一種1-取代-1h-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，所述方法以1-取代-4-溴吡唑與硼酸酯、正己基鋰為原料通過一鍋法反應(yīng)硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氫氧化鋰，然后用頻哪醇交換生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯.氫氧化鋰，最后用乙酸將氫氧化鋰水解掉得到。此方法原料易得、操作簡便，是制備1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯類化合物的適宜方法。
【專利說明】-種1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及1-取代-IH-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)品合 成與制備【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 1-取代-IH-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯是一類比較新穎的化合物和重要的醫(yī)藥中 間體，有著廣泛的應(yīng)用前景，例如克里唑替尼中間體1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基）吡 唑-4-硼酸頻哪醇酯。目前文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于該類化合物的合成方法有四種，方法一：用1-取 代-4-溴吡唑?yàn)槠鹗荚?，與正丁基鋰在-90°C反應(yīng)1小時(shí)，升溫至-70°C，加入硼酸三甲 酯，反應(yīng)0. 5小時(shí)，用氯化銨水溶液淬滅，分出油相，濃縮后得到1-乙基吡唑-4-硼酸（Ref : Journal of Heterocyclic Chemistry ; vol. 41; P. 931-940)，然后酯化得到產(chǎn)品。合 成路線如下所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，以1-取代-4-溴 吡唑與硼酸酯、正己基鋰為原料通過一鍋法反應(yīng)硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氫 氧化鋰，然后用頻哪醇交換生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯.氫氧化鋰，最后用乙 酸將氫氧化鋰水解掉得到，反應(yīng)方程式為：
其中，&代表甲基、乙基、丙基、異丙基或其他烷基、芐基、烷基硅基、四氫吡喃-4-基、 叔丁氧羰基或1-叔丁氧羰基哌啶-4-基；馬代表甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或其他烷 基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在 于，所述方法包括如下步驟： (1) 將1-取代-4-溴吡唑、四氫呋喃和硼酸酯混合，控溫在_70°C以下，滴加正己基鋰， GC中控至原料1-取代-4-溴吡唑反應(yīng)完畢； (2) 向步驟（1)的反應(yīng)液中加入頻哪醇，自然升溫至20-30°C，攪拌2-3小時(shí)，加水淬滅 后，降溫至-20-40°C; (3) 向步驟（2)得到的液體中加入冰乙酸酸化攪拌2-5小時(shí)，調(diào)pH為6-8;用溶劑萃取， 合并油相洗滌，干燥，旋蒸，抽濾，打漿，抽濾得1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在 于，步驟（1)中所述1-取代-4-溴吡唑與硼酸酯、正己鋰的摩爾比為1:1. 0?2. 0:1. 0? 2. 0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在 于，步驟（2)中所述1-取代-4-溴吡唑與頻哪醇的摩爾比為1:1. 0?2. 0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在 于，在步驟（3)中用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)PH值。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在 于，在步驟（3)中用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。
【文檔編號】C07F5/04GK104478917SQ201410845989
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月31日
【發(fā)明者】王憲學(xué), 鄭鵬 申請人:大連聯(lián)化化學(xué)有限公司