一鍋法制備泊馬度胺的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種一鍋法制備泊馬度胺（化合物Ⅰ）的方法。該方法在酸性溶劑中以式（Ⅱ）所示的3-硝基鄰苯二甲酸為原料，與乙酸酐反應(yīng)制備式（Ⅲ）所示的3-硝基鄰苯二甲酸酐，然后與式（Ⅳ）所示的3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽在堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，最后用鐵粉還原，一鍋法制備泊馬度胺（化合物Ⅰ），該方法高效、高收率、低成本、且安全環(huán)保。
【專利說明】一鍋法制備泊馬度胺

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及泊馬度胺的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 泊馬度胺（Pomalidomide)，化學(xué)名為4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基）異吲 哚-1,3-二酮，由美國賽爾基因（Celgene)公司開發(fā)，2013年2月8日獲FDA批準(zhǔn)上市，2013 年8月9日獲EM批準(zhǔn)在英國和愛爾蘭上市。泊馬度胺+低劑量地塞米松用于治療多發(fā)性 骨髓瘤。泊馬度胺作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤治療中顯示了巨大 的活性，具有巨大的潛力。
[0003] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的制備泊馬度胺(化合物I)的方法主要有以下幾種： 路線一（EP 0925294; EP 0984955; US 5635517; TO 9803502; TO 9854170):

【權(quán)利要求】
1. 一鍋法制備式（I)所示泊馬度胺的方法，其特征在于，在酸性溶劑中，以式（II)所示 的3-硝基鄰苯二甲酸為原料，與乙酸酐反應(yīng)制備式(III)所示的3-硝基鄰苯二甲酸酐，然后 與式(IV)所示的3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽在堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，最后用鐵粉還 原，一鍋法制備泊馬度胺(化合物I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物（II)與乙酸酐的摩爾配比為 1 :1. 0?3. 0,優(yōu)選為 1 :1. 0?1. 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物（II)與化合物（IV)的摩爾配 比為 1 :1. 0?3. 0,優(yōu)選為 1 :1. (Tl. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，酸性溶劑選自甲酸、乙酸或丙酸，優(yōu) 選為乙酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，式（II)與乙酸酐的縮 合反應(yīng)溫度為80-120°C，優(yōu)選為105-120°C，反應(yīng)時(shí)間為3-24小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，式(III)與式（IV)縮合反應(yīng)溫度為 80-120°C，優(yōu)選為105-120°C，反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿可選自乙酸鈉、三乙胺或吡 啶，優(yōu)選為乙酸鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還原反應(yīng)溫度為65-120°C，優(yōu)選 80-110°C;反應(yīng)時(shí)間為4-10小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK104402863SQ201410818657
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】杜煥達(dá), 楊俊 , 胡畏, 王萬青, 劉艷華 申請(qǐng)人:杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司