N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，將哌啶與尿素混合，加熱回流反應(yīng)2-8小時(shí)，得N-甲酰胺哌啶；將溶解的N-甲酰胺哌啶在0-20℃條件下，通氯氣反應(yīng)1-2.5小時(shí)，然后在堿性條件下霍夫曼重排反應(yīng)得N-氨基哌啶，N-氨基哌啶與濃鹽酸反應(yīng)即得到N-氨基哌啶鹽酸鹽。本發(fā)明以尿素為原料，價(jià)格低且易得，不使用水合肼等高毒性化合物，合成過程不生成強(qiáng)致癌性的亞硝基化合物；反應(yīng)條件溫和，操作簡單，后處理簡便，收率高。
【專利說明】N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]N-氨基哌啶鹽酸鹽又名1-氨基哌啶鹽酸鹽，N-氨基哌啶鹽酸鹽主要用于減肥藥利莫那班的合成。利莫那班(Rimonabant)是一種新型減肥藥,是由Sanof1-Aventis (原Sanof1-Synthelabo)公司開發(fā)，針對(duì)人體大麻類受體用于肥胖治療的的藥物。利莫那班是一種大麻受體拮抗劑，具有阻斷CBl受體的作用，該受體是內(nèi)大麻系統(tǒng)(EC)的一部分。EC系統(tǒng)的過度激活還可以作用在周圍組織，使得脂肪在脂肪細(xì)胞中大量堆積，從而增加體重。利莫那班可以抑制過度興奮的EC系統(tǒng)；利莫那班還有助于戒煙，并且可以預(yù)防戒煙后的體重增加。這些有益作用，可以改善心血管危險(xiǎn)因素，尤其有助于代謝綜合征的控制。
[0003]目前國內(nèi)外對(duì)N-氨基哌啶鹽酸鹽研究主要有以下合成方法:
[0004]馮潤良等人通過哌啶與亞硝酸鈉-鹽酸進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，合成N-亞硝基哌啶，然后用三氯化鈦還原N-亞硝基哌啶得到N-氨基哌啶，最后與鹽酸成鹽得到N-氨基哌啶鹽酸鹽。
[0005]張鵬志等合成方法與上述方法類似，不同之處是哌啶先以草酸-亞硝酸鈉進(jìn)行亞硝化反應(yīng)得到N-亞硝基哌啶，后續(xù)合成方法與上述方法一致。
[0006]孫飄揚(yáng)等人用哌啶與亞硝酸鈉-醋酸合成N-亞硝基哌啶，然后用四氫鋁鋰還原，在堿性條件下合成N-氨基哌啶，最后與鹽酸成鹽得到N-氨基哌啶鹽酸鹽。
[0007]高巍等也用到亞硝化，還原，酸化制得N-氨基哌啶鹽酸鹽的方法，還原劑用到四氫招鋰、鐵屑-濃鹽酸體系。
[0008]Youichi Hasegawa等通過1，5_戍二醇與鹽酸肼在無機(jī)酸存在的條件下，反應(yīng)得到N-氨基哌啶鹽酸鹽。該方法反應(yīng)時(shí)間長，需要較高的溫度和壓力。
[0009]E.P.Levanova等在研究1，5 二溴戊烷為原料與K2Te反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在在堿性條件下，與過量水合肼反應(yīng)生成N-氨基哌啶，該方法收率低。
[0010]以上方法主要是通過哌啶亞硝化生成中間體N-亞硝基化合物，再經(jīng)還原合成N-氨基哌啶。該類方法中間體N-亞硝基化合物毒性大，是強(qiáng)致癌物質(zhì)；同時(shí)使用價(jià)格昂貴的還原劑還原中間體N-亞硝基化合物，反應(yīng)時(shí)間長。其他方法使用價(jià)格高、毒性大的水合肼，而且反應(yīng)選擇性較差，產(chǎn)率較低，反應(yīng)時(shí)間長，且需要較高的溫度和壓力。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于針對(duì)以上N-氨基哌啶合成存在的問題，而提供一種N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，以哌啶和尿素為原料合成N-甲酰胺哌啶，經(jīng)氯代、霍夫曼重排反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，原料易得，操作簡單，收率高，具有重要應(yīng)用價(jià)值。
[0012]本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:
[0013]N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，包括步驟如下:
[0014](I)將哌啶與尿素混合，在100_120°C加熱回流反應(yīng)2-8小時(shí)，得N-甲酰胺哌啶；
[0015](2)將溶解的N-甲酰胺哌啶在0_20°C條件下，通氯氣反應(yīng)1-2.5小時(shí)，然后在堿性條件下霍夫曼重排反應(yīng)得N-氨基哌啶，N-氨基哌啶與濃鹽酸反應(yīng)即得到N-氨基哌啶鹽酸鹽。
[0016]上述制備方法中，步驟(I)所述的哌啶與尿素的摩爾比優(yōu)選1:1.1。
[0017]步驟⑵中N-甲酰胺哌啶溶解到乙醇與水的混合溶劑中，乙醇與水的體積比優(yōu)選1:1-4。N-甲酰胺哌啶與氯氣的摩爾比為1:1-1.5;所述的堿性條件為滴加質(zhì)量濃度10% -20%的氫氧化鈉溶液，N-甲酰胺哌啶與氫氧化鈉的摩爾比優(yōu)選1:2-6?；舴蚵嘏欧磻?yīng)的時(shí)間1-2小時(shí)；所述的濃鹽酸的用量為調(diào)至pH在2-3。
[0018]步驟(2)所述的N-氨基哌啶與濃鹽酸反應(yīng)后，除水，用乙醇/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶。
[0019]具體路線反應(yīng)如圖1所示。
[0020]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有以下優(yōu)點(diǎn):
[0021](I)以尿素為原料，價(jià)格低且易得，不使用水合肼等高毒性化合物，合成過程不生成強(qiáng)致癌性的亞硝基化合物；
[0022](2)反應(yīng)條件溫和，操作簡單，后處理簡便，收率高，具有重要應(yīng)用價(jià)值。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]圖1為本發(fā)明反應(yīng)的路線圖；
[0024]圖2為實(shí)施例1制得的N-甲酰胺哌啶的質(zhì)譜圖；
[0025]圖3為實(shí)施例2制得的N-氨基哌啶鹽酸鹽的1HNMR圖。

【具體實(shí)施方式】
[0026]下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說明。
[0027]實(shí)施例1
[0028]N-甲酰胺哌啶的制備
[0029]在裝有球形冷凝裝置、N2入口、溫度計(jì)的250mL三口燒瓶中，加入經(jīng)研細(xì)的尿素6.6g(0.llmol)，哌啶13.8g(0.1mol)。控制反應(yīng)溫度為120°C條件下，加熱回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完成后，減壓蒸餾，收集165?168°C /5mmHg餾分，即得N-甲酰胺哌啶11.3g，收率為88.6%。
[0030]實(shí)施例2
[0031]用實(shí)施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在裝有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、尾氣吸收裝置的250mL的三口燒瓶中，加入經(jīng)溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.1mol)，在冰浴0°C條件下，通氯氣(0.lmol)，反應(yīng)2h。然后向溶液中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氫氧化鈉水溶液90mL，反應(yīng)
1.5h。溶液經(jīng)甲苯萃取，減壓蒸餾，先除去甲苯，在攪拌條件下，向剩余溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH到2，旋蒸除水，再用體積比為1:3的乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-氨基哌啶鹽酸鹽 6.0g,收率 44.2%。
[0032]實(shí)施例3
[0033]用實(shí)施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在裝有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、尾氣吸收裝置的250mL的三口燒瓶中，加入經(jīng)溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.lmol)，在10°C條件下，通氯氣(0.1lmol)，反應(yīng)2h。然后向溶液中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氫氧化鈉水溶液90mL，反應(yīng)
1.5h。溶液經(jīng)甲苯萃取，減壓蒸餾，先除去甲苯，在攪拌條件下，向剩余溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH到2，旋蒸除水，再用體積比為1:3的乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-氨基哌啶鹽酸鹽 11.3g,收率 69.4%。
[0034]實(shí)施例4
[0035]用實(shí)施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在裝有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、尾氣吸收裝置的250mL的三口燒瓶中，加入經(jīng)溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.lmol)。在20°C條件下，通氯氣(0.1lmol),反應(yīng)2h。然后向溶液中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%氫氧化鈉水溶液90mL,反應(yīng)1.5h,溶液經(jīng)甲苯萃取，減壓蒸餾，先除去甲苯，在攪拌條件下，向剩余溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH到2，旋蒸除水，再用體積比為1:3的乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-氨基哌啶鹽酸鹽8.1g,收率59.8%0
[0036]實(shí)施例5
[0037]用實(shí)施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在裝有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、尾氣吸收裝置的250mL的三口燒瓶中，加入經(jīng)溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.lmol)。在10°C條件下，通氯氣(0.15mol)，反應(yīng)2h。然后向溶液中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氫氧化鈉水溶液90mL，反應(yīng)1.5h，溶液經(jīng)甲苯萃取，減壓蒸餾，先除去甲苯，在攪拌條件下，向剩余溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH到2，旋蒸除水，再用體積比為1:3的乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-氨基哌啶鹽酸鹽6.9g,收率64.2%。
【權(quán)利要求】
1.N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，包括步驟如下: (1)將哌啶與尿素混合，100-120°C加熱回流反應(yīng)2-8小時(shí)，得N-甲酰胺哌啶； (2)將溶解的N-甲酰胺哌啶在0-20°C條件下，通氯氣反應(yīng)1-2.5小時(shí)，然后在堿性條件下霍夫曼重排反應(yīng)得N-氨基哌啶，N-氨基哌啶與濃鹽酸反應(yīng)即得到N-氨基哌啶鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，步驟(I)所述的哌啶與尿素的摩爾比選1:1.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，步驟⑵中溶劑為乙醇與水的混合溶劑，乙醇與水的體積比為1:1-4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，步驟(2)中N-甲酰胺哌啶與氯氣的摩爾比為1:1-1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，步驟(2)中所述的堿性條件為滴加質(zhì)量濃度10% -20%的氫氧化鈉溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，步驟(2)中N-甲酰胺哌啶與氫氧化鈉的摩爾比為1:2-6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，霍夫曼重排反應(yīng)的時(shí)間為1-2小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是，所述的濃鹽酸的用量為調(diào)至pH在2-3。
【文檔編號(hào)】C07D295/30GK104356096SQ201410717006
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】張志德, 相竹林, 陳玉琴, 滿成娜 申請(qǐng)人:山東師范大學(xué)