專利名稱：具有類視網(wǎng)膜活性的苯基和雜二環(huán)基取代的乙炔及其制備方法
專利說明 本發(fā)明涉及具有類視網(wǎng)膜活性的新化合物。更具體是涉及含有一個為取代的乙炔基苯基部分和第二個為四氫喹啉基，二氫苯并噻喃基或苯并二氫吡喃基部分的化合物。可以預料到這些化合物的氧化產(chǎn)物，特別是二氫苯并噻喃基的氧化物將具有類似其母體化合物的活性。
1985年1月9日公開的歐洲專利申請0133795中，揭示了通式4-(2-(4，4-二甲基-6-X)-2-丙烯基)苯甲酸地羧酸衍生物具有抑制軟骨變形作用，通式中X表示四氫喹啉基，苯并二氫吡喃基或二氫苯并噻喃基。M.I.Dawson等人在醫(yī)學化學雜志，第27卷，1516頁的文章中揭示了類似于本發(fā)明的化合物，他們用炔屬基團代替甲基取代的反式雙鍵(Dawson中所顯示的)。另外在1986年4月2日公開的歐洲專利申請176034A中，也揭示了含有乙炔基苯甲酸的四氫萘化合物。
本發(fā)明是關于下式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽
式中X是S，O或NR1其中R1是氫或低級烷基;n是0-5;R是H或低級烷基;A是H，-COOH或其藥物上可接受的鹽，酯或酰胺，-CH2OH或其醚或酯的衍生物，或-CHO或其縮醛衍生物，或-COR2或其縮酮衍生物(其中R2是-(CH2)mCH3，m是0-4)。
本發(fā)明第二方面是關于使用式Ⅰ化合物治療皮膚病，例如痤瘡，達里埃氏病，牛皮癬，鱗癬，濕疹，特應性皮炎和上皮癌。這些化合物還可以用于治療關節(jié)炎病癥和其它免疫性疾病(例如紅斑狼瘡)，促進傷口愈合，干眼綜合癥以及消除陽光損傷皮膚。
本發(fā)明還涉及一種藥物配方，該配方包括式Ⅰ化合物和用于組合的藥物上可接受的賦形劑。
在另一方面本發(fā)明是關于制備式Ⅰ化合物的方法，其包括在有Pd(PQ3)4(Q是苯基)或類似配合物存在下，式Ⅱ化合物同式Ⅲ化合物反應得到相應的式Ⅰ化合物，
式中X1是鹵素，較好為I;R是氫或低級烷基，n定義同上;A是H或保護的酸，醇，醛或酮; 脫除式Ⅰ的保護的酸，醇，醛或酮， 或對下式化合物(n是0-4)進行反應得到式Ⅰ的酸;或
式Ⅰ的酸轉化成酸加成鹽;或式Ⅰ的酸轉化成酯;或 式Ⅰ的酸轉化成酰胺;或還原式Ⅰ的酸得醇或醛;或 式Ⅰ的醇轉化成醚或酯;或 氧化式Ⅰ的醇得醛或酮;或 式Ⅰ的醛轉化成縮醛;或 式Ⅰ的酮轉化成縮酮。
本文所用述語“酯”是指和包括有機化學經(jīng)典使用述語定義內(nèi)的任何化合物。當A為-COOH時，該述語包括處理含醇官能團所衍生得到的產(chǎn)物。如酯是由A為-CH2OH的化合物衍生得到的，那么述語“酯”包括式-CH2OOCR化合物，其中R是任何取代的或未取代的脂肪族，芳族或脂族-芳香族基團。
較理想的酯是由10或10多個碳原子的飽和脂肪醇或酸，或5到10個碳原子的環(huán)狀或飽和脂肪環(huán)醇和酸衍生得到的酯。最好是由低級烷基酸同醇衍生得到的化合物。在本文，無論何處凡所用的低級烷基都是指1-6個碳原子，但苯基或低級烷基苯基酯也是較理想的。
酰胺具有有機化學經(jīng)典的定義。在本文情況里，酰胺包括未取代酰胺和全部脂肪和芳香族單和二取代酰胺。較好的酰胺是由低級烷基取代的胺或低級烷基脂肪環(huán)基或芳香基(如苯基)取代的胺所衍生得到的單和二取代酰胺。那些由低級烷基胺得到的酰胺最好。由苯基或低級烷基苯基胺衍生得到的單和二取代酰胺也較理想，這對未取代的酰胺也是如此。
縮醛和縮酮包括式-CK的基團，其中K是(-OR)2，這里R為低級烷基。K也可為-OR1O-，其中R1是2-5個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基。
凡具有能形成如酸或胺官能度的鹽的本發(fā)明化合物，都能制成其藥物上可接受的鹽。藥物上可接受的鹽是指能保留母體化合物活性，并且對給藥者或經(jīng)給藥后的用者都不引起有害或不利影響的任何鹽類。
酸的藥物上可接受的鹽可以由有機或無機鹼衍生得到。這類鹽可以是單或多價離子，無機離子具體較佳的是鈉，鉀，鈣和鎂。有機胺鹽可由胺制得，具體的銨鹽如單，二和三烷基胺或乙醇胺。鹽也可由咖啡堿，三甲醇氨基甲烷和類似分子制得。當是由胺得到酸加成鹽時，可以使用任何無機或有機酸。較好的鹽為鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，以及含2-6個碳原子，可單或二酸式鹽的有機酸的鹽。季銨化合物可由烷基化試劑如甲基碘等制得。
本發(fā)明較好的化合物為其中(CH2)n-A基團是在苯環(huán)上乙炔基的對位;n是0，1或2;A是-COOH或其鹼金屬鹽或有機胺鹽或低級烷基酯，或-CH2OH和其低級烷基酯和醚。最理想的化合物為 4-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基)苯甲酸; 4-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸。
根據(jù)需治療的病情，具體治療的部位，用藥量和其它應考慮的因素，本發(fā)明化合物可以按全身或局部進行給藥。
在治療皮膚病中，雖然在某些病例如治療嚴重的囊性痤瘡也可使用口服給藥，但通常都采用局部給藥?？梢允褂萌魏纹胀ǖ木植颗浞饺缛芤?、混懸液、凝膠、軟膏、油膏。這種局部給藥的配方在藥物配方技術中已有具體的描述，如Easton，Pennsylvania，Mack出版公司第17版，Remington'sPharmacenticalScience。對于局部使用，這些化合物還可以以粉劑或噴霧形式，尤其以氣溶膠形式給藥。
如果是用于全身給藥，可以制成粉劑，丸劑，片劑等，或制成糖漿或劑用于口服。而在用于靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥時，本化合物可制成溶液或懸浮液形式進行注射給藥。在某些情況下，也可把本化合物制成栓劑形式，或在用于植入皮內(nèi)的或肌肉內(nèi)注射時，可制成持續(xù)釋放的配方形式。
在這種局部配方中加入其他的藥劑可起到治療如皮膚干燥，防止光照等第二個目的，同樣可加入其它的藥劑，可用于治療皮膚病，防此感染，減緩疼痛，炎癥等。
凡適于類視網(wǎng)膜酸化合物治療的皮膚病或任何其它已知或發(fā)現(xiàn)的病癥，治療有效量的一個或多個本發(fā)明化合物都能用于治療。治療濃度是能有效減緩具體病情或阻緩病情發(fā)展的擴展。在某些情況下，能以預防形式使用本化合物，起到防止具體病情的引發(fā)。根據(jù)具體病情的不同，所給的治療濃度是不同的，在某些情況下，根據(jù)需治療情況的嚴重程度和病者對治療的反應來取定用藥濃度。因此，最好是在具體用藥的時候和地方，通過常規(guī)實驗測定所用治療濃度。然而，我們可以預計到在治療如痤瘡或其它皮膚病時，有效治療濃度的配方是通常含0.001至5重量百分比。較好是約0.01至1%。如果是全身給藥，那每天用量為0.01至100mg/kg體重，但在大多數(shù)情況下，0.1至10mg/kg的治療結果較好。
這些化合物的類視網(wǎng)膜酸活性是用常規(guī)測定視網(wǎng)膜酸活性的方法加以證明，這包括這些化合物在鳥尿酸脫酸酶上的作用。最初是有verma&Boutwell，(癌研究，37卷，2196-2201頁，1977年)研究視網(wǎng)膜酸與減少細胞增生之間的關系。這篇文獻揭示了，在聚胺生物合成前，鳥尿酸脫酸酶(ODC)活性已增加了。另外還確立了這樣的理論，即聚胺合成的增加同細胞增生有關或者有聯(lián)系。因此，如果能抑制ODC活性的話，也就能調節(jié)細胞高增生?，F(xiàn)在雖然還不知道引起ODC活性增加的全部因素，但12-鄰十四烷酰佛波醇-13-乙酸鹽(TPA)能誘發(fā)ODC活性是已知。視網(wǎng)膜酸能抑制由TPA引起ODC活性的誘發(fā)。本發(fā)明化合物也具有抑制TPA誘發(fā)ODC的功用，這基本上按《癌研究》，1662-1670，1975，的方法來測定。
本發(fā)明化合物可用不同的化學合成方法進行制備。為了描述本發(fā)明，本文概述了一系列合成步驟，實際按照它們或其原則就能合成得式Ⅰ化合物。對化學合成的工作者來說，這里所列的條件顯然是具體的實例，可以從其中推廣到式Ⅰ表示的任何一個化合物。
其中X是-S-的式Ⅰ化合物可按照反應路線Ⅰ制備 反應路線Ⅰ
式中，R是氫或低級烷基，Q是苯基，n是0-5，A是H或保護的酸，醇，醛或酮。X可以是Br，Cl或I，但當n是0時，Br和I較好，并且n是1-5時，I為較好。
下面將描述反應路線Ⅰ中合成適用的一般反應條件。首先式Ⅰ的苯硫酚在一個極性溶劑如丙酮中，用約等摩爾量的強鹼如鹼金屬氫氧化物最好是氫氧化鈉回流處理，回流時間為1至4小時，較好為2.5小時。然后所得溶液用等摩爾量式2的1-溴-3-甲基-2-丁烯(Aldrich)于烷劑中處理。再繼續(xù)回流2天后，在室溫下攪拌24小時生成式3，然后用常規(guī)方法加以分離。
在隋性氣氛和有磷酸存在下，用五氧化二磷處理進行閉環(huán)得式4。具體是硫化物首先溶于隋性溶劑如苯，甲苯等，然后用略為過量的五氧化二磷及濃磷酸處理。所得溶液在隋性氣體如氬氣或氮氣中攪拌回流24，然后按常規(guī)損傷回收和純化產(chǎn)物。
在有氯化鋁存在下，二氫苯并噻喃經(jīng)乙酰氯處理得到式5的酮。在隋性氣氛和低溫(-10至10℃)下。制備得氯化鋁于極性隋性溶劑中的懸浮液，所說隋性氣氛可以是氬氣或氯氣，較好為氬氣。本步驟的反應通常是在如二氯甲烷的溶劑中進行，用滴液漏斗或類似裝置把氯化鋁懸浮液加到二氫苯并噻喃和乙酰氯中。并且使用相對于二氫苯并噻喃物料過量5%摩爾的乙酰氯和過量10%摩爾的氯化鋁。反應是在10-50℃的溫度下攪拌0.5-4小時。最好是在室溫下攪拌約2小時。然后用水和/或冰驟冷反應物，萃取產(chǎn)物并分餾或其它一些合適方法純化產(chǎn)物。
在隋性氣氛和低溫下，用二異丙基酰胺鋰或類似的鹼引進式6的乙炔基官能度。該反應是在醚類溶劑如二烷基醚或環(huán)醚中進行，如四氫呋喃，吡喃等。
具體地說，二異丙基酰胺鋰是在現(xiàn)場制備的，即通過二異丙基酰胺在無水溶劑如四氫呋喃中混合，于隋性氣氛下冷卻至-70℃和-50℃之間來制備。在低溫下，加入于適當溶劑中的等摩爾烷基鋰化合物，混合適當?shù)臅r間至生成二異丙基酰胺鋰(LDA)。把式5的酮(至少過量10%摩爾)溶于反應溶劑中并冷卻至LDA混合物的溫度，然后加入到LDA混合物中。經(jīng)簡單混合后，用過量20%摩爾的氯磷酸二烷酯，最好是氯磷酸二乙酯處理溶液。然后反應液漸漸熱至室溫，并加入到第二部份的二異丙基酰胺鋰溶液中，該二異丙基酰胺鋰也是在現(xiàn)場，于隋性氣氛(較好氬氣)和低溫(例如-78℃)下使用無水溶劑制得的。再將所得的反應混合物溫熱至室溫，并攪拌維持一段時間，較好是10至20小時，最好約15小時。然后酸化溶液，用常規(guī)方法回收產(chǎn)物。
式7化合物的制備是在無水隔氧的條件下進行的?？梢允褂脽o水的醚類溶劑如二烷基醚或環(huán)醚如呋喃或吡喃，尤其是四氫呋喃作為溶劑。式6溶液的制備首先是在隋性氣氛如氬氣或氮氣下，然后加入強鹼如正丁基鋰(約過量10%摩爾)。反應是介于-10℃至10℃的低溫，較好在0℃下進行。短期攪拌反應混合30分鐘至2小時，接著用溶于反應溶劑的10%摩爾過量的熔融氯化鋅進行處理。在起始溫度下再攪拌混合物1-3小時，然后升溫至環(huán)境溫度10-40分鐘。
式Ⅰ化合物是通過用式8的囟代的苯基的化合物(其中A是饣蟣；さ乃?，篡E┗蟯┩ 的ZnCl鹽偶合制得。式8化合物，即保護的酸等是化工廠有售的或者可用公知方法加以制備的。如果起始原料是酸，在亞硫酰二氯存在下，把該酸在適當?shù)拇既芤褐谢亓黪セ?，?jīng)回流2-5小時后得到所期望的酯。用常規(guī)方法回收和純化所得酯。醇，醛和酮類都可以用McOmie，PlenumPublishingPress，1973和《保護基團》，Ed.Geene，JohnWilley&Sons，1981所描述的那些已知方法被形成醚和酯，縮醛或縮酮來進行保護。
為了增加n數(shù)值，而這些化合物不是商業(yè)有售的，可在阿恩特一艾斯特條件下，連續(xù)處理鹵代苯甲酸或苯基烷基酸。然后按前面所述的一般方式酯化這些酸類。另外，可由這些制得其相應的醇或醛，并且酸經(jīng)酯化或形成縮醛，或經(jīng)類似保護反應后，可用于下列的偶合反應。
為了制備式Ⅰ化合物，(通過偶合反應)式8首先溶于一種無水反應溶劑。使用的式8化合物量與式7的摩爾濃度相接近。把式8的溶液加入到溫度為-10℃-10℃四-三苯基磷鈀(約過量于反應物摩爾量的5-10%)的反應溶劑懸浮液中。短暫攪拌該混合物約15分鐘，立即在這所制得的反應混合物中加入式7的預制備溶液，這是在室溫下進行的。在室溫下，攪拌該溶液約15至25小時。然后用酸驟冷反應物，用常規(guī)操作分離和純化產(chǎn)物得到式Ⅰ化合物。
制備其中n為1-5的化合物的另外方法是使用上面提到的阿恩特-艾斯特方法對n＝0和A是酸官能團的式Ⅰ化合物進行反應。
X為氧的式Ⅰ化合物可按反應路線Ⅱ進行制備 反應路線Ⅱ
其中如反應路線Ⅰ所定義，n是0-5，R是氫或低級烷基，A是H或一個保護的酸，醇，醛或酮，X1可以是Br，Cl或I，但n是0時，Br或I較好，而n為1-5時，則I為較佳者。
這些化合物制備如下。式11的磷酸鹽由相應的氯磷酸二苯酯和3-甲基-3-丁烯-1-醇制得，這些起始由Aldrich提供或已知方法制得。較好是在隋性氣氛下把式10的醇溶于約過量10%的吡啶或類似物中并冷至約-10至10℃。然后在隋性氣氛下，將上面溶液滴加到約等摩爾量氯磷酸二苯酯于反應溶劑的溶液中，使用的氯磷酸二苯酯摩爾量約過量于使用醇化合物的2-5%。隋性氣氛可以是氬，氮或其它惰性氣體。將混合物加熱回流1-5小時，較好約3小時來完成反應。然后按常規(guī)方法回收產(chǎn)物。
把由上面(式11)所得的二苯基磷酸酯與苯酚反應制得化合物12。例如，在氬氣和冷卻至-10-10℃的裝有氯化錫的燒瓶中加進苯酚，在低溫下，進行完全混合約15分鐘至1小時，接著低溫下加入磷酸鹽，這些步驟都是在隋性氣氛如氬氣或氮氣下進行。磷酸鹽加入完畢后，在環(huán)境溫度下攪拌混合物至24小時。然后用鹼金屬鹼等的稀水溶液驟冷，用常規(guī)方法萃取回收產(chǎn)物。
其后，式12化合物依次用反應路線1已描述制備酮，炔屬化合物和其ZnCl鹽的同樣方法偶合反應處理形成得到式Ⅰ化合物。
其中X是氮的化合物可按下列反應路線制備
如同上面一樣，這里n是0-5，A是H或一個保護的酸，醇，醛或酮。R2可以是氫或一個保護基團如-COCH3。X可以是Br，Cl或I。當n是0時，Br和I為較好，而n為1-5時，I為較好。
四氫喹啉部分(即X為氮)可部分按1985年9月1公開的歐洲專利申請0130795的方法進行制備。首先，將3-甲基丁烯酰氯與苯胺反應得到酰胺(式18)，然后，在有溶劑存在下用氯化鋁環(huán)化酰胺得到式19。用氫化鋁鋰或其它可接受的相似類型還原劑還原2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉，這最好在惰性溶劑如乙醚中進行。在極性溶劑如吡啶中，用乙酰氯酰化胺，接著有氯化鋁存在下再酰化得到式21化合物。然后鹼性水解式21化銜锏檬 2的仲胺。按反應路線Ⅰ中制備化合物6至7的方法處理式22化合物，分別得到式23和24化合物。按前述偶合式25化合物得式Ⅰ化合物。
衍生于式Ⅰ的酸和鹽可容易地從相應的酯獲得。用鹼金屬鹼皂化可得到酸。例如，最好在隋性氣氛和室溫下，用約過量3摩爾的鹼如氫氧化鉀可以把式Ⅰ的酯溶于一個極性溶劑如醇中，攪拌溶液15-20小時，冷卻，酸化和用常規(guī)方法回收水解物。
酰胺可采用已知的任何適當?shù)孽；椒ㄖ苽涞玫?。制備這類化合物的一種方法是把酸轉化成酰基氯，然后用氫氧化銨或適當?shù)陌诽幚怼＠?，在室溫下，醇鹼溶液如醇KOH(約過量10%摩爾)處理酸約30分鐘。除去溶劑，剩余物溶于有機溶劑如乙醚中，用二烷基甲酰胺處理，然后用過量10倍的草酰氯處理，這操作都在介于約-10℃-10℃的溫和的低溫下進行。然后低溫攪拌所得溶液1至4小時，較好為2小時。把除去溶劑的剩余物溶于隋性有機溶劑如苯中，冷卻至約0℃并用濃氫氧化銨處理。所得混合物低溫攪拌1-4小時，常規(guī)方法回收產(chǎn)物。
醇類的制備可用亞硫酰二氯把相應的酸轉化成?；?J.March，“高等有機化學”，第2版，McGraw-Hill出版公司)，然后用氫硼化鈉還原酰氯(March，Ibid，Pg.1124)得到相應的醇，或者低溫用氫化鋁鋰還原相應的酯。在威廉遜制醚反應條件下，用適當?shù)耐榛u烷基化這些醇得到相應的醚(March，Ibid，Pg.357)。在有酸催化劑或二環(huán)己基碳二亞胺和二甲氨基吡啶存在下，通過這些醇同羧酸反應能制得這些醇的酯。
使用溫和氧化劑如重鉻酸吡啶鎓的二氯甲烷(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Litt.，399，1979)或二甲亞砜和草酰氯的二氯甲烷(Omura，K.Swen，D.Tetrahedzon，1978，34，1651)，由相應的伯醇制得醛。
按March，Ibid，p810所描述方法，由相應的醛或酮能制得縮醛和縮酮。
下列實施例用于說明本發(fā)明，而非對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1 苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物 加熱回流14.91g(135.324mmol)苯硫酚和5.5g(137.5mmol)NaOH的100ml丙酮混合物2.5小時，然后滴加20g(134.19mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯的20ml丙酮溶液進行處理?；亓魉靡?0小時，并室溫攪拌24小時。真空除去溶劑，剩余物溶于水中并3×50ml醚萃取。合并醚萃取液并依次用3×30ml的5%NaOH溶液，水和飽和的NaCl溶液洗滌，NgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)Kugelrohr分餾(80℃，0.75mm)純化得淺黃油狀標題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.57(3H，s)，1.69(3H，s)，3.52(2H，d，J～7.7Hz)，5.29(1H，t，J～7.7Hz)，7.14(1H，t，J～7.0Hz)，7.24(2H，t，J～7.0Hz)，7.32(2H，d，J～7.0Hz)。
按類似方法，但由適當?shù)?-烷基苯硫酚代替苯硫酚可制得下列化合物 3-甲苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物; 3-乙苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物; 3-丙苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物; 3-丁苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物; 3-戊苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物; 3-己苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物。
實施例2 4，4-二甲基二氫苯并噻喃 在15.48g(86.824mmol)苯基-3-甲基丁-2-炔基硫化物(見實施例1)的160ml苯的溶液中，依次加入12.6g(88.767mmol)，五氧化二磷和11mol的85%磷酸。于氬氣下，溶液于回流下劇烈攪拌20小時，然后冷卻至室溫。濾出上層有機液;漿狀剩余物用3×50ml醚萃取。合并有機液部分并依次用水，飽和的NaHCO3和飽和的NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)Kugelrohr分餾(80℃，0.5mm)純化得到淺黃色油狀標題化合物。PMR(CDCl3)δ1.30 (6H，s)，1.90-1.95(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，6.96-7.00(2H，m)，7.04-7.07(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)。
使用本方法可制得下列類似于6-位烷基的化合物 4，4，7-三甲基二氫苯并噻喃; 4，4-二甲基-7-乙基二氫苯并噻喃; 4，4-二甲基-7-丙基二氫苯并噻喃; 4，4-二甲基-7-丁基二氫苯并噻喃; 4，4-二甲基-7-己基二氫苯并噻喃。
實施例3 4，4-二甲基-6-乙酰二氫苯并噻喃 14.3g(80.21mmol)4，4-二甲基二氫苯并噻喃(見實施例2)和6.76g(86.12mmol)乙酰氯的65ml苯溶液在冰浴中冷卻，并滴加入26.712g(102.54mmol)氯化錫來處理。室溫攪拌混合物12小時，然后用65ml水和33ml濃鹽酸處理，并加熱回流0.5小時。經(jīng)冷卻至室溫后，分離出有機層，含水層用5×50ml苯萃取。合并有機液部分，依次用5%碳酸鈉，水和飽和的NaCl洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)閃色譜(硅膠;5%乙酸乙酯的己烷)和kugelrohr分餾(150℃，0.7mm)純化得淺黃色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)δ1.35 (6H，s)，1.92-1.98(2H，m)2.54(3H，s)，3.02-3.08(2H，m)，7.13(1H，d，J～8.6Hz)，7.58(1H，dd，J～8.6Hz，2Hz)，7.99(1H，d，J～2Hz)。
本方法可用于實施例2所制有化合物的?；?br> 實施例4 4，4-二甲基-6-乙炔基二氫苯并噻喃 在氫氣和-78℃下，1.441g(14.2405mmol)二異丙胺的30ml無水四氫呋喃溶液中滴加入9ml 1.6M(14.4mmol)正丁基鋰的乙烷溶液。-78℃下攪拌該溶液1小時，然后滴加入2.95g(13.389mmol)4，4-二甲基-6-乙酰二氫苯并噻喃(見實施例3)的5ml無水四氫呋喃溶液處理溶液。-78℃再攪拌1小時后，用2.507g(14.53mmol)氯磷酸二甲酯處理溶液，并調節(jié)至室溫，再攪拌3.75小時。然后用二頭針把該溶液轉移到-78℃的二異丙酰胺鋰〔由2.882g(28.481mmol)二異丙胺和18ml 1.6M(28.8mmol)正丁基鋰的己烷液所制得〕的60ml無水四氫呋喃溶液中。移去冷卻浴，室溫攪拌溶液15小時，用水驟冷并用3N鹽酸酸化至pH為1?；旌衔锝?jīng)5×50ml戊烷萃取，合并有機部分分別用3N鹽酸，水，飽和的NaHCO3和飽和的NaCl洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)Kugelrohr分餾(100℃，0.7mm)純化得淺黃色固體的標題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.34(6H，s)，1.94-1.99(2H，m)，3.04-3.08(3H，m)，7.06(1H，d，J～8.4Hz)，7.17(1H，dd，J～8.4Hz，2.1Hz)，7.51(1H，d，J～2.1Hz)。
實施例3所制得的所有化合物中的乙?；幢痉椒赊D化成乙炔基。
實施例5 4-吲哚苯甲酸乙酯 10g(40.32mmol)4-吲哚苯甲酸的100ml無水乙醇懸浮液中加入2ml亞硫酰二氯，混合物加熱回流3小時。真空除去溶劑，剩余物溶于100ml醚中，醚溶液依次用飽和的NaHCO3和飽和的NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥。然后真空除去溶劑，剩余物經(jīng)Kugelrohr分餾(100℃;0.55mm)得無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J～7Hz)，4.4(2H，q，J～7Hz)，7.8(4H)。
用適當?shù)乃岽?-吲哚苯甲酸，按相同方法制得下列化合物 4-吲哚苯基乙酸乙酯; 3-(4-吲哚苯基)丙酸乙酯; 4-(4-吲哚苯基)丁酸乙酯; 5-(4-吲哚苯基)戊酸乙酯; 實施例6 4-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基-乙炔基〕苯甲酸乙酯 本操作用反應容器用真空火焰干燥，并且所有操作都是在無氧的氬氣或氮氣氛下進行。在533.9mg(2.6389mmol)4，4-二甲基-6-乙炔基二氫苯并噻喃(見實施例4)的4ml無水四氫呋喃溶液中于0℃滴加1.7ml 1.6M(2.72mmol)正丁基的己烷。0℃攪拌10分鐘和室溫攪拌15分鐘，再冷卻至0℃，通過一個二頭針，用410mg(3.005mmol)熔融ZnCl2的4ml無水四氫呋喃溶液處理溶液。接著溶液分別在0℃和室溫攪拌45分鐘和20分鐘。通過二頭針把724.4mg(2.6243mmol)4-吲哚苯甲酸乙酯(見實施例5)的4ml無水四氫呋喃溶液轉移到520mg(0.45mmol)四-三苯基磷鈀的5ml無水四氫呋喃懸浮液中，并室溫攪拌20分鐘，然后通過二頭針用上面制得的烷基氯化鋅處理。攪拌所得混合物18小時，然后用冰和30ml 3N鹽酸進行驟冷。產(chǎn)物用3×75ml醚萃取回收。醚部分合并并依次用飽和NaHCO3和飽和的NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)閃色譜(硅膠;5%乙酸乙酯的己烷液)和HPLC(Whatman Paryisil M-9 10/50;4%乙酸乙酯的己烷液)純化得無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)δ1.36(6H)，1.42(3Ht，J～7Hz)，1.93-1.99(2H，m)，3.03-3.08(2H，m)，4.40(2H，q，J～7Hz)，7.09(1H，d，J～8.4Hz)，7.22(1H，dd，J～8.4Hz，2.1Hz)，7.56(1H，d，J～2.1Hz)，7.59(2H，d，J～7.8Hz)，8.04(2H，d，J～7.8Hz). 用適當?shù)膶嵤├?的乙炔基二氫苯并噻喃和適當?shù)膶嵤├?的囟取代基酯代替，按相用方法可制得下列化合物 4-〔4，4，7-三甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 3-〔4，4，7-三甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 2-〔4，4，7-三甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 3-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 2-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基-7-乙基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基-7-丙基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基-7-己基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯甲酸乙酯; 2-〔4-(4，4，7-三甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-乙基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-丙基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-丁基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-戊基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-己基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔3-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔2-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 3-〔4-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕丙酸乙酯; 3-〔3-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕丙酸乙酯; 3-〔2-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕丙酸乙酯; 4-〔4-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕丁酸乙酯; 4-〔3-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕丁酸乙酯; 4-〔2-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕丁酸乙酯; 5-〔4-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 5-〔3-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 5-〔2-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-(4，4，7-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-乙基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-丙基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-丁基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-戊基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-己基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 實施例7 二苯基-3-甲基-3-丁烯-1-基磷酸鹽 12.2g(141.65mmol)3-甲基-3-丁烯-1-醇(Aldrich)和11.9g(150.44mmol)吡啶的100ml四氫呋喃的冰冷卻溶液，在氬氣下滴加入38.5g(143.21mmol)氯磷酸二苯酯的100ml四氫呋喃溶液。加熱回流混合物3小時，然后冷卻和過濾。濾液真空濃縮，剩余物溶于400ml的乙醚和己烷(1∶1)中，然后用水2×200ml，75ml飽和的NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑得淺黃色油狀的標題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.69(3H，s)，2.37(2H，t，J～7Hz)，4.32(2H，q，J～7Hz)，4.72(1H，s)，4.80(1H)，7.10-7.35(10H，m). 實施例8 4，4-二甲基苯并二氫吡喃 在裝有34.95g(0.134mol)氯化錫的無水，冰冷卻燒瓶中于氬氣下快速加入63.0g(0.669mol)苯酚。混合物在0℃攪拌0.5小時，然后經(jīng)43.0g(0.135mol)二苯基-3-甲基-3-丁烯-1-基磷酸酯(見實施例7)處理，接著經(jīng)5ml二硫化碳樹脂處理。室溫攪拌混合物21小時后，注入到700g冰和1升1.5N NaOH中進行驟冷。然后用1×600ml和2×300ml醚進行萃取。合并醚組分用2N NaOH，飽和的NaCl洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)閃色譜(硅膠;2%醚的己烷液)純化得無無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)δ1.34 E6HC

1°80-1°85 E2H

mC，

4°15-4°20 E2H

mC，

6°80 E1H

dd

J～8.1Hz，1.5Hz)，6.87(1H，td，J～8.1Hz，1.5Hz)，7.07(1H，td，J～8.1Hz，1.5Hz)，7.26(1H，dd，J～8.1Hz，1.5Hz). 用相應的3-烷基苯酚代替苯酚，按本文方法可制得下列化合物 4，4，7-三甲基苯并二氫吡喃; 4，4-二甲基-7-乙基苯并二氫吡喃; 4，4-二甲基-7-丙基苯并二氫吡喃; 4，4-二甲封-7-戊基苯并二氫吡喃; 實施例9 4，4-二甲基-6-乙酰苯并二氫吡喃 7.94g(48.9425mmol)4，4-二甲基苯并二氫吡喃(見實施例8)的70ml硝基甲烷的攪拌溶液在氬氣中先后加入4.0g(50.96mmol)乙酰氯和6.8g(51mmol)氯化鋁。室溫攪拌5.5小時，然后用冰浴冷卻和慢慢加入70ml6N鹽酸進行處理。所得混合物室溫下攪拌10分鐘，然后用100毫升乙醚處理并分離出有機層。有機層分別用水，飽和的NaHCO3和飽和的NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)閃色譜法(硅膠;10%乙酸乙酯的己烷液)純化，然后經(jīng)Kugelrohr分餾(95-100℃;0.15mm)得無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)δ1.40 (6H)，1.95-2.00(2H，m)，2.58(3H)，4.25-4.30(2H，m)，6.83(1H，d，J～8.0Hz)，7.62(1H，dd，J～8.0Hz，1.5Hz)，8.00(1H，d，J～1.5Hz). 按本方法把實施例8所得其它苯并二氫吡喃化合物轉化成其各自的乙酰類似物。
實施例10 4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氫吡喃 在氬氣和-78℃下，向2.47g(24.41mmol)二異丙胺的40ml無水四氫呋喃溶液中滴加入15.2ml的1.6M(24.32mmol)正丁基鋰的己烷液。-78℃下攪拌混合物1小時，然后滴加入4.98g(24.38mmol)4，4-二甲基-6-乙酰苯并二氫吡喃(見實施例9)的4ml無水四氫呋喃溶液進行處理。經(jīng)-78℃攪拌1小時后，溶液用4.2g(24.36mmol)氯磷酸二甲酯處理。移卻冷卻浴，反應混合液室溫攪拌2.75小時。然后在-78℃下，通過二頭針把該溶液轉移到二異丙基酰胺鋰〔由4.95g(48.92mmol)二異丙胺和30.50ml1.6M(48.8mmol)正丁基鋰的己烷液制得〕的80ml無水四氫呋喃溶液中。移去冷卻浴，混合物室溫攪拌18小時，然后用50ml水和25ml 3N鹽酸驟冷。混合物用2×100ml和3×50ml的戊烷萃取，合并有機液部分并分別用3N氯化氫，水，飽和的NaHCO3和飽和的NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥。然后真空除去溶劑，剩余物經(jīng)閃色譜(硅膠;10%乙酸乙酯的己烷液)和Kugelrohr分餾(70%，0.35mm)純化，得無色晶體的標題化合物。
PMR (CDCl3)δ1.33(6H)，1.81-1.86(2H，m)，3.00(1H，s)，4.19-4.24(2H，m)，6.75(1H，d，J～8.5Hz)，7.22(1H，dd，J～8.5Hz，2.3Hz)，7.44(1H，d，J～2.3Hz). 可用本方法把實施例9的乙酰衍生物轉化成其乙炔基形式。
實施例11 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯 本操作所用反應容器需經(jīng)真空火焰干燥，并且所有操作是在無氧的氬氣或氮氣氛下進行。
509.4mg(2.74mmol)4，4-二甲基-6-乙炔基苯并二氫吡喃(見實施例10)的4ml 1.6M無水四氫呋喃溶液在0℃下，滴加入1.72ml的1.6M(2.75mmol)正丁基鋰的己烷液。溶液分別在0℃和室溫攪拌30分鐘和15分鐘，然后再冷至0℃并通過二頭針用380mg(2.79mmol)熔融氯化鋅的無水四氫呋喃溶液進行處理。所得溶液在0℃和室溫下分別攪拌1小時和15分鐘。通過二頭針，把628.6mg(2.74mmol)4-溴苯甲酸乙酯的4ml無水四氫呋喃轉移到380mg(0.33mmol)四-三苯基磷鈀的5ml無水四氫呋喃溶液中，室溫攪拌15分鐘，然后通過二頭針用上面制得的炔基氯化鋅溶液處理。所得混合物室溫攪拌20小時，然后用冰和30ml的3N鹽酸驟冷。混合物用3×75ml乙醚萃取，合并醚萃取液依次用飽和的NaHCO3和飽和的NaCl洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)閃色譜(硅膠;10%乙酸乙酯的己烷液)純得白色固體的本標題化合物。
PMR (CDCl3)δ1.36(6H)，1.42(3H，t，J～7.3Hz)，1.82-1.86(2H，m)，4.21-4.25(2H，m)，4.40(2H，q，J～7.3Hz)，6.79(1H，d，J～8.1Hz)，7.28(1H，dd，J～8.1Hz，2.2Hz)，7.50(1H，d，J～2.2Hz)，7.58(2H，d，J～8.7Hz)，8.03(2H，d，J～8.7Hz). 用實施例10的適當?shù)囊胰不讲⒍溥拎蛯嵤├?的適當?shù)柠u取代苯基酯替代，按本方法可制得下列化合物 4-〔4，4，7-三甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基-7-乙基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基-7-丙基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯甲酸乙酯; 4-〔4，4-二甲基-7-己基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 3-〔4，4，7-三甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 2-〔4，4，7-三甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 3-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯; 2-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯甲酸乙酯; 2-〔4-(4，4，7-三甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-乙基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-丙基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-丁基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-戊基苯并二氫吡喃-6-基〕乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔4-(4，4-二甲基-7-己基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔3-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕乙酸乙酯; 2-〔2-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯苯并〕乙酸乙酯; 3-〔4-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕丙酸乙酯; 3-〔3-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕丙酸乙酯; 3-〔2-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕丙酸乙酯; 4-〔4-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕丁酸乙酯; 4-〔3-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕丁酸乙酯; 4-〔2-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕丁酸乙酯; 5-〔4-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 5-〔3-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 5-〔2-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-(4，4，7-三甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基)苯基〕戊酸乙酯;-基〕戊酸乙酯; 2-〔4-((4，4-二甲基-7-乙基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-((4，4-二甲基-7-丙基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-((4，4-二甲基-7-丁基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-((4，4-二甲基-7-戊基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基)苯基〕戊酸乙酯; 2-〔4-((4，4-二甲基-7-己基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基)苯基〕戊酸乙酯。
實施例12 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸和4-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸 本實驗所用無水乙醇在真空下并通入氮氣鼓泡除去氣體。101.1mg(0.30mmol)4-〔(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯甲酸乙酯(見實施例11)的2ml乙炔溶液在氬氣下用0.7ml，1.81M(1.27mmol)氫氧化鉀的乙醇和水溶液處理。室溫攪拌混合物60小時，并真空除去溶劑。剩余物溶于25ml水中，并用25ml醚萃取，除去醚萃取物。水層用冰醋酸酸化并用4×50ml醚萃取。合并醚萃取液，用水以及飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑得到白色固體的標題化合物。
PMR((CD3)2CO)δ 1.39(6H)，1.86-1.90(2H，m)，4.23-4.27(2H，m)，6.79(1H，d，J～8.4Hz)，7.28(1H，dd，J～8.4Hz，1.9Hz)，7.50(1H，d，J～1.9Hz)，7.61(2H，d，J～8.3Hz)，8.08(2H，d，J～8.3Hz). 按上面的操作，由4-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯(見實施例6)制得白色固體的4-〔4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基乙炔基〕苯甲酸。PMR((CD3)2CO)δ1.34(6H) 1.93-1.98(2H，m)，3.06-3.10(2H，m)，7.09(1H，d，J～8.5Hz)，7.23(1H，dd，J～8.5Hz，1.7Hz)，7.62(1H，d，J～1.7Hz)，7.63(2H，d，J～9.0Hz)，8.03(2H，d，J～9.0Hz). 按相似方法，把本發(fā)明的酯類轉化成其相應的酸。
實施例13 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕芐醇 在裝有攪拌器，滴液漏斗，進氮氣管和溫度計的250ml三頸瓶中，加入379.5mg(10mmol)氫化鋁鋰的30ml無水乙醚溶液，氮氣下冷卻溶液至-65℃。然后在不使溫度高于-60℃的情況下，滴加入3.3441g(10mmol)4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲酸乙酯的15ml無水醚溶液。混合物在-30℃下攪拌1小時，加入300mg(3.4mmol)乙酸乙酯除去過量的氫化物。然后加入3ml飽和的氯化銨溶液來水解反應混合物，把溫度升至室溫。然后過濾，剩余物用醚洗滌，醚層用飽和的氯化鈉溶液洗滌，MgSO4干燥，然后真空濃縮。剩余物經(jīng)色譜純化和重結晶得標題化合物。
使用相同方法可把本發(fā)明的酯或酸轉化成其相應的伯醇化合物。
實施例14 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕-1-乙酸基甲苯 室溫下，攪拌2.92g(10mmol)4-〔(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯甲醇，600mg(10mmol)冰醋酸，2.06g(10mmol)二環(huán)己基碳二亞胺和460mg(3.765mmol)4-二甲氨基吡啶的150ml二氯甲烷溶液48小時。然后過濾反應混合物，剩余物用50ml二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液，剩余物經(jīng)色譜純化和重結晶得標題化合物。
可用本操作酯化本發(fā)明的任何伯醇。
實施例15 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕苯甲醛 在裝有攪拌器，溫度計和配有干燥管的二個均壓滴漏斗的4頸瓶中加入1.396g(11mmol)新鮮蒸餾出的草酰氯的25ml二氯甲烷溶液。把溶液冷卻至-60℃，然后在5分鐘內(nèi)滴加1.875g(24mmol)二甲亞砜(經(jīng)氯化鈣分餾得到)的5ml二氯甲烷溶液，處理溶液。再在-60℃下攪拌反應混合物10分鐘。然后于5分鐘將2.92g(10mmol)4-〔(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯甲醇的10ml二氯甲烷溶液加入到反應混合物中，攪拌混合物15分鐘，并用5.06g(50mmol)三甲胺處理。移去冷卻浴，讓混合物升至室溫。然后加入30ml水并攪拌10分鐘。分離出有機層，水層用20ml二氯甲烷萃取。合并有機層，依次用稀HCl，水和稀Na2CO3溶液洗滌，MgSO4干燥。然后真空濃縮溶液，剩余物色譜純化和重結晶得標題化合物。
用本方法可將痙⒚韉拇佳躉善湎嚶Φ娜┗蟯 實施例16 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕-1-(1-羥丙基)苯 在裝有機械攪拌器，配有干燥管的回流冷凝管和配有干燥管的均壓滴液漏斗的三頸燒瓶中加入4ml 3M(12mmol)的溴化乙基鎂的醚溶液。冰浴冷卻燒瓶并在劇烈攪拌下慢慢滴入2.9g(10mmol)碳醛(見實施例15)的10ml無水醚溶液。移去冷卻浴，混合物加熱回流3小時，然后用冰-鹽浴冷卻混合物，加入5ml飽和的氯化銨溶液。混合物再攪拌1小時后，進行過濾，剩余物用2×10ml醚洗滌。分離醚溶液，用MgSO4干燥并真空除去醚。剩余物經(jīng)色譜純化和重結晶得標題化合物。
用相同操作但是替代其它醛，可把本發(fā)明的任何其它醛轉化成仲醇。
實施例17 4-〔4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔基〕-1-二甲氧基甲基苯 在裝有迪安-斯達克裝置(下部裝有帶干燥管的回流冷凝器)的圓底燒瓶中加入3.48g(12mmol)4-〔(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯甲醛，4.80mg(15mmol)無水甲醇，2mg對苯甲磺酸單水合物和10ml無水苯的混合物，氮氣下加熱回流混合物，直至迪安-斯達克榻分水器中收集到近理論量水。然后冷卻反應混合物至室溫，依次用5ml的10%氫氧化鈉溶液和2×50ml水洗滌，MgSO4干燥。過濾溶液并真空除去溶劑，剩余物色譜純化和重結晶得標題化合物。
按類似方法，可把本發(fā)明的醛或酮轉化成縮醛或縮酮。
實施例18 最好，本發(fā)明的化合物可使用各種配方局部給藥。這些配方如下所列。
組份百分重量 溶液 類視網(wǎng)膜0.1 BHT0.1 醇USP58.0 聚乙二醇400NF41.8 凝膠 類視網(wǎng)膜0.1 BHT0.1 醇USP97.8 羥丙基纖維素2.0
權利要求
1、一種制備式Ⅰ化合物的方法
式中X是是S，O或NR1，其中R1是氫或低級烷基；R是氫或低級烷基；A是H，保護的酸，醇，醛或酮，本方法包括在有Pd(PQ3)4(Q為苯基)或類似配合物存在下，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應得到相應的式Ⅰ化合物，
式中X1是鹵素，較好為I；X和n如上定義；A為H，保護的酸，醇，醛或酮。
2、根據(jù)權利要求1的方法，其中R是氫或甲基，n是0，1或2。
3、根據(jù)權利要求2的方法，其中A是一個保護的酸。
4、根據(jù)權利要求3的方法，其中所得的化合物是6-〔2-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基)乙炔基〕苯甲酸乙酯。
5、根據(jù)權利要求3的方法，其中所得的化合物是6-〔2-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯甲酸乙酯。
6、制備下式Ⅰ化合物的方法
式中X是S，O或NR1其中R1是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，A是-COOH或藥物上可接受的鹽，醇，醛或酮，本方法包括脫除保護的酸，醇，醛或酮。
7、根據(jù)權利要求6的方法，其中所制得6-〔2-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基)乙炔基〕苯甲酸，6-〔2-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)乙炔基〕苯甲酸或其藥物上可接受的鹽。
8、制備含權利要求1至7任一項所定義的式Ⅰ化合物的藥物組合物的方法，該方法包括把所述化合物與藥物上可接受的載體相組合。
全文摘要
本發(fā)明關于具類視網(wǎng)膜活性的下式化合物或其藥物上可接受的鹽，以及其制備方法，式中X是S，O或NR1其中R1是氫或低級烷基；n是0-5，R是H或低級烷基；A是H，-COOH或其藥物上可接受的鹽，酯或酰胺，-CH2OH或其醚或酯衍生物，或-CHO或其縮醛衍生物，或-COR2或其縮酮衍生物，其中R2是-(CH2)mCH3(m是0-4)。
文檔編號C07D311/58GK1031230SQ8810170
公開日1989年2月22日 申請日期1988年3月26日 優(yōu)先權日1987年3月26日
發(fā)明者羅沙索·奧·斯·錢德拉拉特納 申請人:阿勒根公司