一種奈拉西坦的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種奈拉西坦的制備方法，屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種奈拉西坦的制備方法，以衣康酸二甲酯和芐胺為起始原料，經(jīng)Michael加成、分子內(nèi)環(huán)合得1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯經(jīng)硼氫化鈉還原得1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮，1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮經(jīng)甲磺?；磻?yīng)得1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯，最后1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯用氨水進(jìn)行氨化還原即制得奈拉西坦。本發(fā)明制備過(guò)程簡(jiǎn)單、易于控制且目標(biāo)產(chǎn)物收率較高，符合綠色化學(xué)的要求。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種奈拉西坦的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種奈拉西坦的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 老年癡呆癥又名阿爾茨海默?。ˋlzheimer' s disease, AD)，它是一種以進(jìn)行性 癡呆為主的大腦變性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神衰變和行為失常，甚至發(fā)生意識(shí)模糊。其 主要病理改變?yōu)椋捍竽X皮質(zhì)和皮下結(jié)構(gòu)出現(xiàn)老年斑，神經(jīng)元纏結(jié)等，這些與神經(jīng)細(xì)胞外的淀 粉樣蛋白沉著和細(xì)胞內(nèi)的Tau蛋白過(guò)度磷酸化有關(guān)，也與膽堿能系統(tǒng)活性下降，乙酰膽堿 合成減少，膽堿乙?；富钚韵陆得芮邢嚓P(guān)，并與之形成惡性循環(huán)，加劇AD的惡化。國(guó)內(nèi)流 行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展，癡呆患者日益增加，65歲以上的人群中，癡 呆的患病率可達(dá)4%_6%，其中阿爾茨海默病占總數(shù)的80%_90% (Psychiat Clinins North Amer.，1982,(5): 11)。隨著我國(guó)社會(huì)人口逐漸老齡化，AD患病率和發(fā)病率將會(huì)不斷增加， 目前，AD已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
[0003] 近20年來(lái)，對(duì)AD治療的研究已有很大進(jìn)展，臨床應(yīng)用的促智藥膽堿酯酶抑制劑， 乙酰膽堿釋放增強(qiáng)劑，NSAID，抗氧化劑，神經(jīng)生長(zhǎng)因子等藥物，對(duì)改善癥狀緩解疾病的發(fā) 生有一定的作用（Alzheimer，s Disease, 2001，6: 1-13)。目前，促智藥（Nootropics)， 也稱(chēng)記憶增強(qiáng)劑（Memory Enhancers)，已成為治療老年癡呆癥的主要藥物類(lèi)型。其中 吡咯烷酮類(lèi)占有重要的地位，此類(lèi)藥物的作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)離子流，增加鈣離子、 鈉離子內(nèi)流，減少鉀離子外流，調(diào)節(jié)載體介導(dǎo)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，并增強(qiáng)神經(jīng)傳遞功能，從而達(dá) 到改善記憶的功能。從1963年比利時(shí)開(kāi)發(fā)的批拉西坦（Piracetam, (1))起，人們已在 它的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成了各種結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，其中用于治療AD的藥物主要有奧拉西坦 (Oxiracetam, (2))、乙拉西坦（Etiracetam, (3))、普拉西坦（Pramirecitam, (4))、茴拉 西坦（Aniracetam，（5))，它們均具有較好的療效，但都存在心血管及外周副作用，所以，急 需研制出新型高效的治療AD的藥物。

【權(quán)利要求】
1. 一種奈拉西坦的制備方法，其特征在于：以衣康酸二甲酯和芐胺為起始原料，經(jīng) Michael加成、分子內(nèi)環(huán)合得1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，1-芐基-5-氧代吡咯 烷-3-羧酸甲酯經(jīng)硼氫化鈉還原得1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮，1-芐基-4-羥甲 基-吡咯烷-2-酮經(jīng)甲磺酰化反應(yīng)得1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯，最后1-芐 基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯用氨水進(jìn)行氨化還原即制得奈拉西坦。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于具體的合成步驟為：（1) 在反應(yīng)容器中依次加入衣康酸二甲酯和芐胺，磁力攪拌下油浴升溫至回流，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn) 行，點(diǎn)板確定反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，旋干，加入二氯甲烷和稀鹽酸，震蕩分層，有機(jī)相依 次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液清洗，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸除二氯 甲烷，重結(jié)晶得白色固體1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯；（2)取1-芐基-5-氧代吡 咯烷-3-羧酸甲酯置于反應(yīng)瓶中，加入甲醇溶解，然后將反應(yīng)瓶置于冷阱中，在0°C以下滴 加NaBH4水溶液，滴完后進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢后用摩爾濃度為lmol/L的 稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH=5-6,減壓蒸去甲醇，加水，用二氯甲烷萃取3次，水洗一次，合并有機(jī) 相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液旋干得1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮；（3)將1-芐 基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮和催化劑三乙胺溶于二氯甲烷中，冷卻至0°C以下，攪拌滴加 甲磺酰氯，滴完后攪拌至反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液 和蒸餾水清洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液旋蒸得橙黃色油狀物1-芐基-5-氧代 吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯；（4)在甲醇溶劑中加入1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸 酯，通入液氨進(jìn)行氨化反應(yīng)，控制反應(yīng)壓力為0. 5MPa、反應(yīng)溫度為50°C,反應(yīng)完全后，蒸出 甲醇，再加入固體堿，加熱升溫至回流，保溫反應(yīng)完全停止加熱，冷卻至室溫得混濁狀反應(yīng) 液，將反應(yīng)液過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，濾液旋干得粘稠油狀物，以乙醇-乙醚重結(jié)晶，制得淡 黃色晶體奈拉西坦。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：步驟（1)中衣康酸二甲 酯與芐胺的物質(zhì)的量之比為1:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：步驟（2)中1-芐 基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯與硼氫化鈉的物質(zhì)的量之比為1:3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：步驟（2)中滴完后進(jìn)行 反應(yīng)的溫度為〇_5°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：步驟（3)中1-芐 基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮、甲磺酰氯和催化劑三乙胺用量的物質(zhì)的量之比為 1:1. 0-2. 0:1. 2-1. 5〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：步驟（3)中滴完后于室 溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：步驟（4)中1-芐 基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯與固體堿的物質(zhì)的量之比為1:1-10。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：步驟（4)中的固體堿為 甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奈拉西坦的制備方法，其特征在于：所述的奈拉西坦的 制備方法中的反應(yīng)方程式為：
o
【文檔編號(hào)】C07D207/267GK104402791SQ201410766319
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月15日
【發(fā)明者】姜玉欽, 李幸娟, 張瑋瑋, 過(guò)治軍, 郭利兵 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)