一種阿苯達唑的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿苯達唑的精制方法，具體為：將阿苯達唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脫色0.5～2小時，過濾，收集濾液，向上述濾液中滴加有機溶劑，靜置，結晶，抽濾并收集濾餅，濾餅用蒸餾水洗滌3～5次，然后干燥，即得阿苯達唑精品，本發(fā)明改善了精制產(chǎn)品的外觀色澤，提高了藥物含量從而大大提高了其生物利用度，降低了有機溶劑的殘留量，而且該方法簡單、操作簡便，成品質量穩(wěn)定，收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種阿苯達唑的精制方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及藥物的提純與精制，特別涉及一種阿苯達唑的精制方法。

【背景技術】
[0002]阿苯達唑，化學名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是美國SmithKline公司1997年上市的的一種廣譜、高效、低毒的驅腸蟲藥。目前該藥廣泛用于臨床治療各種蠕蟲感染性疾病，對人體及動物寄生的線蟲、吸蟲、絳蟲有強大殺作用，對人體囊蟲病、腸道線蟲病有效率高達100%，并可顯著抑制蟲卵發(fā)育，在體內無積蓄作用。在苯并咪哇類藥物中，其作用最強，屬高效廣譜驅蟲藥。
[0003]美國Smith Kline公司對阿苯達唑的質量標準要求越來越高，高于中國藥典2000版標準、歐洲藥典第4版及美國藥典26版，增加了殘留溶劑、異物含量、粒徑、緊密度等控制項目。只要能達到該公司的標準要，銷售價格具有明顯優(yōu)勢，經(jīng)濟效益顯著，同時產(chǎn)品質量的提高，也保證了用藥的安全有效。
[0004]但是目前，阿苯達唑的精制方法的現(xiàn)狀為:
混合溶劑法1:將阿苯達哇粗品干燥，加入乙醇一甲苯混合溶劑攪拌均勻浸透后離心分離，濾餅再用混合溶劑攪拌分散，滴加硫酸加熱溶解，加活性炭脫色過濾，濾液用氨水中和，冷卻離心，干燥得阿苯達唑。此法操作繁瑣，過濾時間長，溶劑消耗大，操作環(huán)境差，收率較低，外觀較差，且甲苯是有毒的II類溶劑，不宜用于精制。
[0005]混合溶劑法2:將阿苯達唑在甲醇-甲苯混合溶劑攪拌均勻浸透后離心分離，甲醇漂洗，重復攪拌，離心后水洗，并用熱水水磨，然后離心脫水，潮品在烘箱中烘干，得阿苯達唑。此法同樣操作繁瑣，溶劑消耗大，操作環(huán)境差，收率低，工序中沒有溶解過濾環(huán)節(jié)，不能有效阻止不溶性異物進入阿苯達唑中，且甲苯是有毒的II類溶劑，不宜用于精制。
[0006]稀溶劑法將阿苯達唑粗品，加入乙醇和水攪拌加熱，再加入鹽酸溶解，用活性炭脫色，過濾，濾液用氨水中和，冷卻離心，干燥得阿苯達唑。此法是獸藥精制成人用藥物即改善外觀色澤的一種較好的方法，消耗溶劑少，精制收率高，操作也較簡單。但是精制中加入乙醇并加熱，容易在酸性條件下發(fā)生酷交換，導致雜質偏高，含量偏低。不適宜于高質量阿苯達唑的精制。
[0007]鄧曉林提出阿苯達唑又一精制方法，將阿苯達哇粗品溶解于甲酸中，加入連二亞硫酸鈉、活性炭和脫色，過濾，濾液用氨水中和，冷卻離心、干燥得阿苯達唑，也可以屬于此稀溶劑法。
[0008]水法:將阿苯達唑粗品，加水和鹽酸攪拌溶解，用活性炭脫色，過濾，濾液用氨水中和，冷卻離心，干燥得阿苯達唑。此法類似于稀溶劑法，操作簡單，但粗品中的大顆粒不易溶解，有可能留在濾渣中流失，導致收率偏低，此方法精制后的阿苯達唑色澤明顯變白，但也暴露出以下問題:a.有臭氣；b.精制后，阿苯達唑水解，特別是干燥過程中水解，使雜質增大，含量偏低。
[0009]鹽析分離:閉環(huán)完成后，降溫，加入等摩爾的濃鹽酸，萃取，加入乙醇，攪拌溶解，力口活性炭脫色，過濾，濾液通氨中和，冷卻離心，干燥得阿苯達唑。此法省去了一次干燥工序，但仍不能避免酸性條件下酯交換和精制干燥過程中水解。
[0010]鹽酸丙酮成鹽法:阿苯達唑粗品在丙酮和鹽酸中溶解成鹽，冷卻結晶，過濾分離出鹽酸阿苯達唑，除去雜質。再將阿苯達唑溶解于鹽酸和甲醇溶液中，活性炭脫色，過濾，濾液用氨水調節(jié)PH中和結晶，過濾，干燥，得阿苯達唑。精制后雖然阿苯達唑顏色白，無臭味，在精制中基本不水解，但是本工藝操作繁瑣復雜，精制周期長，阿苯達唑在丙酮鹽酸中不穩(wěn)定，且雜質F有明顯增加的趨勢。另外，本方法精制所得阿苯達唑，經(jīng)殘留溶劑檢測含甲醇達一，內含氯化銨，使阿苯達睡含量偏低。


【發(fā)明內容】

[0011]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種產(chǎn)品的外觀色澤好，有機溶劑殘留量低，方法簡單、操作簡便，成品質量穩(wěn)定，收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿苯達唑精制方法。
[0012]為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案為:一種阿苯達唑的精制方法，具體為:將阿苯達唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脫色0.5?2小時，過濾，收集濾液，向上述濾液中滴加有機溶劑，靜置，結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水洗滌3?5次，再用食用乙醇洗滌3次，然后干燥，即得阿苯達唑精品。
[0013]冰乙酸的用量為原料阿苯達唑粗品重量的I?10倍。
[0014]活性炭的用量為原料阿苯達唑粗品重量的0.01?0.05倍。
[0015]所述的有機溶劑選自氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一種。
[0016]所述的有機溶劑用量為原料阿苯達唑粗品重量的0.8?6倍。
[0017]所述的結晶溫度為常溫20?30°C。
[0018]所述的蒸懼水用量為原料阿苯達唑粗品重量的10?200倍。
[0019]所述的食用乙醇用量為原料阿苯達唑粗品重量的5?30倍。
[0020]所述的干燥方法為減壓條件下70?80°C干燥。
[0021]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為:
1、精制所得阿苯達唑精品顏色白、外觀色澤好，無臭味，收率高；
2、用蒸餾水洗滌多次有效除去了氯化銨無機鹽，將阿苯達唑的含量提高到99%以上，可實現(xiàn)阿苯達唑人用化，進入歐美等發(fā)達國家可實現(xiàn)很好的經(jīng)濟效益和社會效益；
3、乙醇洗滌，易于干燥，可有效程度降低水解程度，也不會產(chǎn)生乙酯交換；
4、室溫下結晶，即使用乙醇做重結晶的有機溶劑也避免的乙醇在酸性環(huán)境中的酯交換；
5、本發(fā)明精制所得阿苯達唑精品中的有機溶劑殘留量低，符合美國SmithKline公司的要求；
6、本發(fā)明的方法簡單、操作簡便,成品質量穩(wěn)定,收率高、成本低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]圖1為本發(fā)明的方法流程圖。

【具體實施方式】
[0023]下面結合附圖對本發(fā)明做詳細說明，而不是限定本發(fā)明的保護范圍。
[0024]實施例1
如圖1所示，向反應瓶中加入20 g阿苯達唑粗品，60 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入0.4 g活性炭吸附脫色I小時，過濾，收集濾液，然后向濾液中緩慢滴加丙酮60 g，靜置，室溫下結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約500 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇150 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時，得到阿苯達唑精品17.8 g，收率為89%。
[0025]實施例2
如圖1所不，向反應瓶中加入20 g阿本達卩坐粗品，80 g冰乙酸，攬祥，完全溶解后加入0.2 g活性炭吸附脫色I小時，過濾，收集濾液，然后向濾液中緩慢滴加丙酮90 g，靜置，室溫下結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約600 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇180 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時，得到阿苯達唑精品18.2 g，收率為91%。
[0026]實施例3
如圖1所示，向反應瓶中加入20 g阿苯達唑粗品，50 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入0.2 g活性炭吸附脫色I小時，過濾，收集濾液，然后向濾液中緩慢滴加甲醇60 g，靜置，室溫下結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約500 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇150 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時，得到阿苯達唑精品17.5 g，收率為87.5%。
[0027]實施例4
如圖1所示，向反應瓶中加入20 g阿苯達唑粗品，70 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入0.4 g活性炭吸附脫色I小時，過濾，收集濾液，然后向濾液中緩慢滴加甲醇80 g，靜置，室溫下結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約600 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇180 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時，得到阿苯達唑精品17.8 g，收率為89%。
[0028]實施例5
如圖1所示，向反應瓶中加入20 g阿苯達唑粗品，70 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入
0.2 g活性炭吸附脫色I小時，過濾，收集濾液，然后向濾液中緩慢滴加乙醇80 g，靜置，室溫下結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約600 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇180 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時，得到阿苯達唑精品17.6 g，收率為88%。
[0029]實施例6
如圖1所示，向反應瓶中加入20 g阿苯達唑粗品，50 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入
0.4 g活性炭吸附脫色I小時，過濾，收集濾液，然后向濾液中緩慢滴加乙酸乙酯70 g，靜置，室溫下結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約500 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇150ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時，得到阿苯達唑精品17.5 g，收率為85.5%。
【權利要求】
1.一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:將阿苯達唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脫色0.5?2小時，過濾，收集濾液，向上述濾液中滴加有機溶劑，靜置，結晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水洗滌3?5次，再用食用乙醇洗滌3次，然后干燥，即得阿苯達唑精品O
2.如權利要求1所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:冰乙酸的用量為原料阿苯達唑粗品重量的I?10倍。
3.如權利要求1所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:活性炭的用量為原料阿苯達唑粗品重量的0.01?0.05倍。
4.如權利要求1所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:所述的有機溶劑選自氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一種。
5.如權利要求4所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:所述的有機溶劑用量為原料阿苯達唑粗品重量的0.8?6倍。
6.如權利要求1所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:所述的結晶溫度為常溫 20 ?30°C。
7.如權利要求1所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:所述的蒸餾水用量為原料阿苯達唑粗品重量的10?200倍。
8.如權利要求1所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:所述的食用乙醇用量為原料阿苯達唑粗品重量的5?30倍。
9.如權利要求1所述的一種阿苯達唑的精制方法，其特征在于:所述的干燥方法為減壓條件下70?80°C干燥。
【文檔編號】C07D235/32GK104447568SQ201410728828
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月5日 優(yōu)先權日:2014年12月5日
【發(fā)明者】李明哲, 李俊娜, 鄒志剛, 王金煥 申請人:河南慧錦藥業(yè)有限公司