抗菌有機(jī)化合物及其制備方法和抗菌藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗菌有機(jī)化合物及其制備方法和抗菌藥物。該抗菌有機(jī)化合物的分子結(jié)構(gòu)式如說(shuō)明書中(Ⅰ)式所述。其制備方法包括獲取如說(shuō)明書分子結(jié)構(gòu)式A所示的化合物A和將化合物A與(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷縮合反應(yīng)的步驟。該抗菌有機(jī)化合物具有抗菌作用，尤其對(duì)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明顯的抑菌效果。其制備方法工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，抗菌有機(jī)化合物的得率高。
【專利說(shuō)明】抗菌有機(jī)化合物及其制備方法和抗菌藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說(shuō)是設(shè)及一種抗菌有機(jī)化合物及其制 備方法和一種抗菌藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 感染性疾病是臨床上最常見的一類疾病，是引起患者死亡的最常見的原因之一。 自古W來(lái)，人類就與引起疾病的細(xì)菌作斗爭(zhēng)，但是成果寥寥。自1929年亞歷山大?弗萊明 發(fā)現(xiàn)青霉素W來(lái)，人類W智慧和技術(shù)在該場(chǎng)戰(zhàn)役中屢屢得勝。然而隨著抗生素的使用及濫 用，細(xì)菌逐漸出現(xiàn)耐藥性。該猶如細(xì)菌和人類之間的賽跑，細(xì)菌不斷地產(chǎn)生對(duì)那些常用抗生 素有抗藥性的突變菌株，該已經(jīng)成為世界抗感染治療領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。人類則百折不 提地尋找細(xì)菌還沒(méi)來(lái)得及形成抗藥性的化合物。但是由于新型抗生素的開發(fā)速度低于菌株 產(chǎn)生耐藥性的速度，耐藥性細(xì)菌發(fā)展更加肆虐。
[0003] 全世界每年大約有50 %的抗生素被濫用，而中國(guó)抗生素的濫用比例甚至接近 80%。由于抗生素的濫用問(wèn)題日益加重，致病細(xì)菌迅速適應(yīng)了抗生素的環(huán)境，臨床上表現(xiàn)出 多重耐藥性，各種"超級(jí)細(xì)菌"相繼誕生，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)、抗萬(wàn)古霉 素腸球菌（VRE)、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP)、多重抗藥性結(jié)核桿菌（MDR-TB) W及碳青霉締 酶肺炎克雷伯菌（KPC)等。隨著抗生素的使用及濫用，"超級(jí)細(xì)菌"家族呈現(xiàn)出迅速壯大的 趨勢(shì)。因此研制新型的、對(duì)抗"超級(jí)細(xì)菌"的藥物具有重大的社會(huì)意義。
[0004] 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)是一種對(duì)異惡挫青霉素（如甲氧西林、苯挫西 林和氣氯西林）具有耐藥性的金黃色葡菌球菌株，目前也被稱為"超級(jí)細(xì)菌"。它是臨床常 見病原菌，能產(chǎn)生多種毒素、酶及抗原蛋白，具有較強(qiáng)的致病力，是造成醫(yī)院和社區(qū)獲得血 流感染、皮膚及軟組織感染和肺炎的主要的致病菌。它對(duì)目前已經(jīng)批準(zhǔn)的所有與甲氧西林 相同結(jié)構(gòu)的0-內(nèi)酷胺類抗生素產(chǎn)生了耐藥。此外，MRSA還可通過(guò)改變抗生素作用祀點(diǎn)， 產(chǎn)生修飾酶，降低膜通透性產(chǎn)生大量PABA等不同機(jī)制，對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類、氨基糖巧類、氣嗟諾 酬類、橫胺類、利福平等抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致該菌所致的感染治療極為棘手，病死率高。 MRSA感染的流行，已經(jīng)成為嚴(yán)峻的臨床及公共衛(wèi)生問(wèn)題。
[0005] MRSA自1961年在英國(guó)發(fā)現(xiàn)首例W來(lái)，其分離率逐年增加。20世紀(jì)80年代初期， MRSA開始爆發(fā)流行，已成為醫(yī)院感染重要的致病菌。90年代末，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)MRSA對(duì)唯一有 效的糖膚類抗生素敏感性也下降，人類又一次高度重視新型抗感染藥物的開發(fā)和研究。據(jù) 報(bào)道，30% -50%患者的皮膚和鼻咽部，都有金黃色葡萄球菌定植。該種定植是醫(yī)院感染的 源頭，極易將出入醫(yī)院的正常人群感染為病菌攜帶者，再進(jìn)行更為廣泛的病菌傳播。
[0006] 綜上所述，MRSA的積極有效預(yù)防、控制及治療迫在眉睫，同時(shí)探索新的抗MRSA的 藥物已經(jīng)刻不容緩，勢(shì)在必行。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種抗菌有機(jī)化合物及其制備 方法和抗菌藥物，W克服現(xiàn)有抗生素對(duì)MRSA的抗菌藥效不明顯的技術(shù)問(wèn)題。
[000引為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] 一種抗菌有機(jī)化合物，其分子結(jié)構(gòu)式為下述（I ):
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種抗菌有機(jī)化合物，其分子結(jié)構(gòu)式為下述（I ):
2. -種抗菌有機(jī)化合物的制備方法，包括如下步驟： 獲取有機(jī)化合物A :
將所述有機(jī)化合物A在與（S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷溶于反應(yīng)溶劑中于 40-45?下進(jìn)行縮合反應(yīng)，后進(jìn)行萃取、純化處理，得到如下結(jié)構(gòu)式為（I )所示的抗菌有機(jī) 化合物：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌有機(jī)化合物的制備方法，其特征在于：所述有機(jī)化合物A 與（S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷間的縮合反應(yīng)的方法如下： 將所述有機(jī)化合物A與（S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷溶解于含有堿催化劑的 第一反應(yīng)溶劑中，在5-10°C反應(yīng)24-30小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗菌有機(jī)化合物的制備方法，其特征在于：所述堿催化劑與 有機(jī)化合物A的摩爾比為4-24 :1 所述有機(jī)化合物A與所述（S，S)-2, 8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的摩爾比為I :1-10。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌有機(jī)化合物的制備方法，其特征在于：獲取所述有機(jī)化 合物A的方法如下： 將9-氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽溶解于含有堿性催化劑的第二反應(yīng)溶劑中，將溴乙酰溴溶 液加入所述第二反應(yīng)溶劑中于〇_5°C下與所述9-氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，生成所述 有機(jī)化合物A。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗菌有機(jī)化合物的制備方法，其特征在于：所述堿性催化劑 與9-氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽的摩爾為2-12 :1。 所述9-氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽與溴乙酰溴的摩爾為1 :1-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的抗菌有機(jī)化合物的制備方法，其特征在于：對(duì)所述縮 合反應(yīng)后的反應(yīng)液進(jìn)行萃取、純化處理的方法如下： 將所述縮合反應(yīng)后的反應(yīng)液倒入冰水中，混合后加入二氯甲烷進(jìn)行第一次萃取處理， 收集第一有機(jī)層； 將收集的所述有機(jī)層用〇-5°C冷鹽酸溶液進(jìn)行第二次萃取處理，收集水層； 將收集的所述水層調(diào)節(jié)PH 8. 0-8. 5,加入二氯甲烷進(jìn)行第三次萃取處理，收集第二有 機(jī)層； 將收集的所述第二有機(jī)層真空干燥后的粗品懸浮于甲醇/丙酮的混合液中，加熱至 40-45?，攪拌至溶液澄清后將溫度緩慢降到0_5°C，靜置結(jié)晶，過(guò)濾。
8. -種抗菌藥物，其特征在于，所述抗菌藥物含有權(quán)利要求1所述的抗菌有機(jī)化合物 或由權(quán)利要求2-7任一所述的抗菌有機(jī)化合物的制備方法所制備的抗菌有機(jī)化合物。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104513238SQ201410747691
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2014年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月8日
【發(fā)明者】蔣雄杰, 姚向濤, 黃權(quán)華, 練慧君, 賴寶林, 程磊, 吳海華 申請(qǐng)人:深圳華潤(rùn)九新藥業(yè)有限公司