攪拌l〇min，待溶解完后加入57. 8g氯化亞砜，然后在27°C水浴下反應2h后轉入60°C 水浴下反應2h，然后再在80°C水浴下反應I. 5h，最后再在93°C水浴下減壓蒸餾至不在有餾 出物流出，即可，得到氯化液75g。
[0036] 縮合反應：將18. 375g氫氧化鈉固體顆粒溶入510g去離子水中，溶解后加入 185. 25g的丙酮，形成混合液，然后用冰鹽水將混合液降溫至：TC，然后加入D-苯丙氨酸 30g，攪拌至完全溶解，加入上一步所制得氯化液75g，析出大量白色絮狀物，保持溫度為 25°C水浴升溫將出現(xiàn)的白色絮狀物溶解，保持25°C水浴反應19h，用150g質量分數(shù)為50% 的鹽酸將反應19h后的反應液的pH值調節(jié)為3,然后在250°C水浴條件下反應llh，然后將 所得反應產物進行抽濾，取濾餅，用去離子水洗滌濾餅，即得那格列奈粗品40g。
[0037] 精制：將4(^粗品溶解于20(^的95(%乙醇中，781：回流0.51 1后進行抽濾，取濾液， 向濾液中加如純化水700g降溫，濾液變渾濁，當濾液溫度降至50°C時加入0. 2g那格列奈晶 種，晶體出現(xiàn)后用25°C水浴降溫至25°C后進行抽濾，取濾餅，用去離子水洗滌后置于85°C 真空干燥箱烘干llh，得到35g白色粉末，收率116. 7%。
[0038] 使用高效液相色譜法測定的那格列奈的純度為99.98%。那格列奈雜質a = 0.03 %，那格列奈雜質b = 0.00 %，那格列奈雜質c = 0.01 %，那格列奈雜質d = 0.03%， 符合美國標準USP34。
[0039] 對比實施例1
[0040] 在500ml的三口燒瓶中，加入IOOg反式異丙基環(huán)己基甲酸，加入50ml二氯甲烷， 攪拌，再加入Iml二甲基甲酰胺（DMF)，再慢慢滴加草酰氯28g，滴加時間為50min，加熱至 30°C，維持此溫度攪拌反應2?3h，停止反應在水浴40°C以下減壓蒸餾4?5h，所得產物反 式異丙基環(huán)己基甲酸粗品備用；
[0041] 在IOOOml的四口燒瓶中加 D-苯丙氨酸100g，加入2. 5mol/L是我氫氧化鈉溶液 165ml，攪拌溶清，加入160ml丙酮，攪拌，將混合液冷卻至15°C開始緩慢滴加反式對異丙基 環(huán)己基甲酰氯25g，滴加時間15min，滴加溫度為15?20°C，滴加完后，加熱至25?30°C使 混合液溶清，再滴加5mol/L的氫氧化鈉溶液60ml，調節(jié)pH值為12. 5攪拌反應2h，將反應 液滴加至質量百分數(shù)為12%的鹽酸145ml中，邊滴加邊用水冷卻，控制溫度在25°C以下， PH值調為1，滴加完畢，攪拌Ih后開始抽濾，并用水洗滌至中性，在90°C下干燥12h，干燥后 得粗品23g，收率78%，用高效液相色譜法（HPLC)檢測純度為98. 5%。那格列奈雜質a = 0.8%、那格列奈雜質b = 0.5%、那格列奈雜質c = 0.4%，那格列奈雜質d = 0.2%。 [0042] 取本發(fā)明所述的方法制備的那格列奈為實驗組1，對比實施例中的方法制備的為 實驗組2,收率=成品/反式異丙基環(huán)己基甲酸。做對比試驗如下：

【權利要求】
1. 一種高純度那格列奈的制備方法，其特征在于，操作步驟如下： (1) 氯化反應：將反式-4-異丙基環(huán)己甲酸溶于環(huán)己烷中，加入氯化亞砜，然后進行水 浴蒸餾至不再有餾出物即可，餾出物即為氯化液； (2) 縮合反應：將氫氧化鈉溶液與丙酮混合，形成混合液，然后將混合液溫度控制在 0?5°C，加入D-苯丙氨酸、步驟（1)所得氯化液，升溫，保持溫度為20?30°C下反應18? 20h，然后將反應液pH值調節(jié)為2?3,保持溫度不變繼續(xù)反應10?12h，抽濾，取濾餅即為 那格列奈粗品； (3) 精制：將步驟（2)所得那格列奈粗品溶于乙醇中，78°C回流0. 5?lh，溶液抽濾，取 濾液，向濾液中加水降溫，當濾液溫度為47?52°C時加入那格列奈晶種，然后降溫至25? 30°C，抽濾，取濾餅，水洗、烘干得那格列奈成品。
2. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，加入的 環(huán)己烷量為反式-4-異丙基環(huán)己甲酸重量的1. 5?1. 7倍；加入的氯化亞砜量是反式-4-異 丙基環(huán)己甲酸重量的1. 6?1. 8倍。
3. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述的 進行水浴蒸餾至不再有餾出物為先25?30°C水浴減壓蒸餾1. 5?2h，然后55?60°C蒸餾 1. 5?2h，然后再在75?80°C水浴減壓蒸餾1. 5?2h，最后用90?95°C水浴減壓蒸餾至 不出。
4. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（2)中加入的 氫氧化鈉溶液為按重量比稱取所加入的D-苯丙氨酸0. 6?0. 625倍的氫氧化鈉固體顆粒 與所加入的D-苯丙氨酸16?18倍的水配制而成。
5. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（2)中加入的 丙酮為所加入的D-苯丙氨酸重量的6. 1?6. 25倍；加入的氯化液為加入的D-苯丙氨酸的 1?1. 25倍。
6. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（2)中氫氧化 鈉溶液與丙酮的混合液用冰鹽水降溫至〇?5°C。
7. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：其中，步驟（2)中用 質量分數(shù)為45?50%的鹽酸將反應液pH值調節(jié)至2?3。
8. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（3)中加入的 乙醇為加入的那格列奈粗品重量5倍的95%乙醇；步驟（3)加入的那格列奈晶種量為加入 的那格列奈粗品重量的〇. 005倍。
9. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（3)中降溫至 25?30°C是采用25?30°C水浴進行降溫。
10. 根據(jù)權利要求1所述高純度那格列奈的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所述的 烘干為于80?90°C下烘干10?12h。
【文檔編號】C07C233/63GK104402756SQ201410699429
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月27日 優(yōu)先權日:2014年11月27日
【發(fā)明者】余耀文, 徐程輝, 張衛(wèi)民, 呂和平, 王媛, 邢冰梅, 呂蘭亭, 李云霞, 馬占波, 李翠平, 祝立新, 年蓓蕾, 王九 申請人:天方藥業(yè)有限公司