一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，以穩(wěn)定同位素標(biāo)記對(duì)硝基鹵代苯為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)生成穩(wěn)定同位素標(biāo)記4，4’-二硝基二苯硫醚，氧化后得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記4，4’-二硝基二苯砜，最后與還原劑反應(yīng)，得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜。與現(xiàn)有技術(shù)相比。本發(fā)明制備的穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜經(jīng)簡(jiǎn)單分離提純后，化學(xué)純度達(dá)99％以上，同位素豐度在99％以上，可充分滿(mǎn)足食品安全領(lǐng)域違禁磺胺類(lèi)藥物氨苯砜檢測(cè)的需求。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，尤其是涉及一種穩(wěn)定同 位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 氨苯砜（dapsone，DDS)，俗稱(chēng)：二氨基二苯砜，雙氨基雙苯砜，為砜類(lèi)抑菌劑，對(duì)麻 風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用，大劑量使用時(shí)顯示殺菌作用。由于其作用機(jī)制與磺胺類(lèi)藥物相 似，兩者具有協(xié)同增效作用，在動(dòng)物和水產(chǎn)養(yǎng)殖中常作為磺胺增效劑使用。然而氨苯砜毒性 較大，可引起血液系統(tǒng)反應(yīng)，如高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血，還可能出現(xiàn)肝腎功能損害 和精神障礙，因此我國(guó)農(nóng)業(yè)部235號(hào)公告明確規(guī)定禁止在所有食品動(dòng)物中使用，且在動(dòng)物 性食品中不得檢出；歐盟2377/90也明確規(guī)定氨苯砜為禁用藥物。為防止氨苯砜進(jìn)入食物 鏈，政府監(jiān)控部門(mén)需要一種能夠快速、準(zhǔn)確并很敏感的技術(shù)來(lái)檢測(cè)它。
[0003] 目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于食品中氨苯砜殘留檢測(cè)的報(bào)道較少，且多與磺胺類(lèi)藥物同時(shí)檢 測(cè)，方法主要為高效液相色譜法。但由于試樣前處理均需多次萃取，多次離心，操作煩瑣，前 處理時(shí)間長(zhǎng)，有機(jī)溶劑用量大，實(shí)際檢測(cè)工作中，基質(zhì)效應(yīng)、前處理等因素對(duì)分析方法測(cè)定 結(jié)果影響較大。發(fā)達(dá)國(guó)家一般要求采用同位素質(zhì)譜稀釋法測(cè)試，能夠有效地校正方法中出 現(xiàn)的誤差，顯著提高目標(biāo)化合物的回收率和方法穩(wěn)定性。
[0004] 穩(wěn)定同位素稀釋質(zhì)譜法 IDMS(Isotope Dilution Mass Spectrometry)是采用與 被測(cè)物質(zhì)具有相同分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的化合物作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，用高分辨液相色 譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC/MS)進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)質(zhì)譜儀測(cè)量相應(yīng)質(zhì)量數(shù)的離子的比值并與標(biāo)準(zhǔn)的 比值比較達(dá)到準(zhǔn)確定量的目的。采用同位素內(nèi)標(biāo)可以有效消除樣品在化學(xué)和物理的前處理 步驟中所引起的回收率差異，從而避免因?yàn)闃悠诽幚磉^(guò)程的損失對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成的偏差， 使得色譜/同位素稀釋質(zhì)譜技術(shù)被公認(rèn)為是一種測(cè)量微量及痕量有機(jī)物的基準(zhǔn)方法。而穩(wěn) 定同位素標(biāo)記氨苯砜的開(kāi)發(fā)成功，將為更準(zhǔn)確定量氨苯砜提供標(biāo)準(zhǔn)試劑，完善我國(guó)食品安 全檢測(cè)技術(shù)體系，滿(mǎn)足我國(guó)食品安全發(fā)展的需求，從而有效地為我國(guó)食品安全領(lǐng)域檢測(cè)服 務(wù)。
[0005]目前關(guān)于穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜合成路線(xiàn)公開(kāi)文獻(xiàn)較少，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó) 外C. E. Blackburn在1972年報(bào)道了以14C-苯胺出發(fā)合成14C標(biāo)記氨苯砜的合成方法，但 14C 為放射性同位素，半衰期短，放射性強(qiáng)對(duì)人體有巨大傷害，已經(jīng)停用相關(guān)合成化合物；Peter M. Gannett在2003年報(bào)道了以氘代苯胺為原料合成氨苯砜的方法，此方法從氘代苯胺出 發(fā)，經(jīng)乙酰化，酰基化，氧化，水解四步反應(yīng)得到氨苯砜，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，原料苯胺成本昂貴，反 應(yīng)過(guò)程中需用到乙酸酐等易制毒試劑，并且保護(hù)、脫保護(hù)過(guò)程產(chǎn)生大量的廢酸、廢堿，對(duì)環(huán) 境造成極大危害，反應(yīng)過(guò)程中涉及到強(qiáng)堿、高溫等操作，合成的氨苯砜的豐度存在少量稀 釋。WOKO公司在2008年專(zhuān)利申請(qǐng)了一種交換方法制備氘標(biāo)記氨苯砜，交換時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)溫 度高，最終豐度僅有47%。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)單， 易于合成，穩(wěn)定同位素原子利用率高的穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法。
[0007] 本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：
[0008] 一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，以穩(wěn)定同位素標(biāo)記對(duì)硝基鹵代苯為原 料，經(jīng)親核取代反應(yīng)生成穩(wěn)定同位素標(biāo)記4,4' -二硝基二苯硫醚，氧化后得到穩(wěn)定同位素 標(biāo)記4,4' -二硝基二苯砜，最后與還原劑反應(yīng)，得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜，其分子式為：

【權(quán)利要求】
1. 一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，其特征在于，該方法以穩(wěn)定同位素標(biāo)記對(duì) 硝基鹵代苯為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)生成穩(wěn)定同位素標(biāo)記4,4' -二硝基二苯硫醚，氧化后 得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記4,4' -二硝基二苯砜，最后與還原劑反應(yīng)，得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯 石風(fēng)，其分子式為：
其中的8、13、0、(1、6、：[>、8、11分別為： a=D，b=H，c = H，d=H，e = H，f=H，g = H，h=H; a=H，b=D，c = H，d=H，e = H，f=H，g = H，h=H; a=H，b=H，c = D，d=H，e = H，f=H，g = H，h=H; a=H，b=H，c = H，d=D，e = H，f=H，g = H，h=H; a=D，b=D，c = H，d=H，e = H，f=H，g = H，h=H; a=D，b=H，c = D，d=H，e = H，f=H，g = H，h=H; a=D，b=H，c = H，d=D，e = H，f=H，g = H，h=H; a=D，b=H，c = H，d=H，e = D，f=H，g = H，h=H; a=D，b=H，c = H，d=H，e = H，f=H，g = D，h=H; a=H，b=D，c = H，d=D，e = H，f=H，g = H，h=H; a=H，b=D，c = D，d=H，e = H，f=H，g = H，h=H; a=H，b=D，c = H，d=H，e = D，f=H，g = H，h=H; a=H，b=D，c = H，d=H，e = H，f=H，g = D，h=H; a=D，b=D，c = D，d=H，e = H，f=H，g = H，h=H; a=D，b=D，c = H，d=D，e = H，f=H，g = H，h=H; a=D，b=D，c = H，d=H，e = D，f=H，g = H，h=H; a=D，b=D，c = H，d=H，e = H，f=D，g = H，h=H; a=D，b=H，c = D，d=D，e = H，f=H，g = H，h=H; a=D，b=H，c = D，d=H，e = D，f=H，g = H，h=H; a=D，b=H，c = D，d=H，e = H，f=D，g = H，h=H; a=D，b=H，c = D，d=H，e = H，f=H，g = D，h=H; a=D，b=H，c = H，d=D，e = D，f=H，g = H，h=H; a=D，b=H，c = H，d=D，e = H，f=D，g = H，h=H; a=D，b=H，c = H，d=D，e = H，f=H，g = D，h=H; a=D，b=H，c = H，d=D，e = H，f=H，g = H，h=D; a=H，b=D，c = D，d=D，e = H，f=H，g = H，h=H; a=H，b=D，c = D，d=H，e = D，f=H，g = H，h=H; a=H，b=D，c = D，d=H，e = H，f=D，g = H，h=H; a=H，b=D，c = D，d=H，e = H，f=H，g = H，h=D; a=H，b=H，c = D，d=D，e = D，f=H，g = H，h=H; a=H，b= H，c =D，d= D，e =H，f= D，g=H，h= H; a=H，b= H，c =D，d= D，e =H，f= H，g=H，h= D; a=H，b= H，c =H，d= D，e =D，f= D，g=H，h= H; a=H，b= H，c =H，d= D，e =D，f= H，g=D，h= H; a=H，b= H，c =H，d= D，e =D，f= H，g=H，h= D; a=H，b= H，c =H，d= H，e =D，f= D，g=D，h= H; a=H，b= H，c =H，d= H，e =D，f= D，g=H，h= D; a=H，b= H，c =H，d= H，e =H，f= D，g=D，h= D; a=D，b= D，c =D，d= D，e =H，f= H，g=H，h= H; a=D，b= D，c =H，d= H，e =H，f= H，g=D，h= D; a=D，b= D，c =H，d= H，e =H，f= D，g=D，h= H; a=D，b= D，c =H，d= D，e =H，f= D，g=H，h= H; a=D，b= D，c =H，d= H，e =D，f= D，g=H，h= H; a=D，b= H，c =D，d= H，e =H，f= D，g=D，h= H; a=D，b= H，c =D，d= H，e =D，f= H，g=H，h= D; a=D，b= H，c =D，d= D，e =H，f= H，g=D，h= H; a=H，b= H，c =D，d= D，e =D，f= D，g=H，h= H; a=H，b= H，c =H，d= H，e =D，f= D，g=D，h= D; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= H，g=H，h= H; a=D，b= D，c =D，d= D，e =H，f= D，g=H，h= H; a=D，b= D，c =D，d= D，e =H，f= H，g=D，h= H; a=D，b= D，c =D，d= D，e =H，f= H，g=H，h= D; a=D，b= H，c =D，d= D，e =H，f= D，g=D，h= H; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= H，g=H，h= D; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= D，g=H，h= H; a=H，b= D，c =D，d= D，e =D，f= D，g=H，h= D; a=H，b= D，c =D，d= D，e =D，f= H，g=D，h= D; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= H，g=D，h= H; a=D，b= H，c =D，d= D，e =D，f= D，g=D，h= H; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= D，g=D，h= H; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= H，g=D，h= D; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= D，g=H，h= D; a=H，b= D，c =D，d= D，e =D，f= D，g=D，h= D; a=D，b= D，c =D，d= D，e =D，f= D，g=D，h= D0
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，其特征在于，所述 的穩(wěn)定同位素標(biāo)記4,4' -二硝基二苯硫醚為氘標(biāo)記4,4' -二硝基二苯硫醚，由氘標(biāo)記對(duì)硝 基鹵代苯和硫化鈉在催化劑的作用下制備得到， 氘標(biāo)記對(duì)硝基鹵代苯加入水?dāng)嚢璺稚?，加入硫化鈉后向體系中滴加催化劑，滴加完畢 后繼續(xù)反應(yīng)2-5h，抽濾、水洗得到氘標(biāo)記4,4'-二硝基二苯硫醚，氘標(biāo)記對(duì)硝基鹵代苯和硫 化鈉的摩爾比為I: 0.5?I: 10,反應(yīng)溫度為-50?200°C，催化劑用量為氘標(biāo)記氯代苯 用量的5?150wt%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，其特征在于， 所述的氘標(biāo)記對(duì)硝基齒代苯選自氘標(biāo)記對(duì)硝基氯苯、氘標(biāo)記對(duì)硝基溴苯、氘標(biāo)記對(duì)硝 基氟苯或氘標(biāo)記對(duì)硝基碘苯中的一種或幾種， 所述的催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氨水、三乙胺 或吡啶中的一種或幾種， 氘標(biāo)記對(duì)硝基鹵代苯和硫化鈉的摩爾比優(yōu)選1 : 0.5?1 : 5,反應(yīng)溫度優(yōu)選-20? 30。。。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，其特征在于，所述 的穩(wěn)定同位素標(biāo)記4,4' -二硝基二苯砜為氘標(biāo)記4,4' -二硝基二苯砜，由氘標(biāo)記4,4' -二 硝基二苯硫醚和氧化劑在液相環(huán)境中反應(yīng)2-5h，再倒入水中，經(jīng)過(guò)抽濾、水洗得到氘標(biāo)記 4,4' -二硝基二苯砜， 氘標(biāo)記4,4'-二硝基二苯硫醚和氧化劑的摩爾比為I: 1?1 : 10,反應(yīng)溫度為-50? 200。。。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，其特征在于， 所述的氧化劑選自高碘酸、高錳酸鉀、重鉻酸鉀、三氧化鉻、二氧化錳、過(guò)硼酸鈉、過(guò)氧 乙酸或三氯化鐵中的一種或幾種， 所述的液相環(huán)境選自氘代甲醇、氘代氯仿、氘代二甲亞砜、氘代乙腈、重水或氘代乙酸 中的一種或幾種， 氘標(biāo)記4,4'-二硝基二苯硫醚和氧化劑的摩爾比優(yōu)選I: 1?1 : 3,反應(yīng)溫度優(yōu)選 為-10 ?30°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，其特征在于，所述 的穩(wěn)定同位素標(biāo)記4,4'_二硝基二苯砜與還原劑的摩爾比為I: 1?1: 10,反應(yīng)溫度 為-50?200°C，反應(yīng)5?8h后，經(jīng)抽濾、水洗、蒸干得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記氨苯砜的合成方法，其特征在于，所述 的還原劑選自氘氣、氘化鋁鋰或硼氘化鈉中的一種或幾種，穩(wěn)定同位素標(biāo)記4,4' -二硝基 二苯砜與還原劑的摩爾比優(yōu)選I: 1?1 : 3,反應(yīng)溫度選-10?30°C。
【文檔編號(hào)】C07C315/04GK104447442SQ201410734026
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】徐仲杰, 孫雯, 涂亞輝, 鐘佳琪, 盧偉京, 楊超, 李美華 申請(qǐng)人:上?；ぱ芯吭?br>