一種埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，該方法在相轉(zhuǎn)移催化劑和強(qiáng)堿的作用下，縮合制得奧美拉唑硫醚，再通過(guò)低溫不對(duì)稱氧化，降低了氮氧化物及砜化物的生成，得到埃索美拉唑（如式III所示）的有機(jī)溶液，直接投入醇鈉溶液，使得不對(duì)稱氧化后處理、成鹽和結(jié)晶精制三步操作一步完成，多批次得到埃索美拉唑鈉成品，純度＞99.8%，異構(gòu)體0.05%以下，單雜小于0.1%，符合藥用級(jí)原料藥要求。本制備方法省去了埃索美拉唑和埃索美拉唑鈉的提取純化步驟，縮短了生產(chǎn)周期，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，避免了砜雜質(zhì)在生產(chǎn)過(guò)程中增大的可能，制備方法安全可靠，簡(jiǎn)單易操作，成鹽穩(wěn)定，重復(fù)性好，使產(chǎn)品品質(zhì)得到更好的提高。
【專利說(shuō)明】一種埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明屬于藥品生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 埃索美拉唑鈉是一種常用的抗?jié)兯?，由瑞典阿斯利康公司首次研發(fā)成功，全球 首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑（PPI)，是治療消化性潰瘍、胃食管反流病，（GERD)、十二指腸潰 瘍等酸相關(guān)疾病的首選藥物。埃索美拉唑鈉是通過(guò)特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌， 為壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑，因其療效確切，已經(jīng)成功取代奧美拉唑，成為抗?jié)円?線重量級(jí)藥物。

【權(quán)利要求】
1. 一種埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，包括以下步驟： (1) 將2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽 溶于非親水性有機(jī)溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，于〇?40°C緩慢滴加無(wú)機(jī)堿的水溶液并反 應(yīng)至2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽殘留小于1. 0%，靜置取下層有機(jī)層，干 燥，濃縮，降溫析晶，離心得到奧美拉唑硫醚；所述2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶 鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的摩爾比1 :1?2 ; (2) 將奧美拉唑硫醚溶于甲苯，加入D-(-)酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯、水于30? 60°C置換，構(gòu)成手性催化體系，滴加 N，N-二異丙基乙胺和枯烯過(guò)氧化氫，保持反應(yīng)體系溫 度0?40°C，進(jìn)行不對(duì)稱手性氧化反應(yīng)，反應(yīng)至原料殘留小于5%，加入有機(jī)堿萃取，靜置取 水層，酸調(diào)pH值6?10,再用非親水性有機(jī)酮萃取，取有機(jī)層，干燥，活性炭脫色，過(guò)膜轉(zhuǎn) 移至反應(yīng)釜內(nèi)，再過(guò)膜加入非良性溶劑，滴加或緩慢加入有機(jī)醇鈉的醇溶液，保持反應(yīng)體系 10?50°C，攪拌10?24h析晶，離心，減壓干燥得埃索美拉唑鈉產(chǎn)品；所述D -(-)酒石 酸二乙酯、鈦酸四異丙酯與水的摩爾比為1?3 :1 :0. 1?0. 5 ;所述的非良性溶劑為甲苯、 乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷，其與非親水性有機(jī)酮的質(zhì)量比為1?20 :1。
2. 如權(quán)利要求1所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟（1)所述滴加 無(wú)機(jī)堿的水溶液時(shí)溫度〇?20°C，于30min內(nèi)滴畢，再于20-40°C反應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求1或2所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟（1)所述 非親水性有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯或二氯甲烷或乙酸乙酯。
4. 如權(quán)利要求1或2所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟（1)所 述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨或四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫銨 或三辛基甲基氯化銨或十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨，其用量為2-巰 基-5-甲氧基苯并咪唑摩爾量的0. 005?0. 05倍。
5. 如權(quán)利要求1或2所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟（1)所述 無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉，所述無(wú)機(jī)堿的水溶液質(zhì)量濃度15-30%。
6. 如權(quán)利要求1或2所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟（2)所述 有機(jī)堿為二甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或乙二胺。
7. 如權(quán)利要求1或2所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟（2)所述 的非親水性有機(jī)酮為甲基正丁基酮、甲基正戊基酮、甲基異丁基酮、甲基己基酮或甲基庚基 酮，其用量為奧美拉唑硫醚質(zhì)量的1?10倍。
8. 如權(quán)利要求1或2所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟（2)所述 的有機(jī)醇鈉的醇溶液為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉溶于甲醇、乙醇或異丙醇所得到的溶液， 其中，有機(jī)醇鈉的用量為奧美拉唑硫醚摩爾量的〇. 5?1. 1倍。
9. 如權(quán)利要求8所述埃索美拉唑鈉的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于，所述有機(jī)醇鈉的 醇溶液質(zhì)量濃度10?30%。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104496964SQ201410786284
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月18日
【發(fā)明者】蔣維, 胡孟奇, 劉斐, 孫松 申請(qǐng)人:合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司