一種醋酸氟孕酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醋酸氟孕酮的制備方法，以化合物I即9α-OH-AD為起始原料，經(jīng)消除反應，氰基取代反應，縮酮保護反應，酯化反應，格式反應，溴代環(huán)氧反應和上氟反應制得化合物VIII(16α-醋酸酯-9-氟-11β-羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮)即醋酸氟孕酮。本發(fā)明起始原料價格低廉，易得穩(wěn)定，且整個工藝流程簡單，采用低溫格式上側(cè)鏈，避開了9(11)位環(huán)氧存在下進行高溫酯化，大大減少了副反應，極大的提高了總收率，降低了生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種醋酸氟孕酮的制備方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的化學合成方法，具體涉及一種醋酸氟孕酮的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸氟孕酮是人工合成的高效孕激素類似物，廣泛應用與誘導發(fā)情，同期發(fā)情，超 數(shù)排卵，胚胎移植和繁殖疾病的治療。
[0003] 醋酸氟孕酮的制備，目前生產(chǎn)工藝主要是以霉氧脫溴物為原材料經(jīng)消除反應，溴 代環(huán)氧反應，酯化反應和上氟反應完成，其合成線路如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，以化合物I即9a-OH-AD為起始原料，化 合物I的化學式為：
包括以下步驟： a) 消除反應：將化合物I加入消除溶劑中，用消除試劑對9位a羥基進行消除，得化 合物II，化合物II的化學式為：
b) 氰基取代反應：將化合物II加入氰化溶劑中，在第一催化劑作用下，17位羰基與氰 化試劑反應，得化合物III，化合物III的化學式為：
c) 縮酮保護反應：將化合物III加入縮酮溶劑和縮酮試劑中，在第二催化劑和除水劑 作用下對3位羰基進行縮酮，得化合物IV，化合物IV的化學式為：
d) 酯化反應：將化合物IV加入酯化溶劑中，在第三催化劑作用下，用酯化劑對17位a 羥基進行酯化，得化合物V，化合物V的化學式為：
e) 格式反應：將化合物V加入格式溶劑中，在穩(wěn)定劑和格式試劑作用下對17位進行格 式化，隨后水解得化合物VI，化合物VI的化學式為：
f) 溴代環(huán)氧反應：將化合物VI加入環(huán)氧溶劑中，在第四催化劑作用下，9(11)位雙鍵與 溴化劑和無機堿反應，得化合物VII，化合物VII的化學式為：
g) 上氟反應：將化合物VII加入氫氟酸溶液中對9 (11)位環(huán)氧進行上氟，反應得化合 物VIII，即醋酸氟孕酮，化合物VIII的化學式為：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，所述消除溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、低級芳香烴中的一種或多種；所述消除試劑為硫酸、氯磺酸、三氯 化鐵、五氯化銻中的一種或多種；所述消除反應的反應溫度為10?85°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，所述氰化溶劑為甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮和水中的一種或多種；所述氰化試劑為丙酮氰醇、氰化鉀、氰化 鈉中的一種或多種；當氰化試劑為丙酮氰醇時，所述第一催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或多種；當氰化試劑為氰化鉀和/或氰化鈉時，所述 第一催化劑為冰醋酸、鹽酸、磷酸中的一種或多種；所述氰基取代反應的反應溫度為〇? 50。。。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，所述縮酮溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和乙二醇中的一種或多種；縮酮試劑為乙二醇；除水劑為原甲酸 三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的一種或多種；第二催化劑為對 甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、高氯酸、濃硫酸和吡啶鹽酸鹽中的一種或多種；反應溫度為 0 ?45。。。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，所述酯化溶劑為低級 氯代烷中的一種或多種；所述酯化劑為醋酐或乙酰氯；當酯化劑為醋酐時，所述第三催化 劑為有機強酸、無機強酸中的一種或多種；當酯化劑為乙酰氯時，所述第三催化劑為有機堿 中的一種或種；所述酯化反應的反應溫度為〇?80°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，所述格式溶劑為THF、 甲苯、苯、乙醚、二氧六環(huán)和四氯化碳中的一種或多種；所述穩(wěn)定劑為氯化鎂、氯化鈣、氯化 鋰和溴化鋰中的一種或多種；所述格式試劑為甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂和甲基 鋰中的一種或多種；所述格式反應的反應溫度為〇?20°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，所述環(huán)氧溶劑為丙酮、 二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或多種；所述第四催化劑為有機強酸、無機強 酸中的一種或多種；所述溴化劑為N-溴代丁二酰亞胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴 海因、溴化酮、溴化鈉、溴化鉀中的一種或多種；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或兩 種；所述環(huán)氧反應的反應溫度為-10?30°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸氟孕酮的制備方法，其特征在于，所述氫氟酸溶液 為氫氟酸二甲基甲酰胺溶液、氫氟酸水溶液中的一種或兩種；所述上氟反應的反應溫度 為-40 ?60°C。
【文檔編號】C07J7/00GK104402956SQ201410707307
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】應正平, 蔣青鋒, 張沙田, 楊坤 申請人:江西贛亮醫(yī)藥原料有限公司