一種無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型及其制備方法和應用。該無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2θ＝12.3°±0.2°、17.6°±0.2、21.4°±0.2°、24.7°±0.2、25.3°±0.2°和27.8°±0.2°處有特征峰。本發(fā)明的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型純度高、穩(wěn)定性好、制備方法簡便，而且重現(xiàn)性好，便于工業(yè)化推廣應用。
【專利說明】一種無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型及其制備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領域，具體涉及一種無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型及其制備方 法和應用。

【背景技術】
[0002] 二丁酰環(huán)磷腺苷鈣為環(huán)磷腺苷（CAMP) 丁?；苌锍赦}鹽后制得的產品。二磷 酸腺苷鈣作為蛋白激酶激活劑，可同時激活蛋白激酶A和蛋白激酶C(cAMP僅激活蛋白激酶 A)。蛋白激酶是一種別構酶，由兩個催化亞基和兩個調節(jié)亞基組成，催化亞基具有催化蛋白 質（或酶）磷酸化作用。故二磷酸腺苷鈣可催化人體內最基本的生物化學代謝一一氧化磷 酸化反應和三羧酸循環(huán)，使大多數(shù)蛋白質和酶類產生活性，激活人體各種反應，同時產生大 量ATP，改善細胞和能量代謝，從而實現(xiàn)其促進神經再生、轉化異常細胞、擴張血管、舒張平 滑肌、改善心肌缺血等作用。
[0003] 二丁酰環(huán)磷腺苷鈣臨床上主要用于心絞痛、急性心肌梗死的治療，亦可用于治療 心肌炎、心源性休克、手術后網膜下出血和銀肩病，也可作為輔助抗癌藥物用于臨床治療， 如白血病等。
[0004] 但是，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣無定型物原料藥或其注射制劑在效期內易發(fā)生藥物降解 而產生相關物質，從而增加藥物不良反應，如過敏性休克致心衰死亡、胎盤致畸等。經研宄 發(fā)現(xiàn)，其根本原因在于二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的不穩(wěn)定性缺陷。
[0005] 一個化合物的不同晶型被稱作"多晶型變體"或"多晶型物"。多晶型物雖有相同 的化學結構，但它們在堆積排列和幾何排列方面的不同會導致藥物穩(wěn)定性、生物利用度等 方面的顯著差異，從而直接影響藥物質量穩(wěn)定及其療效。因此，較為穩(wěn)定的藥物晶型對提高 效期內藥物臨床療效具有極為重要的價值。


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術問題即在于克服現(xiàn)有技術中二丁酰環(huán)磷腺苷鈣無定形物 效期內藥物質量不穩(wěn)定的缺陷，提供一種無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型及其制備方法， 以及無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型物的藥物組合物及其制備方法，以及無結晶水二丁酰 環(huán)磷腺苷鈣晶型物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應用。本發(fā)明的無結晶水二丁酰環(huán)磷 腺苷鈣晶型純度高、穩(wěn)定性好、制備方法簡便，而且重現(xiàn)性好，便于工業(yè)化推廣應用。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：
[0008] 本發(fā)明提供了一種無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，所述的無結晶水二丁 酰環(huán)磷腺苷鈣晶型在使用輻射源為Cu-Κα的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2Θ = 12.3° ±0.2°、17·6° ±0·2、21·4° ±0.2°、24·7° ±0·2、25·3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2°處有特征峰。
[0009] 其中較佳地，所述的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2 Θ = 5. 3° ±0. 2°、 18.0° ±0.2°、33.2° ±0.2°、35.2° ±0.2°、37.4° ±0.2°、39.2° ±0.2°、 43.4° ±0.2° 和 50. 8° ±0.2° 還有次要峰。
[0010] 其中較佳地，衍射角為2 Θ時的特征峰的相對強度如下表所示：
[0011]
[0012]

【權利要求】
1. 一種無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，其特征在于，所述的無結晶水二丁酰 環(huán)磷腺苷鈣晶型在使用輻射源為Cu-Ka的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角20 = 12.3° ±0.2°、17.6° ±0.2、21.4° ±0.2°、24.7° ±0.2、25.3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2°處有特征峰。
2. 如權利要求1所述的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，其特征在于，所述的粉末 乂-射線衍射圖譜中，在衍射角20=5.3°±〇.2°、18.〇°±〇.2°、33.2°±〇.2°、 35.2?！?.2。、37.4?！?.2。、39. 2?！?.2。、43.4?！?.2。和 50.8° ±0.2。還有 次要峰。
3. 如權利要求1或2所述的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，其特征在于，所述的粉末 X-射線衍射圖譜如圖1所示。
4. 如權利要求1或2所述的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，其特征在于，所述的無結 晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的紅外光譜圖中，在波數(shù)為2974、1751、1704、1619、1465、1256、 1105和1022CHT1處有紅外吸收特征峰。
5. 如權利要求4所述的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，其特征在于，所述的無結晶 水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的紅外光譜圖如圖2所示。
6. 如權利要求1或2所述的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，其特征在于，所述的無結 晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的差示掃描量熱法圖譜中，在120°C?170°C有最大吸收峰；較 佳地，在149. 4°C有最大吸收峰。
7. 如權利要求6所述的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型，其特征在于，所述的無結晶 水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的差示掃描量熱法圖譜如圖3所示。
8. 如權利要求1?7中任一項所述的無結晶水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣晶型的制備方法，其 包括下述步驟：將無水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣固體與溶劑混合，加熱溶解，活性炭脫色，過濾不 溶物，在濾液中加入反溶劑，降溫攪拌析晶，即得。
9. 如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二 醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙醋、二氯甲烷、丙酮和氯仿中的一種或多種； 和/或，所述的反溶劑為正己烷、正戊烷、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚和甲苯中的一種 或多種。
10. 如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑與所述的無水二丁酰環(huán)磷 腺苷鈣固體的體積質量比為2?10mL/g ; 和/或，所述的加熱溶解的溫度為25?60°C ; 和/或，所述的活性炭與所述的無水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣固體的質量比為（0.01-0. 1): 1 ; 和/或，所述的無水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣固體為無水二丁酰環(huán)磷腺苷鈣無定形物； 和/或，所述的降溫攪拌析晶的溫度為-25?25°C ; 和/或，所述的反溶劑的加入方式為滴加，所述的滴加的速率較佳地為〇. 3?2. OmL/ min ； 和/或，所述的降溫攪拌析晶的時間為1?24h。
【文檔編號】C07H19/213GK104478979SQ201410840112
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月24日 優(yōu)先權日:2014年12月24日
【發(fā)明者】黃臻輝, 楊柳青, 霍建麗, 朱鑫磊, 丁金國, 張志剛 申請人:上海第一生化藥業(yè)有限公司, 上海紫源制藥有限公司