一種大環(huán)內(nèi)酯類苯甲酸鹽化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類苯甲酸鹽化合物及制備方法與應(yīng)用，該化合物具有式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還公開了制備該化合物的中間體及制備方法，并公開了該化合物用于制備農(nóng)藥殺蟲劑的用途。該化合物以阿維菌素B2a為起始原料，制成甲氨基苯甲酸鹽形式的穩(wěn)定化合物，在保證該化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的前提下，配成有效成分含量與制劑劑型相同時，其藥效是原化合物的5-10倍，是目前發(fā)現(xiàn)對根結(jié)線蟲活性最高的化合物，且其毒性比現(xiàn)有的防治根結(jié)線蟲的藥物低很多，對提高食品安全有很好的幫助；同時其環(huán)境相容性明顯優(yōu)于其他化學(xué)合成的農(nóng)藥，且用量極少。
【專利說明】一種大環(huán)內(nèi)酯類苯甲酸鹽化合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類苯甲酸鹽化合物及制備方法與應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] 我國是農(nóng)業(yè)大國，農(nóng)作物病蟲草害常年發(fā)生面積大約4億公頃，每年需生產(chǎn)和使 用農(nóng)藥80萬噸，農(nóng)藥已成為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中不可缺少的要素。然而，化學(xué)農(nóng)藥的長期不合理使 用，也帶來了諸多弊端如環(huán)境污染、對非靶標(biāo)生物的直接毒害、植物抗藥性等負(fù)面影響。因 此，研究環(huán)境兼容性好、安全、低殘留、經(jīng)濟(jì)的新型農(nóng)藥成為未來的發(fā)展趨勢。
[0003] 阿維菌素是近20年來在我國發(fā)展起來的新型抗生素農(nóng)藥，屬于微生物發(fā)酵產(chǎn)品， 是目前替代有機磷高毒農(nóng)藥的最理想的農(nóng)藥產(chǎn)品。阿維菌素是由鏈霉菌中灰色鏈霉菌 (Streptomyces avermitilis)發(fā)酵產(chǎn)物分離提取得到的一組結(jié)構(gòu)類似的十六元大環(huán)內(nèi)酯 類抗生素，由一組結(jié)構(gòu)相近的8個同系物組成（Ala、Alb、A2a、A2b、Bla、Bib、B2a、B2b)，其 中，BI和B2組分是該同系物中的兩大類組分，且活性略占優(yōu)勢。
[0004] 阿維菌素 Bl (含Bla和Blb)的農(nóng)藥價值以及出于結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性考慮而對其進(jìn)行化 學(xué)改造的穩(wěn)定產(chǎn)物-伊維菌素及乙酰胺基阿維菌素均已經(jīng)商品化30余年，主要用于動物驅(qū) 蟲和農(nóng)作物害蟲防治。
[0005] 但是，阿維菌素 B2組分至今沒有開發(fā)成商品應(yīng)用，這主要是因為提取及制備阿維 菌素 B2a的工業(yè)化方法及應(yīng)用方面的研究工作也很少有報道。研究表明，在阿維菌素生產(chǎn) 發(fā)酵的過程中，伴生有相當(dāng)于阿維菌素 Bla與B2a質(zhì)量總和三分之一的阿維菌素 B2產(chǎn)生， 這些阿維菌素 B2,因以前沒有有效的用途而被留在母液中，多數(shù)被作為廢物而被非法亂用 或棄之，造成了極大的浪費，同時也給環(huán)保處理增加了更多的費用。
[0006] 中國專利CN103030676A公開了一種利用結(jié)晶法分步提取阿維菌素 Bl組分和B2 組分的工藝，實現(xiàn)了 B2組分的提取分離，并提出了 B2組分可作為農(nóng)藥之用的利用思路。但 實驗證明，分離提取出的B2組分尤其是其中的B2a組分的藥效是非常有限的，而且其藥效 穩(wěn)定性及持久性也遠(yuǎn)不能達(dá)到農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于現(xiàn)有技術(shù)中分離出的阿維菌素 B2組分的 殺蟲藥效及藥效穩(wěn)定性不佳的問題，進(jìn)而提供一種基于阿維菌素 B2a組分的大環(huán)內(nèi)酯類苯 甲酸鹽化合物及制備方法以及用于制備農(nóng)藥的應(yīng)用。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0009] 本發(fā)明提供了一種大環(huán)內(nèi)酯類苯甲酸鹽化合物，其具有式（I )所示的結(jié)構(gòu)，
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種大環(huán)內(nèi)酯類苯甲酸鹽化合物，其具有式（I)所示的結(jié)構(gòu)，
2. -種制備權(quán)利要求1所述化合物的中間體，其具有式（II )所示的結(jié)構(gòu)，
3. -種制備權(quán)利要求2所述中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 5位羥基保護(hù)：取式（a)所示的阿維菌素B2a溶于二氯甲烷溶劑中，并將料液降溫 到-15°C，同時邊降溫邊滴加氯甲酸烯丙酯以及四甲基乙二胺進(jìn)行反應(yīng)；待反應(yīng)終止后調(diào) 節(jié)體系PH值至中性，并添加二氯甲烷萃取，脫溶后得式（b)所示的5位保護(hù)的阿維菌素B2a 化合物； AVMB2aC5-0H+Cl-C00CH2CH = CH2^ AVMB2aC 5OCOOCH2CH = CH2 (a) (b)； (2) 4"位羥基氧化：將步驟（I)中得到的化合物（b)溶于乙酸異丙酯溶劑中，再加入二 甲基亞砜、三乙胺混勻，并降溫到-20°C，隨后加入二氯化磷酸苯酯，并保持液溫-15°C下進(jìn) 行反應(yīng)；待終止反應(yīng)后，加入二氯甲烷并調(diào)節(jié)體系PH值為6. 5-7. 0,真空脫溶后得到式（c) 所示的5-0-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素B2a ;
(3) 胺化還原：將步驟⑵中所得到的式（c)所示的5-0-甲酸烯丙酯基-4〃-羰 基-阿維菌素B2a溶于乙酸異丙酯溶劑中，加入氯化鋅為催化劑以及七甲基二硅氮烷為胺 化劑，同時將體系升溫至68?70°C，反應(yīng)3?5. 5小時；待反應(yīng)完全后，將整個體系溫度降 到-10?-15°C，加入乙醇和硼氫化鈉NaBH4進(jìn)行還原反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，加入冰醋酸調(diào)節(jié) pH值為2-4,充分?jǐn)嚢韬?加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH值為8,靜置并過濾,取濾液加乙酸 異丙酯提取反應(yīng)液，取油相加1 %苯甲酸脫溶，得到式（d)所示的5位保護(hù)的5-0-甲酸烯丙 酯基-4"-甲氨基-阿維菌素B2a化合物；
(4)脫保護(hù)反應(yīng)：將步驟（3)所得到的式（d)所示的化合物溶于無水乙醇中，降溫 到-5°C，加入四（三苯基磷）鈀催化劑和硼氫化鈉NaBH4還原劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié) 體系PH值為2?3,隨后升溫至°C進(jìn)行反應(yīng)，待式（d)所示的化合物含量低于2wt%時終止 反應(yīng)；隨后調(diào)節(jié)體系PH值為7-8,并加入乙酸異丙酯進(jìn)行提取，得式（II )所示的化合物；
4. 一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括取權(quán)利要求2所述的中間 體加入苯甲酸于下進(jìn)行成鹽反應(yīng)的步驟。
5. -種權(quán)利要求1所述化合物用于制備農(nóng)藥的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述農(nóng)藥為防治白薯莖線蟲或黃瓜根結(jié) 線蟲的農(nóng)藥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述農(nóng)藥用于防治白薯莖線蟲的用量以 式（I )所示化合物計為70-75g/公頃；所述農(nóng)藥用于防治黃瓜根結(jié)線蟲的用量以式（I ) 所示化合物計為15_20g/公頃。
8. -種農(nóng)藥，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的化合物以及稀釋劑和/或表面活性 劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的農(nóng)藥，其特征在于，所述稀釋劑包括濃度為10 %的二甲苯、 10 %的乙醇或65 %的醋酸仲丁酯中至少一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的農(nóng)藥，其特征在于，權(quán)利要求1所述化合物基于上述農(nóng) 藥整體重量而言，所占的重量百分比為80% -85%。
【文檔編號】C07H1/00GK104497081SQ201510005101
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2015年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月14日
【發(fā)明者】孟水強 申請人:孟水強