專利名稱：雜環(huán)酮類的制作方法
彈性蛋白酶型的蛋白水解酶的活性與若干病理狀態(tài)例如關(guān)節(jié)炎和肺氣腫有關(guān)。預(yù)期彈性蛋白酶的藥理學(xué)抑制作用可防止或改善有關(guān)的病理狀態(tài)。在歐洲專利申請，公開號189305A2中敘述了人白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑三氟甲基酮取代的肽衍生物。
本發(fā)明涉及某些人白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑雜環(huán)酮，當(dāng)需要這種抑制時(shí)，可利用它們作為藥理學(xué)、診斷學(xué)和有關(guān)研究的研究工具，并用于治療組織變性疾病例如哺乳動(dòng)物的肺氣腫。本發(fā)明也包括用于合成這些雜環(huán)酮的中間體、它們的制備方法、含有這些雜環(huán)酮的藥物組合物及其使用方法。
按照本發(fā)明提供式I(式子列于下面實(shí)例中)化合物及其可用作醫(yī)藥的堿加成鹽。
I中基團(tuán)-Q-選自一組基團(tuán)包括(i)鄰位亞苯基，任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基，它們各選自包括鹵素、硝基、式為-NRgRh的氨基、式為-NHCORm的酰氨基、羥基、式為-OCORn的酰氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、三氟甲基、羧基、氰基、〔(1-4C)烷氧〕羰基、式為-CONRpRq(當(dāng)Rp＝Rq時(shí)包括-CONR2p式子)的氨基羰基基團(tuán)、磺基、式為SO2NRiRj的亞磺酰氨基和(1-3C)羥烷基的一組基團(tuán)；(ii)式為-C(Ra)＝C(Rb)-的順式亞乙烯基，式中Ra和Rb各獨(dú)立地選自一組基團(tuán)包括氫、硝基、式為-NRgRh的氨基、式為-OCORn的酰氧基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基、三氟甲基、羧基、氰基、〔(1-4C)烷基〕羰基、式為-CONRpRq(當(dāng)Rp＝Rq時(shí)包括-CONR2p式)的氨基羰基、羥甲基和任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基的苯基，其取代基選自包括鹵素、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基和三氰甲基的一組基團(tuán)；Rg，Rh，Ri，Rj，Rm，Rp和Rq各獨(dú)立地選自氫和(1-4C)烷基；Rn是(1-4C)烷基；X選自氧和硫；A選自-CO-，-NH·CO-和-O·CO-；L選自亞苯基、(1-6C)亞烷基、(2-6C)亞烯基和在烴基部分任意地含有一個(gè)雙鍵的亞苯基(1-3C)烴基，其條件是亞烯基的雙鍵或亞苯基烴基中任意含有的雙鍵中的碳原子不直接連于基團(tuán)A的氧或氮原子；和R4選自一組基團(tuán)包括式為R5.S(O2).NH.CO-的?；被酋?、式為R5.CO.NH.S(O2)-的?；被酋?、式為R5.NH.CO.NHS(O2)-的磺酰脲類、式為R5·S(O2).NH.CO.NR6-的磺酰脲類和式為CF3.S(O2).NH-的三氟甲基磺酰氨基其中R5選自(1-10C)烷基；三氟甲基；(3-10C)環(huán)烷基；被1到3個(gè)基團(tuán)任意取代的(6或10C)芳基，其取代基包括鹵素、硝基、氨基、二甲氨基、羥基、甲基、三氟甲基、羧基、苯基和〔(1-5C)烷基羰嘲被緩?fù)瓤z鹿娑ǖ姆枷閽踴坊?，其芳祥傚系中譄?個(gè)碳原子可帶有一個(gè)各選自鹵素和三氟甲基的取代基R6是氫或甲基。
在本說明書中，除非另有說明，均采用下列規(guī)定鹵素是氟、氯、溴或碘。
芳香雜環(huán)基意指含有1到15個(gè)碳原子和1到4個(gè)各選自硫、氮和氧的雜原子的基團(tuán)，它形成1到3個(gè)五元或六元環(huán)，其間至少有1個(gè)是芳香環(huán)。更具體說是由1到10個(gè)碳原子和1到4個(gè)雜原子組成的單環(huán)或稠合雙環(huán)環(huán)系的芳香雜環(huán)基。
烷基、亞烷基、亞烯基等等兼指直鏈和支鏈基。
原子團(tuán)R4，L和Q可含有手性中心。本發(fā)明包括在R4，L和Q中包含的手性中心是R和/或S構(gòu)型的式I化合物。原子團(tuán)L可含有一個(gè)雙鍵；本發(fā)明包括在L中包含的雙鍵是E和/或Z型的式I化合物。
本發(fā)明的式I化合物可看作三肽基雜環(huán)類。一般，本發(fā)明的優(yōu)先化合物是天然存在L-氨基酸構(gòu)型的化合物(在式I中手性中心處以*號識別)。下面所述的合成方法可提供非對映體的混合物，存在具有R和S兩種構(gòu)型的產(chǎn)物(在式I中手性中心處以#號識別)。雖然這些非對映體可以分離但不必要這樣做。優(yōu)先化合物是那些具有S構(gòu)型的(在手性中心處以#號識別)。
正如那些本專業(yè)的熟練人員所清楚的，各個(gè)異構(gòu)體的活性是不相同的，因此最好使用活性更好的異構(gòu)體。本發(fā)明包括非對映體的混合物和具活性的S和R異構(gòu)體。
當(dāng)Q為鄰位亞苯基時(shí)對于在Q上的任選取代基來說，或當(dāng)Ra或Rb是苯基時(shí)對于在Ra或Rb上的任選取代基來說，或?qū)τ赗g，Rh，Ri，Rj，Rm，Rn，Rp域Rq來說，(當(dāng)這些取代基或基團(tuán)為(1-4C)烷基時(shí))特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基或叔丁基。當(dāng)Q為鄰位亞苯基時(shí)對于Q上的任選取代基，或?qū)a或Rb，或當(dāng)Ra或Rb為苯基時(shí)對于Ra或Rb上的任選取代基，(當(dāng)取代基或基團(tuán)為(1-4C)烷氧基時(shí))特定值是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙氧基或叔丁氧基。當(dāng)Q為鄰位亞苯基時(shí)對于Q上的任選取代基，或?qū)τ赗a或Rb，(當(dāng)取代基或基團(tuán)為〔(1-4C)烷氧〕羰基時(shí))，特定值是，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或叔丁氧羰基。對于Ra或Rb，當(dāng)它是(1-6C)烷基時(shí)，特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基或己基。當(dāng)Q為鄰位亞苯基時(shí)對于Q上的任選取代基，或當(dāng)Ra或Rb苯基時(shí)對于Ra或Rb上的任選取代基，(當(dāng)取代基為鹵素時(shí))特定值是，例如，氟、氯或溴。
當(dāng)Q為鄰位亞苯基時(shí)對于Q上的(1-3C)羥烷基取代基來說，特定值是，例如，羥甲基、2-羥乙基或1，1-二甲基羥甲基。
當(dāng)R5是(1-10C)烷基時(shí)R5的特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或4-甲基戊基。當(dāng)R5是(3-10C)環(huán)烷基時(shí)，R5的特定值是，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基或金剛基。當(dāng)R5是(6或10C)芳基時(shí)，R5的特定值是，例如，苯基或萘基；對于芳基上的任選取代基，當(dāng)該取代基為鹵素時(shí)特定值是，例如，氟、氯或溴，對于芳基上的任選取代基，當(dāng)該取代基為〔(1-5C)烷基〕氨基時(shí)，特定值是，例如，甲酰氨基、乙酰氨基、2-甲基丙酰氨基或2，2-二甲基丙酰氨基。當(dāng)R5是芳香雜環(huán)基時(shí)，R5的特定值是，例如，呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；對于任選取代基，當(dāng)該取代基為鹵素時(shí)，特定值是，例如，氟、氯或溴。
對于L，當(dāng)L為亞苯基時(shí)，特定值是，例如，對位亞苯基或間位亞苯基。對于L，當(dāng)L為(1-6C)亞烷基時(shí)，特定值是，例如，亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、2， 2-亞丙基、1，4-亞丁基、2-甲基-2，3-亞丙基、2-甲基-1，2-亞丙基或1，5-亞戊基。對于L，當(dāng)L為(2-6C)亞烯基時(shí)，特定值是，例如，1，2-亞乙烯基、1，2-亞丙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基、1，4-亞丁烯(2)基、1，5-亞戊烯基或3，3-二甲基-1，3-亞丙烯基。對于L，當(dāng)L為亞苯基(1-3C)烷基時(shí)，特定值是對位亞苯基甲基、2-(對位亞苯基)乙基或2-(對位亞苯基)-2-丙基；當(dāng)亞苯基(13C)烷基基團(tuán)含有一個(gè)任意雙鍵時(shí)，對于L特定值是，例如，2-(對位亞苯基)乙烯基。
當(dāng)Q為鄰位亞苯基時(shí)對于Q上的任選取代基更具體的值是，例如，氯、二甲氨基、乙酰氨基、羥基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、三氟甲基、羧基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺?；?、二甲氨基磺酰基或羥甲基，包括羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基及羥甲基。
對于Ra或Rb特定值是；例如，氫、二甲氨基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、羥甲基、苯基、氯代苯基、甲氧基苯基或三氟甲基苯基，包括氫。
對于R4更特定的值是R5.S(O2).NH.CO-、R5.S(O2).NH.CO.NH6-或CF3SO2NH-。
對于R5更特定值是，例如，甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基苯基、1-萘基、2-噻吩基、2-吡啶基或氯代吡啶基，包括甲基、異丙基、苯基和4-氯苯基。
對于R6，更特定值是氫。
對于A更特定值是-CO-。
對于L更特定值是，例如，對位亞苯基，1，2-亞乙基、1，2-亞乙烯基、對亞苯基甲基或2-(對位亞苯基)乙烯基，包括對位亞苯基。
對于原子團(tuán)，取代基列舉的特定值和范圍，僅僅為了說明并不排除其它規(guī)定值或?qū)τ谠訄F(tuán)和取代基所規(guī)定的范圍中的其它值。
本發(fā)明范圍中包括那些亞族，在亞族中含有N，Q和X的雜環(huán)環(huán)系是(a)苯并噁唑，其中X是氧，Q是鄰位亞苯基，其規(guī)定如上述對Q規(guī)定中的(i)項(xiàng)；(b)噁唑，其中X是氧，Q是順式亞乙烯基，其規(guī)定按上述對Q規(guī)定中的(ii)項(xiàng)；(c)苯并噻唑，其中X是硫，Q是鄰位亞苯基，其規(guī)定按上述對Q規(guī)定中的(i)項(xiàng)；和(d)噻唑，其中X是硫，Q是順式亞乙烯基，其規(guī)定按上述對Q規(guī)定中的(ii)項(xiàng)。
在式I中特別感興趣的X值是氧。在式I中特別感興趣的R4.L。A-值包括對于R4R5.S(O2).-NH.CO-和R5.S(O2).NH.CO.NR6-，尤其是R5.S(O2)-NH.CO-；對于L對位亞苯基；和對于A-CO-。特別感興趣的R5的值是4-氯苯基。
在附例中敘述了式I的特殊化合物。優(yōu)先的化合物包括(i)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-異戊氨?；?N-〔1-(5-羥基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺；(ii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；鵑-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺；和(iii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-(羥甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺。
式I化合物的鹽包括可用作醫(yī)藥的堿加成鹽，諸如那些與堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，與堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，與堿土金屬氫氧化物和有機(jī)胺所成的鹽。這些鹽可以用將雜環(huán)酮溶于水和可與水混溶的有機(jī)溶劑的混合物中，加入堿的水溶液并從水溶液中得到鹽的方法來制備。
式I化合物可以用在化學(xué)技術(shù)上為制備結(jié)構(gòu)上類似的雜環(huán)和肽化合物的已知方法來制備。提供的如上規(guī)定的式I化合物的制造方法是本發(fā)明的又一些特征，這些方法用下列步驟來說明，其中一些同屬基的意思如上規(guī)定(式Q基可包括一個(gè)保護(hù)基團(tuán))(A)對于式I化合物，用相應(yīng)的式III醇氧化得到(式III列于實(shí)例后)所使用的方法包括用草酰氯、二甲亞砜和叔胺(見Marx，M.等，J.Org.Chem.，(1984年49卷788-793頁))；用乙酐和二甲亞砜；用在例如甲苯中的二甲亞砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物和二氯乙酸(見，例如實(shí)例19)；用在二氯甲烷中的三氧化鉻吡啶復(fù)合物；用Dess-MartinPeriodinane〔1，1，1-三乙酰氧基-2，1-苯并噁唑碘-3(3H)-酮〕(Dess，D.B.等人，J.Org.Chem.，1983年48卷4155-56頁的方法)。當(dāng)Q具有值(i)鄰位亞苯基和X為氧時(shí)，-般較好的氧化劑是Dess-Martin Periodinane；然而，當(dāng)Q帶有氨基羰基基團(tuán)時(shí)，用三氧化鉻吡啶復(fù)合物或用二甲亞砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物和二氯乙酸較好。當(dāng)式III醇含有堿性氮原子時(shí)，一般寧可用另外的方法或在氧化前將堿性氮原子保護(hù)，在氧化后去保護(hù)以提供相應(yīng)的式I化合物。
(B)對于式I中R4的值為R5.S(O2).NH.CO-的化合物，可用相應(yīng)的式IV(式IV列于實(shí)例后)中R7是羧基的化合物(面稱為式IV的酸)在有脫水劑存在時(shí)與式為R5.SO2.NH2的磺酰胺衍物反應(yīng)或用式IV酸的活潑衍生物與式為R5.SO2.NH2的磺酰胺或其鹽反應(yīng)制得。這樣，例如，式IV的游離酸可與適宜的脫水劑，例如，與二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，或與它們的鹽酸鹽或氫溴酸鹽，任選地與一有機(jī)堿，例如，4-二甲氨基吡啶，并與式為R5.SO2.NH2的磺酰胺，在有適宜的溶劑或稀釋劑，例如，二氯甲烷存在時(shí)，在O-50℃、最好在或接近環(huán)境溫度時(shí)一起反應(yīng)。
另外，式IV酸的活潑衍生物，例如，酰鹵(如酰氯)、酸酐或混合酸酐(如由N，N-二苯基氨基甲酸與式IV的酸形成的，是用式IV酸的鈉鹽與氯化N，N-二苯基氨基甲?；拎ゆf反應(yīng)得到)，可與適當(dāng)?shù)氖綖镽5.SO2.NH3的磺酰胺的堿金屬鹽(如鋰、鈉或鉀鹽)方便地在或接近環(huán)境溫度時(shí)在適宜的，例如，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷等溶劑或稀釋劑中反應(yīng)。
(c)對于式I中R4為R5.OC.S(O2)-的化合物，可用相應(yīng)的R7為H2N.S(O2)-的式N化合物與式為R5.COOH的酸用上述(B)中所敘述的方法之一的類似方法反應(yīng)制得。
(D)對于式I中R4為R5.NH.CO.NH.S(O2)-的化合物，可用相應(yīng)的式IV中R7為H2N.S(O2)-的化合物與式為R5NCO.的異氰酸酯反應(yīng)制得。例如，式IV中R7為H2N.S(O2)-的中間體可以用苯異氰酸酯處理得到相應(yīng)的式I中R5為苯基的產(chǎn)物。
(E)對于式I中R4為R5.S(O2).NH.CO.NR6-的化合物，可用相應(yīng)的式IV中R7為HNR6-的化合物與式為R5.S(O2).NCO的磺?；惽杷狨シ磻?yīng)制得；另外，對于其中R6為H的化合物，可用相應(yīng)的式IV中R7為-NCO的化合物與式為R5.S(O2).NH2的磺酰胺反應(yīng)制得。例如，該反應(yīng)可以在室溫在適宜的惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中進(jìn)行。
(F)對于式I中R4為CF3.S(O2).NH-的化合物，可用相應(yīng)的式IV中R7為H2N-的胺與三氟甲基磺酸酐，例如在0℃在如二氯甲烷的惰性溶劑中反應(yīng)制得。
(G)對于式I中A為-CO-的化合物，可用式為R4-L-COOH的酸(或其活潑衍生物)與式V氨基酮偶聯(lián)制得(式V列于實(shí)例后)例如，該偶聯(lián)反應(yīng)可用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物和4-二甲氨基吡啶或1-羥基苯并三唑在惰性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。相似地，式I中A為-NH.CO-或-O.CO-的化合物可由相應(yīng)的式V氨基酮用下面敘述的由式XV氨基醇制備起始原料式III醇的類似方法制備。
在上述全過程或部分過程中，任意選用保護(hù)基團(tuán)是適當(dāng)?shù)?；然后?dāng)將要形成最終化合物或需要的起始原料時(shí)，可將保護(hù)基團(tuán)去掉，例如，如在實(shí)例5和7中所敘述。
以后，用傳統(tǒng)方法改變式I化合物的功能團(tuán)可提供不同的式I化合物，例如，可以將Q上的任意的羧基或烷氧羰基取代基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被；〈?br> 以后，對于上述任一方法，如果需要可用作醫(yī)藥的鹽，可以用式I化合物的酸式與一個(gè)包含生理上可接受的陽離子和生理上可接受的陰離子并可提供生理上可接受的陽離子的堿反應(yīng)或用任一其它傳統(tǒng)方法制得。
上述方法中的必需的起始原料，假如不易購得，可以選用雜環(huán)化學(xué)和肽化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法，合成已知的、結(jié)構(gòu)上相似的化合物的類似方法和類似于上述或在實(shí)例中敘述的方法來制備。
正如本專業(yè)熟練人員很清楚的，可用各種方法制備起始原料。按照可用路線之一，關(guān)鍵中間體式XI，如反應(yīng)式I所示(列于實(shí)例后)可用異戊氨醇(式VII)開始，并用中間體式VIII， IX和X制備如實(shí)例1中所述。另外，異戊氨醇(式VII)可與式IX的酸偶聯(lián)成式XII醇；式XII的醇可氧化成關(guān)鍵中間體式XI醛。
如反應(yīng)式II所示(列于實(shí)例后)，中間體式XI醛可以轉(zhuǎn)變成起始原料式III醇、起始原料式IV酮或起始原料式V氨基酮。
式XI醛可以與例如堿金屬氰化物例如氰化鈉或氰化鉀反應(yīng)生成式XII中W為CN的氰醇。更好地，式XI醛可用丙酮氰醇處理例如在實(shí)例4a所述，轉(zhuǎn)變成式XII中W為CN的氰醇。另外，三甲硅烷基氰化物也可用于這一轉(zhuǎn)變，該三甲硅烷基基團(tuán)可用酸處理除去。氰醇的羥基可以任意地被保護(hù)，例如，用乙?；螨級嬭烷基或叔丁基二?硅烷基。
式XIII中W為CN的氰醇用傳統(tǒng)方法可以直接地或經(jīng)過一個(gè)分離出來的中間體轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XIV雜環(huán)醇。例如，用在Hlljes，E.L.和Wagner，E.C.，J.Org.Chem.1944年第9卷31頁中所述方法的相似方法可將式XIII中W為CN的化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的其中Q為如上規(guī)定的鄰位亞苯基的式XIV化合物。用在LOra-Tamato，M.等，Chem.Ber.，1964年97卷2230，2234頁或在Kitatani，K.等，Tet.Lett.，1974年1531頁中所述方法的相似方法，可將式XIII中W為CN的化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XIV化合物(其中Q為如上規(guī)定的順式亞乙烯基。
另外，式XIII中W為CN的氰醇可轉(zhuǎn)變成式XIII的亞氨酸酯(imidate)，其中W是-C(NH)OR，R是，例如，甲基或乙基，最好是其鹽，例如鹽酸鹽。式XIII中W為-C(NH)OR的亞氨酸酯可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XIV的雜環(huán)醇；中間體亞氨酸酯可以任意地分離出來。亞氨酸酯的化學(xué)已綜述于“脒與亞氨酸酯化學(xué)”，Saul Patai編John Wileyand Sons出版社，紐約，1975年版385頁和Roger，R.和Nielson，D.G.，Chem.Rev.，1961年61卷1979頁中。式XIII中W是C(NH)OR的亞氨酸酯可以用在King，F(xiàn).E.和Acheson，R.M.，J.Chem.Soc.，1949年1936頁或在Reid，W.，等，Liebigs Ann.Chem.，1964年67卷114頁中所述方法的相似方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XIV化合物，其中Q為鄰位亞苯基(其定義按上述對Q定義中的(i)項(xiàng))。式XII中W是-C(NH)OR的化合物可以用在Wiley，R.H.，Chem.Rev.，1945年37卷401頁或Cornforth，J.W.，和Cornforth，R.H.，J.Chem.Soc.，1947年96頁；1953年93頁中所述方法的相似方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XIV化合物，其中Q為順式亞乙烯基(其規(guī)定按上述對Q定義中的(ii)項(xiàng))和X為氧。
又一方案是，式XIII中W是-C(NH)OR的亞氨酸酯可以水解為式XIII中W是-COOR的酯。用式XIII中W是-COOR的酯，式XIII中W是-COOH的相應(yīng)酸(可用傳統(tǒng)方法水解酯得到)，或式XIII中W是COOH的酸的各種活潑衍生物和一個(gè)傳統(tǒng)方法可以制備相應(yīng)的式XIV化合物。例如，對于式XIV化合物(其中Q是按上述對Q規(guī)定中(i)項(xiàng)規(guī)定的鄰位亞苯基)，它們可以用在Landenberg，A.，Chem.Ber.1876年9卷1524頁；Galatis，L.C.，J.Amer.Chem.Soc.，1948年70卷1967頁；“雜環(huán)化合物”卷5，R.C.Elderfield編，J.Wiley & Sons出版社，紐約，1957年版421頁；Lankezma，H.P.和Knauf，A.E.，J.Amer.Chem.Soc.，1931年53卷309，2654頁；Lankezma，H.P.和Vopicka E.，同上，1936年58卷609頁；或“雜環(huán)化合物的化學(xué)”P.N.Preston編1981年40卷6-12頁中所述方法的相似方法制備。例如，對于式XIV化合物(其中Q是按上述對Q規(guī)定中(ii)項(xiàng)規(guī)定的順式亞乙烯基，X是氧)可以用在Wasserman，H.H.和Lu，T.-J.，Tet.Lett.，1982年3831頁；Davidson，D.等，J.Org.Chem.，1937年2卷328頁或Weigand，E.E.和Rathburn，D.W.，Synthesis，1970年648頁和J.Chem.Eng.Data，1973年18眷卷237中所述方法的相似方法制備。例如，對于式XIV化合物(其中Q是按上述對Q規(guī)定中(ii)項(xiàng)規(guī)定的順式亞乙烯基，X是硫)可以用在Gabriel，S.，Chem.Ber.，1910年43卷134和1283頁；Bachstez，M.，同上，1947年47卷3163頁；或Wiley，R.H.等，Org.Reactions，1951年6卷367頁中所述方法的相似方法制備。
另外的方法是用式XIII中W是-CSNH2的硫代酰胺制備某些式XIV中X是硫的化合物。式XIII中W是-CSNH2的硫代酰胺可以例如由相應(yīng)的腈，用傳統(tǒng)方法例如以硫化氫處理，用任選的堿性催化劑，例如，三乙胺制得。這樣，例如，式XIII中W是-CSNH2的硫代酰胺可以用在Schmidt，V.等，Synthesis，1986年992頁或在Wiley，R.H.等，Org.Reactions，1957年6卷367，378頁中所述方法的相似方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XIV化合物(其中Q是按上述對Q規(guī)定中(ii)項(xiàng)規(guī)定的順式亞乙烯基，X是硫)。
一條由式XI的醛到式XIV雜環(huán)醇的其它途徑涉及用預(yù)先形成的雜環(huán)試劑。例如，式XII中Y是鋰的有機(jī)鋰試劑可以直接與式XI的醛反應(yīng)得到相應(yīng)的式XIV的醇。當(dāng)苯是氧時(shí)，較好或必須用不同方法。式XVI中Y是鋰的試劑可以按，例如，在Wasserman，H.H.等，Tet.Lett.，1981年22卷1737頁；Schroeder，R.等，LiebigsAnn.Chem.，1975年533頁；Beraud，J和Metzger，J.，Bull.Soc.Chem.France，1962年2072頁；Shirlet，D.A.和Alley，P.W.，J.Amer.Chem.Soc.，1957年79卷4922頁；Ogura，H.和Takahashi，H.，J.Org.Chem.1974年39卷1374頁；Justin，P.和Hoffmann，H.J.，Chem.Ber.，1973年10卷594頁；和Justi，P.和Sakriss，W.，同上，1973年106卷2815中所述方法制備和使用。
另外，例如，式XVI中Y是三甲硅烷基的2-三甲硅烷基雜環(huán)試劑可與式XI醛縮合得到中間體(相應(yīng)的式XIV醇的鄰位三甲硅烷基衍生物)然后式XIV醇可由用傳統(tǒng)方法除去三甲硅烷基基團(tuán)而得到。式XVI中Y是三甲硅烷基的試劑可以制備并應(yīng)用，例如，用在A.Dondoni，等，Tet.Lett.，1985年26卷5477頁；A.Dondoni，等，J.Chem.Soe.，Chem.Commun.，1984年258頁；和A.Medici等，Tet.Lett.，1983年24卷2901中所述的制備和應(yīng)用4-甲基-2-三甲硅烷基噁唑、2-三甲硅烷基苯并噻唑和2-三甲硅烷基噻唑的方法的相似方法。
用在Levin，J.I.和Weinreb，S.M.，J.Org.Chem.，1984年49卷4325頁中所述方法的相似方法可由相應(yīng)的噁唑啉(4，5-二氫噁唑)可制得式XIV噁唑(其中X是氧，Q是按上述對Q規(guī)定中(ii)項(xiàng)規(guī)定的順式亞乙烯基)。該噁唑啉可以，例如，在傳統(tǒng)方法中由式XIII中W是CN，-C(NH)OR，-COOR或-COOH的相應(yīng)中間體，或用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑與相應(yīng)的式XI化合物反應(yīng)制得。(噻唑啉可用類似方法制備并脫氫得式XIV噻唑，其中X是硫，Q是按上述對Q規(guī)定中(ii)項(xiàng)規(guī)定的順式亞乙烯基。)式XIV的醇可用傳統(tǒng)方法，例如在3巴壓力與環(huán)境溫度下在合適的溶劑如乙醇中，用鈀/碳催化氫解除去CBz-基團(tuán)轉(zhuǎn)變成式XV的相應(yīng)的氨基醇。
一個(gè)式XV的氨基醇可由該式XV氨基醇與一個(gè)適當(dāng)?shù)孽；瘎┓磻?yīng)轉(zhuǎn)變成式III的起始原料。例如，當(dāng)A是-CO-時(shí)，適當(dāng)?shù)孽；瘎┦鞘綖镽4.L.COOH的酸的活潑衍生物，例如，當(dāng)用傳統(tǒng)偶聯(lián)試劑諸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物和1-羥苯并噻唑或4-二甲氨基吡啶時(shí)就地生成的它們的活潑衍生物以及式為R4.L.COCl的酰氯。當(dāng)A是-NH.CO-時(shí)，適當(dāng)?shù)孽；瘎┌ㄊ綖镽4.L.NCO的異氰酸酯。當(dāng)A是-O-CO-時(shí)，適當(dāng)?shù)孽；瘎┌ㄊ綖镽4.O.CO.Cl的氯代甲酸酯。一般，該酰化作用在惰性稀釋劑或溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷中，并在溫度范圍如0-60°內(nèi)進(jìn)行。有機(jī)或無機(jī)堿如三乙胺、4-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀或氫氧化鈉若合適也可方便地用作酸接受體。
如反應(yīng)式II所示，起始原料式IV的酮也可由中間體式XV的醇得到。這樣，例如，對于式N中R7的值為RzO2C-，H2N.SO2-或R6NH-且Rz是下面規(guī)定值的起始原料用類似于上述制備式III化合物的方法和類似試劑例如R7.L.COOH，R7.L.COCl，R7.L.NCO或R7.L.O.COCl，可使式XV的氨基醇轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XVII的醇。然后，用相似于(A)法中所述的氧化方法，可使式XVII的醇氧化成起始原料式IV的酮。起始原鮮絀V中R7值為-NCO的酮可用改進(jìn)的Curtius反應(yīng)，例如，在80°用二苯基磷酰基疊氮化物和三乙胺在苯或甲苯中由相應(yīng)的式IV中R7是羧基的酮制得。(見T.Shioiri，K.Ninomiya和S.Yamada，J.Amer.Chem.Soc.，1972年94卷6203頁)。式IV中R7為羧基的起始原料可由分解一個(gè)適宜的相應(yīng)的式IV酯(其中R7為RzO2C-，Rz是一個(gè)易于除去的酸保護(hù)基，例如，苯基、芐基或任意帶有乙酰氧基、(1-4c)烷氧基或(1-4C)烷硫基取代基的(1-6C)烷基)制得。
對于Rz特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、苯基或芐基。
很清楚式IV中R7是RzO2C-的酯的分解可用在有機(jī)化學(xué)專業(yè)中各種已知方法中的任一種進(jìn)行。例如，它可以用傳統(tǒng)的在酸或堿條件下的水解方法來進(jìn)行，其酸堿度按需要調(diào)整至使分子中其它功能基團(tuán)的水解去除減少到最低程度。另外，在某些情況中，例如，當(dāng)Rz是叔丁基，最好用酸催化進(jìn)行分解，例如，在適宜的溶劑或稀釋劑如二氯甲烷中，在溫度，如0-40℃下，用，如三氟乙酸處理式IV的酯。另外，當(dāng)Rz是叔丁基時(shí)，例如，在傳統(tǒng)方法中用三氟甲磺酸三甲硅烷酯再用水進(jìn)行分解，此外，在某些情況中，例如，當(dāng)Rz是芐基時(shí)，有可能用還原法來進(jìn)行分解，例如在約3巴壓力下有適宜的催化劑存在時(shí)用氫分解，適宜的催化劑如鈀或鉑，方便地以活性碳作載體。
起始原料式V氨基酮可由相應(yīng)的式XIV醇經(jīng)過相應(yīng)的式VI酮得到。這樣，用相似于上述(A)法中所述的氧化方法，式XIV醇可氧化成相應(yīng)的式VI酮，例如，如在實(shí)例7d和實(shí)例8b中所述。然后，由式VI酮除去N-保護(hù)基團(tuán)得到相應(yīng)的起始原料式V氨基酮。該保護(hù)基團(tuán)可以方便地用，例如，三氟甲磺酸在二氯甲烷中室溫除去。這樣制備的式V氨基酮易于分離到它的三氟甲磺酸鹽粗品，可直接用來制備相應(yīng)的式I產(chǎn)物，如在實(shí)例7f中所述。假如分離到的式V氨基酮為游離堿，例如，如在實(shí)例8C中所述，因?yàn)橛坞x堿的穩(wěn)定度低，最好馬上使用。
起始原料式IV酮也可用類似于那些由相應(yīng)的式XVI醇制備式XVII醇的方法，由相應(yīng)的式V的氨基酮制備。
另外，得到式III，IV和V的起始原料的類似途徑列于反應(yīng)式III(列于實(shí)例后)。保護(hù)的異戊氨醛，例如CBZ-異戊氨醛，可以用上述以保護(hù)的式XI醛轉(zhuǎn)變成保護(hù)的式XIV雜環(huán)醇的類似方法，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的保護(hù)的式XIVa的雜環(huán)醇。此轉(zhuǎn)變可以分步地經(jīng)過類似的中間體式XIIIa進(jìn)行或用式XVI的雜環(huán)試劑直接進(jìn)行。式XIVa的醇可以去保護(hù)基成式XVa氨基醇。用與式IX酸偶聯(lián)的方法，式XVa的氨基醇可以轉(zhuǎn)變成想要用的式XIV的醇，如反應(yīng)式II所述。另外，式XVa的胺可與式IXa的酸(用標(biāo)準(zhǔn)方法或類似于上述的方法制備)偶聯(lián)成式III的起始原料，例如，如實(shí)例19中所述的。另外，式XVa的胺可與式IXb的酸(用標(biāo)準(zhǔn)方法或類似于上述的方法制備)偶聯(lián)成式XVII的化合物，它可以轉(zhuǎn)變成式IV的起始原料。
得到式IV和V的起始原料，以及式I化合物的另一條途徑，也涉及用式XVI中Y是鋰的有機(jī)金屬試劑，尤其是當(dāng)X是硫時(shí)，如在反應(yīng)式IV和實(shí)例13、實(shí)例14中所說明的。這樣，例如，適宜的氨基保護(hù)的、N，N-二取代的異戊氨酰胺，如芐氧羰基保護(hù)的式XX N-甲氧基-N-甲基異戊氨酰胺可以用鋰取代的雜環(huán)如2-鋰噻唑或2-鋰苯并噻唑處理得到相應(yīng)的式XXI的酮。用傳統(tǒng)方法由式XXI的化合物除去氨基保護(hù)基團(tuán)得到相應(yīng)的式XXII的氨基酮。用式IX的酸與式XXII的胺偶聯(lián)的方法可以得到相應(yīng)的式VI的酮。如上所述，式VI酮可以轉(zhuǎn)變成式V的起始原料，此式V起始原料可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成式IV起始原料。用式IXa酸與式XXII的氨基偶聯(lián)可得到相應(yīng)的式I產(chǎn)物。相似地，用式IXb的酸與式XII的胺偶聯(lián)可直接得到相應(yīng)的式IV起始原料。用所述的以式XX的酰胺轉(zhuǎn)變成式XXII的氨基酮的類似方法也可得到其它中間體化合物，如式XXIII，式V和其中R7是HNR6-的式IV化合物。
正如本專業(yè)熟練人員都清楚的，如果有關(guān)偶聯(lián)方法、消旋作用、去保護(hù)基方法等等有更合理的設(shè)想，制備本發(fā)明起始原料和產(chǎn)物的各步次序是可以變更的。抑制測量用本發(fā)明化合物對在低分子量肽底物上的人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)的抑制作用能力，初步測定了本發(fā)明化合物作為彈性蛋白酶抑制劑的作用效力。抑制劑的效力是根據(jù)動(dòng)力學(xué)測定得到的復(fù)合物的離解常數(shù)Ki評價(jià)的，該復(fù)合物系由抑制劑與HLE相互作用形成的。所用底物是N-酰苯胺，甲氧基琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-異戊氨酸-對硝基-N-酰苯胺，如Nakajima，K.等，J.Biol.Chem.，1979年245卷4027-4032頁和Teshima，T.等，J.Biol.Chem.，1982年257卷NO.9.5085-5091頁中所述。這些研究中使用的HLE酶可由密蘇里州圣路易市的彈性蛋白產(chǎn)品公司獲得，或按照Viscarello，B.R.等，在Preparative Biochemistry，1983年，13卷，57-67頁中的方法提純，也如在歐洲專利申請，公開號189305A2中所述。由此提純的HLE，產(chǎn)生對硝基苯胺的標(biāo)準(zhǔn)速率用分光光度測定法在25℃可見光譜410毫微米處測定。所用儀器為Varian Associates生產(chǎn)的Cary 210型自動(dòng)讀數(shù)分光光度計(jì)。將10微升HLE溶液注射入裝有2.89毫升緩沖液(10毫摩爾磷酸鈉，500毫摩爾Nacl，pH7.6)、50微升底物的DMSO溶液和50微升DMSO的3毫升試管內(nèi)，使反應(yīng)開始。開始，對硝基苯胺產(chǎn)生的穩(wěn)定狀態(tài)反應(yīng)速率用一組與時(shí)間呈線性關(guān)系的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以線性最小二乘法計(jì)算。這個(gè)沒有抑制劑存在時(shí)測定的速率，在計(jì)算抑制劑Ki值時(shí)用作標(biāo)準(zhǔn)。
一般，本發(fā)明的雜環(huán)酮不是HLE的“慢結(jié)合”抑制劑；然而，如果發(fā)現(xiàn)該雜環(huán)酮是HLE的“慢結(jié)合”抑制劑，就要進(jìn)行能精確測定它們抑制HLE的Ki值的特殊分析方法(見Williams，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enz.，1979年63卷43頁關(guān)于這些方法的說明)。在一典型實(shí)驗(yàn)中，2.89毫升緩沖液(10毫摩爾磷酸鈉，500毫摩爾氯化鈉，pH7.6)，50微升抑制劑的DMSO溶液和50微升底物的DMSO溶液加入3毫升試管內(nèi)。將試管塞緊倒轉(zhuǎn)數(shù)次混勻內(nèi)含物并在分光光度計(jì)中保持25℃。五分鐘后使反應(yīng)溶液達(dá)到熱平衡，將10微升貯存酶溶液加入試管內(nèi)使反應(yīng)開始。在抑制劑濃度為零時(shí)重復(fù)兩到三次，抑制劑濃度不為零的至少重復(fù)三次。按照上面引用文獻(xiàn)中Williams和Morrison提出的方法計(jì)算Ki值。挑選出來的化合物的Ki值均低于10-7M。例如，實(shí)例1化合物的Ki值為3.3×10-10M。動(dòng)物模型肺氣腫的動(dòng)物模型包括在氣管內(nèi)(i.t.)給予促彈性組織離解的蛋白酶造成肺的緩慢地進(jìn)行性的，破壞性的損傷。這些損傷正規(guī)地在開始損害后評價(jià)數(shù)星期至數(shù)月。然而，這些蛋白酶引起的損傷在開始數(shù)小時(shí)很明顯。該早期損傷先是出血，到第一個(gè)24小時(shí)結(jié)束之前逐漸成為炎性損傷并在損害后的第一個(gè)星期消退。為利用此早期損傷，使用了下面的模型。
倉鼠先用甲己炔巴比妥輕度麻醉。然后將單獨(dú)的或含有400微克人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)的pH7.4磷酸緩沖鹽水(PBS)直接給進(jìn)氣管。二十四小時(shí)后將動(dòng)物處死，取出肺并小心地剪去其外部組織。測定濕肺重后，用PBS灌洗肺收集灌洗出的全部紅、白細(xì)胞并測定之。給HLE后，濕肺重量的值灌洗出的紅細(xì)胞總值和灌洗出的白細(xì)胞總值提高了。其提高情況與劑量有關(guān)。有效彈性蛋白酶抑制劑的化合物能預(yù)防或減少酶誘發(fā)損傷的嚴(yán)重性，從而降低了與只給HLE有關(guān)的濕肺重量和灌洗出的紅細(xì)胞和白細(xì)胞各自的總值。對化合物的評價(jià)，可以將它們與HLE一起給藥，也可以在給HLE前的不同時(shí)間給藥，測出在防止HLH損傷中它們的效用。相對只給HLE時(shí)的濕肺重和總的灌洗出的細(xì)胞數(shù)，從統(tǒng)計(jì)上看，本發(fā)明的化合物可使這些值明顯降低。
在按照抑制測量或動(dòng)物模型的上述式驗(yàn)中，測試的本發(fā)明化合物至少在一種試驗(yàn)中呈現(xiàn)出活性。應(yīng)該注意到，以在抑制測量試驗(yàn)中的Ki值測定的化合物活性，和在動(dòng)物模型試驗(yàn)中獲得的相對只給HLE時(shí)的總的灌洗出的細(xì)胞數(shù)和濕肺重量的降低值之間，不總是有直接的相關(guān)關(guān)系。一般，在動(dòng)物模型中測試的本發(fā)明化合物無明顯的急性毒性征兆。
本發(fā)明化合物可給予需要它們的熱血?jiǎng)游镆灾委熃M織變性病，特別是人類，尤其用于治療肺氣腫。較好的給藥方式可以通過粉狀或液體的氣霧劑。若是粉狀氣霧劑，本發(fā)明化合物可用與色甘酸鈉同樣的方法給藥，用由馬薩諸塞州，貝德福特市Fisons公司供應(yīng)的商標(biāo)為Spinhaler的渦輪吸入器裝置，用量對一般人每天1到8膠囊，每膠囊約0.1到50毫克。在渦輪吸入器中所用的每一膠囊內(nèi)含有所需量的本發(fā)明化合物和其余的20毫克的膠囊，該膠囊為醫(yī)藥上可接受的載體如乳糖。若是液體氣霧劑，本發(fā)明化合物給藥速率是每次噴出或有效釋放標(biāo)準(zhǔn)體積的推進(jìn)劑，藥量為100到1000微克。液體氣霧劑每天噴1到8次，劑量根據(jù)所治疾病的嚴(yán)重性、患者的重量和氣霧劑顆粒大小的分布情況(因?yàn)轭w粒越小對肺部穿透作用越大)而變動(dòng)。為液體氣霧劑用的推進(jìn)器，例如，氟化烴或異丁烷、容器、閥門和驅(qū)動(dòng)器，見L.Lachmen等在“王業(yè)藥學(xué)的理論與實(shí)踐”一書中所述，此書由費(fèi)城Lea 2nd Febiger出版社1976年出版。
另外，給藥方式可以是口服或非腸道的，包括用滲透泵進(jìn)行皮下貯存。本發(fā)明化合物的口服或非腸道的劑量形式可按傳統(tǒng)方法配方，用每單位劑量約10到250毫克與傳統(tǒng)的載體、賦形劑、結(jié)合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等等醫(yī)藥實(shí)踐中認(rèn)可的東西相結(jié)合，例如，如在美國專利號3,755,340中所述。對于非腸道給藥，可以每公斤體重給予含有約0.02毫克到10毫克的本發(fā)明化合物的靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射液1到10毫升，每天3到4次。該注射液為含有本發(fā)明化合物的等滲性無菌水溶液或任意帶有防腐劑如酚或加溶劑如乙二胺四乙酸(EDTA)的懸浮液。
現(xiàn)在，本發(fā)明將用下列非限制性的實(shí)例來作說明，除非另有陳述，其中(i)所給溫度是攝氏溫度(C)；操作在室溫或環(huán)境溫度，也就是在18-25°溫度范圍進(jìn)行。
(ii)溶劑蒸發(fā)用減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行，浴溫達(dá)60°；(iii)快速色譜采用Merck硅膠(Art 9385)〔產(chǎn)自西德E.Merck，Darmstadt〕；如果指明是“酸性硅膠”，材料由美國新澤西州Phillipsburg市J.T.Baker化學(xué)公司定制，當(dāng)在水中拌和時(shí)pH約為6；薄層色譜(TLC)用Analtech 0.25毫米硅膠GHLF板(Art 21521)，產(chǎn)自美國Analtech，Newark，DE；(iv)一般，反應(yīng)進(jìn)程用TLC跟蹤控制，所給反應(yīng)時(shí)間僅作說明而已。
(v)熔點(diǎn)未校正，(d)指分解；所給熔點(diǎn)為所制備化合物的熔點(diǎn)；在某些制備方法中多晶型導(dǎo)致分離到具有不同熔點(diǎn)的化合物。
(vi)所有終產(chǎn)物基本上都用TLC證明是純的且有符合要求的核磁共振(NMR)譜和微分?jǐn)?shù)據(jù)；(vii)所給收率僅僅為了說明，不一定是經(jīng)過努力后可得到的(即不是最佳的)收率；如果需要更多的原料可以重復(fù)制備。
(viii)如果給出NMP數(shù)據(jù)，此數(shù)據(jù)是主要特征質(zhì)子的δ值，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)形式給出，在80MHz或250MHz測定，用CDCl3，DMSO-d6或CD3OD作溶劑，用傳統(tǒng)縮寫來說明信號的形狀，例如，S，單峰；d，雙峰；m，多重峰；br，寬峰；等等；另外“Ar”表示芳香基團(tuán)或芳環(huán)的核磁信號；(ix)減壓，作為絕對壓力以帕斯卡(Pa)給出；其它壓力作為表壓以巴給出；(x)化學(xué)符號具有它們通常的意思；還用了下列縮寫min(分)，hr(小時(shí))，v(體積)，w(重量)；mp(熔點(diǎn))，l(立升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)；(xi)溶劑比率是體積比，用術(shù)語V/V；固體比率是重量比，用術(shù)語W/W；(xii)質(zhì)譜(MS)用70電子伏的電子能量、化學(xué)電離型、使用直接暴露探頭，如果給出的話，僅報(bào)告等于基峰的百分之十的峰和較大的峰；和(xiii)如果報(bào)告高壓液相色譜數(shù)據(jù)，tR(保留時(shí)間)用分表示，F(xiàn)R(流速)用毫升/分，COlA是商標(biāo)為zorbax’的ODS分析柱(4.6毫米×2.5厘米)和ColB是商標(biāo)為Phenomenex’的‘Zorbax’C-8分析柱(4.6毫米×35厘米)。
命名為一致和明了起見，有可能時(shí)盡量用“氨基酸順序”型名字。一般，手性中心的立體化學(xué)指明為(S)時(shí)，表示此產(chǎn)物估計(jì)至少含有95％的(S)-異構(gòu)體在上述的中心處；在手性中心無立體化學(xué)的標(biāo)志時(shí)，表示比率不一定是1∶1的異構(gòu)體混合物。
例1(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含有X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)a.N-芐氧羰基-L-異戊氨醇將氯代甲酸芐酯(91.0克，95％純度)在1小時(shí)期間滴入預(yù)先冷卻(0°)的L-異戊氨醇(50.0克)和三乙胺(60.0克)的氯仿(1500毫升)溶液中。在0°攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后放置使升至室溫2小時(shí)，反應(yīng)混合物蒸發(fā)后，將乙酸乙酯(1500毫升)加入殘留物中；有機(jī)溶液用1NNaOH和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。得到的殘留物用快速色譜法純化，先用乙醚∶己烷(1∶5)再用乙醚分步梯度洗脫，得到白色蠟狀固體的產(chǎn)物(91.4克)；TLC，Rf＝0.23，己烷∶乙醚(50∶50)b.N-芐氧羰基-L-異戊氨醛在氮?dú)庀?，將二甲亞?107.2克)的二氯甲烷(150毫升)溶液滴入預(yù)冷(-60°)的，攪拌著的草酰氯(87.1克)二氯甲烷(800毫升)溶液中，滴加了半個(gè)小時(shí)。該混合物的溫度升至-45°。然后使反應(yīng)混合物升至-30°。將例1a的產(chǎn)物(81.5克)的二氯甲烷(300毫升)溶液滴加進(jìn)去，在-30°滴加了45分多鐘。在-25°攪拌反應(yīng)混合物50分鐘，冷卻到-40°并將二異丙基乙胺(177.4克)的二氯甲烷(250毫升)滴入，在-40°滴加了45分鐘。當(dāng)溫度升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(1500毫升)稀釋，有機(jī)相用1NHCl洗滌并蒸發(fā)得到綠色油狀產(chǎn)物(98克)可直接使用未進(jìn)一步純化；TLC，Rf＝0.48，己烷∶乙醚(50∶50)。C.N-芐氧羰基-L-異戊氨醛二乙基乙縮醛將原甲酸三乙酯(508克)，絕對無水乙醇(800毫升)和對甲苯磺酸-水合物(5.0克)加入例1牟糠植 81克)中。該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘然后蒸發(fā)。得到的殘留物溶于乙醚，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，用快速色譜法純化，分步梯度洗脫，先用己烷然后經(jīng)過混合物二氯甲烷∶己烷到乙酸乙酯∶二氯甲烷(30∶70)得到淡黃色油狀產(chǎn)物(84.7％)；TLO，Rf＝0.21，二氯甲烷∶石油醚(50∶50)d.L-異戊氨醛二乙基乙縮醛(式VIII)用例1c方法制備的產(chǎn)物(147.8克)與10％鈀/碳(10克)在乙酸乙酯(1500毫升)中在H2(1巴)氣下攪拌直至消耗H22500毫升。在此期間反應(yīng)中斷兩次并加入10％鈀/碳(10克)。然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土的襯墊過濾。加入10％鈀/碳(10克)，該反應(yīng)混合物再在H2氣下攪拌直至消耗H210.92立升。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀產(chǎn)物(78.8克)；αD25＝+7.8。e.芐氧羰基-L-異戊氮?；?L-脯氨酸甲酯將1-羥基苯并三唑水合物(483.3克)加入冷卻(0-5°)的N-芐氧羰基-L-異戊氨酸(450.0克)在干燥N，N-二甲基甲酰(3.0立升)中的溶液中；反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，接著加入L-脯氨酸甲酯鹽酸化物(296.4克)和三乙胺(186.6克)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5立升)中的漿狀物。在得到的混合物冷卻到0°后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(377.6克，1.97摩爾)。在0-5°攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)然后使逐漸升至室溫。繼續(xù)攪拌65小時(shí)，該混合物過濾后蒸發(fā)。將殘留物分配于醚與1NHCl之間，濾去生成的沉淀。分出醚層；用水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌；干燥(MgSO4)；并蒸發(fā)。該粗酯用快速色譜法純化，用二氯甲烷、然后甲醇∶二氯甲烷(1∶99)、(2.5∶79.5)、最后(5∶95)梯度洗脫。由第一次柱子中出來的不純物再經(jīng)色譜法純化用二氯甲烷∶己烷(1∶3)、二氯甲烷、最后甲醇∶二氯甲烷(2∶98)梯度洗脫。合併色譜法純化物得無色油狀酯(996.9克，92％)；TLC，Rf＝0.45-0.60，甲醇∶二氯甲烷(5∶95)；MS，m/e＝363(M+1，基峰)，319，255，130，91。
元素分析C19H26N2O5.0.25H2O計(jì)算值C，62.19；H，7.28；N，7.68實(shí)驗(yàn)值C，62.19；H，7.12；N，7.51f.芐氧羰基-L-異戊氨?；鵏-脯氨酸(式IX)將1NNaOH(1.80立升)加入例1e產(chǎn)物(595.0克)的甲醇(4.8立升)溶液中，該溶液攪拌攔18小時(shí)，蒸發(fā)去甲醇，水層用1NHCl酸化(pH2)并用二氯甲烷提取。有機(jī)提取物用鹽水洗，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得白色固體分析純的酸(520.2克，90％)；MS，m/e＝349(M+1，基峰)，305，241，206，116，91。
元素分析C18H24N2O5.0.3H2O計(jì)算值C，61.11；H，7.01；N，7.92實(shí)驗(yàn)值C，61.12；H，6.86；N，7.68g.(S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-(二乙氧基甲基)-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式X)在-20°將氯代甲酸異丁酯(57.8克)一次加入實(shí)例1f產(chǎn)物(154.3克)和4-甲基嗎啉(42.8克)在干燥四氫呋喃(280毫升)的溶液中。攪拌10分鐘后，使該混合物冷至-40°，加入在四氫呋喃(700毫升)中的按例1a-d部分制備的氨基縮醛(74.2克)。使該混合物升至室溫并在過濾與蒸發(fā)之前攪拌16小時(shí)。殘留物溶于乙酸乙酯；用1NHCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌；干燥(Na2SO4)；蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，用二氯甲烷、然后乙酸乙酯∶二氯甲烷(4∶96)，(8∶92)，(25∶75)，(50∶50)，最后乙酸乙酯梯度洗脫得156克產(chǎn)物。不純部分再用高壓液相色譜法分離(Waters，500型，制備HPLC，用2個(gè)硅膠柱)，用乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫得到另外的22克產(chǎn)物，TLC，Rf＝0.47，乙酸乙酯∶二氯甲烷(25∶75)。h.(S)-芐氧羰基-L-異戊氨酰基-N-(1-甲?；?2-甲基丙基)-L-脯氯酰胺(式XI)將例1g產(chǎn)物(16.97克)在丙酮(800毫升)中的溶液加入濃鹽酸(45毫升)的水(2.6立升)溶液中，該溶液室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入乙酸乙酯，水層用乙酸乙酸提取。將該有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得12.8克淡黃色油狀物；TLC，Rf＝0.61，乙酸乙酯∶己烷(4∶1)；MS，m/e＝432(M+1，基峰)，199.n-1.一個(gè)例1g的縮醛產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成實(shí)例1h醛產(chǎn)產(chǎn)物的較好方法如下在氮?dú)庀聦妆交撬?360毫克)加入攪拌著的例1g縮醛產(chǎn)物(18.80克)的丙酮(800毫升)溶液中。該混合物攪拌23小時(shí)并蒸去溶劑。殘留物用乙酸乙酯稀釋并洗滌(飽和碳酸氫鈉，鹽水)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到15.68克(97％)例1h的醛產(chǎn)物；TLC，Rf＝0.48，丙酮∶己烷(45∶55)MS，m/e＝460(M+29)，433(M+2)，432(m+1)，331，199。i.芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-氰基羥甲基)-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIII，W＝CN)固體KCN(7.74克，119毫摩爾)加入實(shí)例1h產(chǎn)物(12.8克)在四氫呋喃(150毫升)和水(128毫升)的溶液中。得到的混合物攪拌4.5小時(shí)，然后分配于乙酸乙酯和水間。水層用乙酸乙酯提??；合併有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗，干燥(10％(w/w)K2CO3/Na2SO4)并蒸發(fā)得14.0克粗氰醇；TLC，Rf＝0.17，丙酮∶己烷(1∶3)。i-1例1i產(chǎn)物的另-個(gè)較好的制備方法描述于例4a中j.芐氧羰基-L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)-羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，雜環(huán)含有X，N和Q＝2-苯并噁唑基)乙酰氯(9.50毫升)的醚(15毫升)溶液在0°，20分鐘內(nèi)加入絕對無水乙醇(10.8毫升)的醚(33毫升)溶液中。在0°再攪拌15分鐘后加入在氯仿(15毫升)中的例li的產(chǎn)物(7.70克未純化的)，該溶液在0°攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)去溶劑，殘留物溶于絕對無水乙醇(80毫升)中，并加入2-氨基酚(1.83克)。在60°加熱3小時(shí)后，該混合物溶于乙酸乙酯，用1NNaOH和鹽水洗滌，干燥(10％(w/w)K2CO3/Na2SO4)，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，用丙酮∶己烷(3∶17)洗脫得三份淡黃色的泡沫狀物第一部分，TLC，Rf＝0.30丙酮∶己烷(3∶17)，MS，m/e＝551(M+1)，一個(gè)異構(gòu)體，136毫克第二部分，TLC，Rf＝0.25-0.17，丙酮∶己烷(3∶17)，全部四個(gè)異構(gòu)體，1.77克第三部分，TLC，Rf＝0.17-0.08，丙酮∶己烷(3∶17)，三個(gè)異構(gòu)體，2.45克k.L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XV，雜環(huán)含有X，N和Q＝2-苯并噁唑基)10％鈀/碳(300毫克，50％水潤濕)與例1j第三部分產(chǎn)物(2.45克)的混合物在乙醇(100毫升)中在搖動(dòng)器內(nèi)3.4巴壓力下氫化，6小時(shí)后再加入鈀/碳(300毫克)，該混合物再氫化3小時(shí)。混合物通過硅藻土過濾并蒸發(fā)去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯，提取入1NHCl中，該酸水層用乙酸乙酯洗，用1NNaOH堿化并用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)去有機(jī)溶劑得1.40克(76％)固體。Rf＝0.0-015，甲醇∶氯仿(1∶19)；MS，m/e＝471(M+1)，399。1.〔4-〔(4-氯代苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥基-甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝p-亞苯基，R4＝R5-S(O2).NH.-CO-，R5＝4-ClC6H4)將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(710毫克)加入含有例1K產(chǎn)物(1.38克)，1-羥基苯并三唑(983毫克)及4-〔(4-氯代苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(參看下面n和O部)(1.12克)的四氫呋喃(18毫升)溶液中；在室溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)。將混合物分配在水及乙酸乙酯中；用1NHCl及鹽水洗有機(jī)相，用(MgSO4)干燥，蒸發(fā)，用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶乙醚∶乙酸(60∶40∶2滴/毫升)洗脫；得到1.2克固體物；TLC，Rf＝0.42，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1滴/毫升)；MS，m/e＝738(M+1)，421，318。
元素分析C36H40C1N5O8S.1.4H2O計(jì)算值C，56.64；H，5.65；N，9.17實(shí)驗(yàn)值C，56.97；H，5.39；N，8.67m.(S)-〔4-〔(4-氯代苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲?；?L-異戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含有X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝p＝亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將三氟乙酸(0.712毫升)加入一含有例1，1部分產(chǎn)物(1.15克)及Dess-Maitin periodinane(2.65克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中；在室溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)，將得到的懸浮物分配在乙酸乙酯及1NHCl中。用二份1∶1(重量/重量)飽和Na2S2O3水溶液NaHCO3飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機(jī)溶液；用(MgSO4)干燥及蒸發(fā)，用快速色譜法純制粗品，用四氫呋喃二氯甲烷∶乙酸(2.5∶97.5∶1滴/毫升)洗脫，得到889毫克固體。第二次純化是用快速色譜法在酸性硅膠上來完成，用甲醇∶氯仿(2.5∶97.5)洗脫，得標(biāo)題化合物(701毫克)為固體；TLC，Rf＝0.47，乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(65∶35∶1滴/毫升)；高壓液相色譜，tR＝9.27，COlB，F(xiàn)R＝4，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝736(M+1)，718，421，298。
元素分析C36H38ClN5O8S.1.25H2O計(jì)算值C，56.12；H，5.47；N，9.09實(shí)驗(yàn)值C，56.24；H，5.07；N，8.74在部分1偶合用的苯甲酸中間體可以用下列方法制備n.1，1-二甲基乙基4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸酯。
將-5升3頸圓底瓶裝置一個(gè)機(jī)械攪拌器及氮?dú)馊肟冢瑢⒍燃淄?2升)放入反應(yīng)瓶中，將對苯二酸單一叔-丁酯(127.5克)，4-二甲基氨基吡啶(70.06克)及4-氯苯磺酰胺(110.04克)逐漸加入，用二氯甲烷(400毫升)連續(xù)地沖下固體，分批把1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加入(10分鐘)，用二氯甲烷(100毫升)洗下固體。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜后，蒸干。將殘余物分配于乙酸乙酯及水中。用20％(重量/體積)檸檬酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機(jī)溶液；干燥(Na2SO4)；蒸發(fā)到白?fàn)C?，?0℃真空爐中干燥后，得到的酯(277克，100％)已足夠純，下一步驟可直接應(yīng)用，TLC，Rf＝0.43，甲醇∶氯仿(15∶85)，再精制是可能的，用乙醇/水重結(jié)晶；mp300℃以上。o.4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸。
將一個(gè)3升3頸圓底瓶裝置一機(jī)械攪拌器及一個(gè)CaCl2干燥管。將三氟乙酸(1300克)加下，冷卻至0℃，例1n的產(chǎn)物(79.5克)加下，開始，固體溶解了，出現(xiàn)澄清溶液，在10-15分鐘后，一種沉重沉淀的產(chǎn)物形威；這就很難攪拌反應(yīng)混合物，用機(jī)械攪拌器激烈攪拌是很重要它促使反應(yīng)完全，在反應(yīng)混合物例入1500毫升冰/水及攪拌2小時(shí)之前，反應(yīng)物要在0-5°攪拌1小時(shí)。過濾所得到的固體，干燥。得到的白色固體(61.5克91％)用1600毫升絕對無水乙醇/1600毫升水重結(jié)晶，得到苯甲酸(54克，80％)為白色針狀結(jié)晶mp286-288°；TLC，Rf＝0.7，甲醇∶氯仿∶乙酸(10∶90∶1)例2〔4-(甲基磺酰氨基羰基)苯甲?！?L-異戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對-亞苯基；R4＝R5.S(O2).-NH。CO-，R5＝CH2)。a.(1S)-〔4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基)-L-脯氨酰胺(式XVII，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R7.L.A＝4-〔(CH2)3COCO〕C6H4CO)。
在0°將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(510毫克)加入含由例1K法制備 的產(chǎn)物(1克)〔原料是按照例1j方法制備的，得到是(1S)型，按照例1K方法處理，得到(1S)-型〕，1-羥基苯并三唑(720毫克)，及對苯二酸單-叔-丁酯(560毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中；允許溶液升溫至室溫，攪拌16小時(shí)，將混合物分配在水及乙酸乙酯中，用1NHCl(二次)，飽和碳酸氫鈉(二次)鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)及蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(4∶6)洗脫，給與產(chǎn)物(1.08克，73％)為固體；TLC，Rf＝0.7，丙酮∶己烷(45∶55)；MS，m/e＝621(M+1)，649，622，565，318，元素分析C34H44N4O7.0.4H2O計(jì)算值C，65.03；H，7.19；N，8.92實(shí)驗(yàn)值C，65.06；H，7.05；N，8.72b.(S)-〔4-(1，1甲基乙氧基)羰基苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式IV，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R7.L.A＝4-〔(CH3)3COCO〕C6H4CO)。
將叔-丁醇(0.03毫升)加入含有例3a(200毫克)產(chǎn)物及Dess-Martin Periodinane(410毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，將得到的溶液分配在乙酸乙酯及∶1飽和Na2S2O3∶NaHCO3中。分出有機(jī)相，用1∶1飽和Na2S2O3∶NaHCO3(二次)及鹽水洗，干燥〔K2CO3∶Na3SO4(1∶2重量/重量)〕，蒸發(fā)。用快速色譜法純化粗品，用丙酮∶己烷(1∶3)洗脫，給與產(chǎn)物(161毫克，80％)為固體；TLC，Rf＝0.35，丙酮∶己烷(1∶3)；高壓液相色譜，tR＝7.86，COlA，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈(40∶60)；MS，m/e＝619(M+1)，563，316，304，204，120，115。
元素分析C34H42N4O7.0.4H2O
計(jì)算值C，65.24；H，6.89；N，8.95實(shí)驗(yàn)值C，65.26；H，6.74；N，8.84c.(4-羧基苯甲?；?-L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式IV，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R7.L.A＝4-(HCOC)C6H4CO)。
將含例3b(770毫克)產(chǎn)物的三氟乙酸(5毫升)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，用乙醚沖稀殘余油，蒸發(fā)所得溶液，此操作重復(fù)6次，將棕色油放在高真空下48小時(shí)，用快速色譜法純化粗酸(此時(shí)是泡沫)，用丙酮∶己烷∶乙酸(40∶60∶1)洗脫，得產(chǎn)物(680毫克，96％)為黃色固體，TLC，Rf=0.23丙酮∶己烷∶乙酸(4∶6∶1 滴/毫升)MS，m/e＝563(M+1)，545，316，298，248，245，220，204，149，148，120。
元素分析C30H34N4O7.0.2NaOH.0.55H2O計(jì)算值C，62.07；H，6.13；N，9.65實(shí)驗(yàn)值C，61.70，H，5.95；N，9.92d.〔4-(甲基磺酰氨基羰基)苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝CH將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(78毫克)加入含例3C產(chǎn)物(200毫克)，4-二甲基氨基吡啶(58毫克)及甲烷磺酰胺(37毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液中，在室溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)，溶劑蒸發(fā)后，將殘余物分配在乙酸乙酯及1NHCl中，分開有機(jī)層，用1N鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)及蒸發(fā)，用快速色譜法純制粗品，用乙酸乙酯∶乙醚∶乙酸(20∶80∶1)洗脫，得到產(chǎn)物(74.2毫克，32％)為固體；TLC，Rf＝0.10，乙醚∶乙酸(100∶1)；(高壓液相色譜)，tR＝6.03，ColB，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶13∶0.1)；MS，m/e＝640(M+1)，622，326，325，316，298，247，201。
元素分析C31H37N5O8S.0.8CH3CO2H計(jì)算值C，56.93；H，5.89；N，10.18實(shí)驗(yàn)值C，57.22；H，5.97；N，9.79例3(S)-〔4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2)NH.CO-，R5＝C6H5)。a.4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲酸除用苯磺酰胺代替4-氯苯磺酰胺，與例1n及O部所描敘的方法相似得到的苯甲酸為固體；mp259-261°。b.(1S)-〔4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5S(O2).NH.CO-，R5＝C6R5)。
將1-(3-二甲被 -3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(140毫克)加入到含例1K產(chǎn)物(290毫克)，1-羥基苯并三唑(200毫克)及4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲酸(179毫克)的四氫呋喃(4毫升)溶液中；在室溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)。將混合物分配于水及乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3(三次)及鹽水洗有機(jī)相，干燥(MgSO4)及蒸發(fā)，合併水層，用濃HCl酸化至pH＝1，用氯仿提取，干燥氯仿層〔K2CO3∶Na2SO4(1∶2，重量∶重量)〕，蒸發(fā)，合併從乙酸乙酯及氯仿溶液中得到的粗品，用快速色譜法純制，用丙酮∶己烷∶乙酸(45∶55∶1)洗脫，得到產(chǎn)物(270毫克，60％)為固體；Rf＝0.15，丙酮∶己烷乙酸(30∶70∶1滴/毫升)；MS，m/e＝704(M+1)，686，387，346，318，316，300，158，120。
元素分析C36H41N5O8S.0.8CH3CO2H計(jì)算值C，58.79；H，6.03；N，9.07實(shí)驗(yàn)值C，59.11；H，6.02；N，8.68c.(S)-〔4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲?！?L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2)NH.CO-，R5＝C6H5)。
將三氟乙酸(0.09毫升)加入含有例4b的產(chǎn)物(270毫克)及Dess-Martin Periodinane(490毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中及在室溫?cái)嚢枞芤?6時(shí)，用乙酸乙酯稀釋所得之溶液，用4∶1鹽水∶飽和Ma2S2C3∶NaHCo3(1∶11)洗4次，再用鹽水1次，干燥(MgSO4)吸蒸發(fā)，用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷∶乙酸(40∶60∶1)洗脫。從柱子上得到的固體再用快速色譜法，在酸性硅膠柱上層析，用氯仿洗脫得到標(biāo)題化合物(152毫克，57％)為固體；TLC，Rf＝0.23，丙酮∶己烷∶乙酸(40∶60∶1)；高壓液相色譜，tR＝10.09，ColB，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝702(M+1)，326，299，298，297，201，136。
元素分析 C36H39N5O8S.0.75NaOH.0.25H2O計(jì)算值C，58.72；H，5.51；N，9.51實(shí)驗(yàn)值C，58.38；H，5.34；N，9.28例4(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-(氰基羥甲基)-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XII，W＝CN)。
為制備例1i產(chǎn)物有另一個(gè)比較好的方法如下將具有攪拌器250毫升圓底燒瓶在真空中干燥及用氮?dú)馇逑?。用二氯甲?120毫升)裝入燒瓶，隨即加入按例1h描述制備了的醛(17.7克)及三乙胺(3.4毫升)，將丙酮氰醇(11.0毫升)一次加入，反應(yīng)混合物攪拌21小時(shí)，用二氯甲烷稀釋粗反應(yīng)混合物，小心地洗滌此溶液(用飽和氯化銨兩次，用鹽水一次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，洗滌(用飽和氯化銨一次，用鹽水一次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，將得到的泡沫狀物在真空下加熱至50°，共4天，得到產(chǎn)物18.90克(100％)TLC，Rf＝0.31，丙酮∶己烷(40∶60)。b.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔3-乙氧基-2-羥基-3-亞氨基-1-(1-甲基乙基)丙基〕-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(式XIII，W＝C(NH)OR，R＝C2H5)。
在0°，氮?dú)饬飨聦⒁阴Ｂ?87.7毫升)滴入攪拌著的乙醇(79.4毫升)的氯仿(80毫升)溶液中，在25分鐘內(nèi)加完。將在氯仿(80毫升)中的例4a(18.81克)產(chǎn)物加下，在0°攪拌反應(yīng)4小時(shí)，蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物(20.89克)；薄層，在乙酸乙酯及1NNaOH中分配試樣后，形成游離亞氨醚，Rf＝0.45，甲醇∶氯仿(7.5∶92.5)。c.2-氨基-4-甲氧基酚將含10％(重量/重量)鈀碳200毫克及4-甲氧基-2-硝基酚(3.0克)混合物的乙醇(100毫升)放在搖瓶中在3.4巴進(jìn)行氫化24小時(shí)，通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)，得產(chǎn)物(2.3克)；TLC，Rf＝0.61，甲醇∶氯仿(1∶9)；MS，m/e＝170(M+1)，164，152(基峰)，124。d.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-(羥基)-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，雜環(huán)含X，H反Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基)。
在60°，氮?dú)饬飨聦⒃诟稍镆掖?40毫升)中的例4b(6.35克)亞胺化合物及2-氨基-4-甲氧基酚(1.525克)的攪拌溶液加熱8小時(shí)。將混合物溶解在乙酸乙酯中，洗滌(1NHCl，飽和碳酸氫鈉，鹽水)，干燥(10％(重量/重量)K2CO3/Na2SO4)，及蒸發(fā)，快速色譜層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脫得到產(chǎn)物(983毫克)，合併混合部分，蒸發(fā)，快速色譜層析，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脫，得到附加產(chǎn)物(588毫克)；TLC，Rf＝0.28，丙酮∶己烷(40∶60)；MS，m/e＝582(M+2)，581(M+1)，563，473，331，261，195，107，91，79，70。e.(1S)-L-異戊氨酰基-N-〔1-(羥基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氟酰胺(式XV，雜環(huán)含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基)。
將含10％(重量/重量)把碳(300毫克)及由例4d所得產(chǎn)物(1.54克)的乙醇(100毫升)溶液放在搖瓶中在3.4巴進(jìn)行氫化4小時(shí)。用硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)溶劑，殘物溶于乙醇100毫升，加入10％鈀碳0.69克，在搖瓶中3.4巴下氫化4小時(shí)。通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)溶劑得到990毫克(83％)固體；Rf＝0.0，甲醇∶氯仿(1∶19)，MS，m/e＝475(M+29)，447(M+1)，429，348，234，233，197，180，179，178，155，150，100，72，70。f.(1S)-〔4-(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-異戊氨?；?N-〔1-(羥基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝L-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4ClC6H4)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(470毫克)加入含例4e產(chǎn)物(990毫克)，1-羥基苯并三唑(330毫克)及例1部O的產(chǎn)物(830毫克)的四氫呋喃(7毫升)溶液中；在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物儲(chǔ)藏在-78°計(jì)36小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，洗滌(飽和碳酸氫鈉，1NHCl，鹽水)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，將得到的固體重新溶解于乙酸乙酯中，洗滌(飽和碳酸氫鈉，1NHCl，鹽水)，干燥(Na2SO4)及蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶氯仿∶乙酸(20∶80∶1)洗脫，得到產(chǎn)物(976毫克)為固體；TLC，Rf＝0.25，丙酮∶氯仿∶乙酸(35∶65∶1)；MS，m/e＝768(M+1)，752，751，750，423，422，421，402，377，348，330。
元素分析 C37H42ClN5O9S.1.8CH3CO2H計(jì)算值C，55.97；H，5.63；N，8.16
實(shí)驗(yàn)值C，56.14；H，5.76；N，7.95g.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(5甲氧基苯并噁唑-2-基)-羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.-CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將叔-丁醇(0.116毫升)加入含有例4f的產(chǎn)物(947.6毫克)及Dess-Martin Periodinane(1.57克)在二氯甲烷(6毫升)的溶液中，在室溫?cái)嚢枞芤河?jì)21小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋所得的混懸液，洗滌(用1∶1飽和Na2S2O3∶飽和NaHCO3兩次，用1NHCl，鹽水一次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)洗脫，得到產(chǎn)物(703毫克)為固體；TLC，Rf＝0.47，乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(65∶35∶1)；MS，m/e＝766(M+1)，750，749，748，422，421，329，328，327，326，249，231。
元素分析 C37H38ClN5O9S.1.1.H2O.1.1CH3CO2H計(jì)算值C，55.26；H，5.51；N，8.22實(shí)驗(yàn)值C，55.16；H，5.20；N，8.08例5(S)-4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(5-羥基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-羥基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
在0°將三溴化硼(3.55毫升，1.0M在二氯甲烷中)加入含例4g產(chǎn)物(680毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液，加溫至室溫，3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯及1NHCl中，洗滌乙酸乙酸層(鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用甲醇∶氯仿∶乙酸(1∶98∶1)洗脫，得到產(chǎn)物(236毫克，35％)為黃色固體；TLC，Rf＝0.28，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶94∶1)；HPLC，tR＝6.75，ColA；FR＝3，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e752(M+1)，734，421，377，342，314(基峰)。
分析 C36H38ClN5O9S.0.2CHCl3.0.3CH3COOH.-1.5H2O計(jì)算值C，53.83；H，5.20；N，8.53實(shí)驗(yàn)值C，53.65；H，4.96；N，8.37例6〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4a.3-氨基-4-羥基苯甲酰胺在40°氮?dú)饬飨?，將在二氯亞?96毫升)中的3-氨基-4-羥基苯甲酸(7.73克)溶液激烈攪拌一小時(shí)，在減壓蒸餾下除去二氯亞砜，懸浮所得固體在甲苯中(350毫升)，將無水NH3通入反應(yīng)混合物45分鐘。通過硅藻土過濾混合物，用丙酮洗濾餅多次直至新的濾液澄清。蒸發(fā)丙酮溶液，快速色譜層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶氯仿(1∶1)洗脫得到產(chǎn)物(1.2克)為固體；TLC，Rf＝0.17丙酮∶-氯仿(60∶40)；MS，m/e＝193(M+41)，181(M+29)，153(M+1)，136，110。
b.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。
在60°氮?dú)饬飨拢瑢⒑?b(3.81克)亞胺化合物及3-氨-4-羥基苯甲酰胺(1.00克)的干燥乙醇(28毫升)溶液加熱2小時(shí)，溶解混合物在乙酸乙酯中，洗滌(用水兩次，用飽和碳酸氫鈉，鹽水一次)，干燥(MgSO4)，及蒸發(fā)，快速色譜層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶氯仿(60∶40)洗脫得到產(chǎn)物(936毫克)，TLC，Rf＝0.42，四氫呋喃∶氯仿(75∶25)；MS，m/e＝622(M+29)。595(M+2)，594(M+1)，505，478，477。
分析 C31H39N5O7.2.0H2O計(jì)算值C，59.13；H，6.88；N，11.12實(shí)驗(yàn)值C，59.18；H，6.35；N，11.04c.(1S)-L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XV，雜環(huán)含X，N及G＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。
將含10％(重量/重量)鈀碳(750毫克)及由例6b所得產(chǎn)物(0.920克)的乙醇(150毫升)溶液放在搖瓶中在3.4巴進(jìn)行氫化4小時(shí)，此后通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)溶劑。重新溶解殘余物在甲醇中，蒸發(fā)得到產(chǎn)物(680毫克，100％)為固體；薄層，Rf＝0.0，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝460(M+1)，247，225，198，197，196，154，125，91。d.(1S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕-苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羥甲基〕-2-甲基丙基〕--L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.8(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(292毫克)加入含例6c產(chǎn)物(670毫克)，1-羥基-苯并三唑(206毫克)，及例1部O產(chǎn)物(507毫克)四氫呋喃(5毫升)的溶液中；在室溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用蒸餾水洗三次，用1NHCl洗一次，用飽和碳酸氫鈉洗一次及鹽水洗一次，酸化碳酸氫鈉洗液至pH.1，用乙酸乙酯提取三次，用鹽水洗滌合併了的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，快速色譜層析粗產(chǎn)物，用四氫呋喃∶氯仿∶乙酸(70∶30∶1)洗脫，通過硅膠過濾得到的物質(zhì)，用四氫呋喃∶氯仿∶乙酸(30∶70∶0至30∶70∶1至100∶0∶1)洗脫，產(chǎn)物(350毫克)為固體；TLC，Rf＝0.55，四氫呋喃∶氯仿∶乙酸(80∶20∶1)；MS，m/e＝247.197，163 。e.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將吡啶(0.422毫升)加入含三氧化鉻(261毫克)的干燥二氯甲烷(27毫升)懸浮液中，在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，將硅藻土(0.5克)加入混合物中，攪拌5分多鐘，將含由例6d所得產(chǎn)物(340毫克)的干燥二甲基甲酰胺(1.5毫升)加入，攪拌混合物3.5小時(shí)，通過硅藻土過濾懸浮液，蒸發(fā)。用氯仿浸濾殘余物，通過硅藻土過濾(用甲醇作浸濾劑為較好)，此操作重復(fù)六次。合併濾液及蒸發(fā)，快速色譜層析所得固體，用四氫呋喃∶氯仿∶乙酸(55∶45∶1)洗脫，通過硅膠過濾所得固體，先用氯仿然后用四氫呋喃∶乙酸(99∶1)冼脫，再用快速色譜層析，所得固體用四氫呋喃∶己烷∶乙酸(60∶40∶1)洗，產(chǎn)物(37.5毫克)；TLC，Rf＝0.50，甲醇∶氯仿∶乙酸(10∶90∶1)；高壓液相色譜(HPLC)，tR＝7.23，ColA，F(xiàn)R＝1，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝777(M+1)，761，421，342，341，340，339，192。
分析 C37H39ClN6O9S.0.90H2O.1.0CH3CO2H計(jì)算值C，54.75；H，5.28；N，9.82實(shí)驗(yàn)值C，55.07；H，5.41；N，9.57例7〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-(羥甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(羥甲基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a.3-氨基-4-羥基芐醇將含10％(重量/重量)鈀碳(5.25克)及4-羥基-3-硝基-芐醇(25.0克)混合物的乙醇(1.3升)放在搖瓶中在3.4巴進(jìn)行氫化23小時(shí)，此后通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)?？焖偕V層析殘余物，用甲醇∶氯仿(0∶100至10∶90)洗脫，得到產(chǎn)物(11.92克，60％)為紅色固體；TLC，Rf＝0.14，甲醇∶氯仿(5∶95)； MS，m/e＝140(M+1)，139，138，123，122，110。b.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-(羥基)〔5-(羥甲基)苯并噁唑-2-基〕甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，雜環(huán)含X，N，及Q＝5-(羥甲基)苯并噁唑-2-基)。
在65°將含由例4b得的產(chǎn)物(3.0克)及按例7a制備的醇(0.771克)的絕對無水乙醇(20毫升)加熱20小時(shí)；溶解混合物于乙酸乙酯中，洗滌(lNNaOH，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)?？焖偕V層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(55∶45)洗脫得產(chǎn)物(858毫克)為白色固體；TLC，Rf＝0.26，丙酮∶己烷(3∶2)；MS，m/e＝581(M+1)，563，501，473，455。
分析 C31H40N4O7.1.25H2O計(jì)算值C，61.73；H，6.10；N，9.29實(shí)驗(yàn)值C，61.81；H，6.86；N，9.09a.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-〔(叔-丁基-二甲基硅氧)甲基〕芐并噁唑-2-基〕-羥基-甲基-2-甲基丙基〕-L脯氨酰胺(式XN，雜環(huán)含X，H及Q＝5-〔(叔-丁基-二甲基硅氧)甲基〕苯并噁唑-2-基)。
在室溫?cái)嚢韬?b產(chǎn)物(736毫克)，叔-了基二甲基硅氯(380毫克)，4-二甲基氨基吡啶(7.8毫克)，及三乙胺(0.37毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液計(jì)16小時(shí)，溶解該溶液于乙酸乙酯中，洗滌(1NHCl，飽和碳酸氫鈉，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(1∶3)洗脫，得到產(chǎn)物(715毫克，82％)為淺黃色固體，TLC，Rf＝0.46，丙酮∶己烷(2∶3)，MS，m/e＝695(M+1)，679，587，563，455。
分析 C37H54O7Si.0.25H2O計(jì)算值C，63.54 ；H，7.85；N，8.01
實(shí)驗(yàn)值C，63.44；H，7.75；N，7.54d.(S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-〔(叔-丁基二甲基硅氧)甲基〕苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，雜環(huán)含X，N及Q＝5-〔(叔-丁基-二甲基硅氧)甲基〕苯并噁唑-2-基)。
將叔-丁醇(0.068毫升)加入含例7c產(chǎn)物(500毫克)及Dess-Martin Periodinane(1.22克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，在室溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)，將所得混懸物分配到乙酸乙酯及1∶1飽和Na2S2O3∶飽和NaHCO3溶液中，分開二層；洗乙酸乙酯層(用1∶1飽和Na2S2O3∶飽和NaHCO3溶液一次，用飽和NaHCO3一次用鹽水一次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(1∶3)洗脫，得產(chǎn)物(448毫克，90％)為白色固體；TLC，Rf＝0.54，丙酮∶己烷(2∶3)；高壓液相色譜(HPLC)，tR＝6.18，ColA，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈(1∶9)；MS，m/e＝603(M+1，基峰)，677，635，585，460。
分析 C37H52N4O7Si.0.25H2O計(jì)算值C，63.72；H，7.59；N，8.03實(shí)驗(yàn)值C，63.84；H，7.45；N，7.70e.芐氧羰基-L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-(羥甲基)-苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(羥甲基)苯并噁唑-2-基)。
將氟化四丁基銨(1.2毫升，1克分子溶液在四氫呋喃溶液中)加入含例7d產(chǎn)物(418毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中。室溫?cái)嚢杷眉t色溶液10分鐘，儲(chǔ)藏在5°計(jì)16小時(shí)。分配紅色溶液于乙酸乙酯及l(fā)NHCl中，洗乙酸乙酯層(飽和碳酸氫鈉，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脫，接著再用快速色譜法進(jìn)行第二次純化，用甲醇∶氯仿(2.5∶97.5)，得到產(chǎn)物(183毫克，53％)為白色固體，TLC，Rf＝0.52，丙酮∶己烷(3∶2)；高壓液相色譜，tR＝6.27，ColA，F(xiàn)L＝1，水∶乙腈(40∶60)；MS，m/e＝579(M+1)，561，331，225，197，91(基峰)。
分析 C31H38N4O7.1.0H2O計(jì)算值C，62.40；H，6.76；N，9.39實(shí)驗(yàn)值C，62.23；H，6.40；N，9.14f.〔4-〔〔4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(羥甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(羥甲基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將三氟甲烷磺酸(0.140毫升)加入含有按照例7e制備的物質(zhì)(182毫克)的二氯甲烷溶液(8毫升)中，攪拌15分鐘，蒸發(fā)。溶解殘余物在四氫呋喃(10毫升)中，與4-二甲基氨基吡啶(293毫克)，例1部O產(chǎn)物(113毫克)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(66.5毫克)反應(yīng)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。分配混合物于1NHCl及乙酸乙酯中；洗乙酸乙酯相(1NHCl，鹽水)，干燥(MgSO4)及蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用甲醇∶氯仿∶乙酸(1.5∶97.5∶1.0)洗脫，得到產(chǎn)物(77毫克，32％)為淡黃色固體；TLC，Rf＝0.28，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶94∶1)；MS，m/e＝766(M+1)，758，592，562，421，346，328.
分析 C37H40ClN5O9S.1.0H2O.1.0CH3COOH
計(jì)算值；C，55.48；H，5.49；N，8.29實(shí)驗(yàn)值C，55.42；H，5.33；N，8.77例8(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基-L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q ＝5-(甲氧基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2)NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨酰基-N-〔1-(羥基)-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)。
在60°，氮?dú)饬飨聦⒑?b的亞胺化合物(5.47克)及4-甲氧甲酰-2-氨基酚(5.10克)的無水乙醇(50毫升)的攪拌著溶液加熱3小時(shí)。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗滌(1N HCl，1N NaOH三次，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，用快速色譜層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脫，得到2.210克產(chǎn)物，TLC，Rf＝0.18，丙酮∶己烷(35∶65)，MS，649(M+41)，637(M+29)，611(M+3)，610(M+2)，609(M+1)，591，501.
分析 C32H40N4O8.0.35 CH3CO2C2H5計(jì)算值C，62.73；H，6.74；N，8.76實(shí)驗(yàn)值C，62.71；H，6.73；N，8.67b.(S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(甲氧基-羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。
將叔-丁醇(0.340毫升)加入含有例8a產(chǎn)物(2.70克)及Dess-Martin Periodinane(4.62克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，在室溫?cái)嚢枞芤?2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋所得懸浮液，洗滌(用1∶1飽和Na2S2O3∶飽和NaHCO3，三份，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(25∶75)洗脫，得到2.20克固體；TLC，Rf＝0.21丙酮∶己烷(30∶70)；MS，m/e＝635(M+29)，608(M+2)，607(M+1)，374，331，91.
分析 C32H38N4O8.0.50H2O計(jì)算值C，62.43；H，6.38；N，9.10實(shí)驗(yàn)值C，62.43；H，6.24；N，8.91c.(S)-L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。
在氮?dú)饬飨聦⒑?b產(chǎn)物(500毫克)的二氯甲烷(4毫升)攪拌著溶液滴加入三氟甲烷磺酸(0.365毫升)中。5分鐘后把反應(yīng)混合物倒入蒸餾水(100毫升)中，用二氯甲烷提取三次，用NaHCO3調(diào)節(jié)水層至pH8，用二氯甲烷洗滌三次。用1NNaOH(50毫升)處理水相，再用二氯甲烷洗-次。合併洗過的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得到185毫克(48％)白色泡沫；TLC，Rf＝0.22，甲醇∶氯仿(5∶95)。d.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-C1C6H4)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(160毫克)加入含例8c產(chǎn)物(185毫克)，1-羥基-苯并三唑(110毫克)，及例1部O(280毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液中，在室溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，洗滌(用1NHCl，鹽水三次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(20∶80∶1滴/毫升)得160毫克固體；Rf＝0.36，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1滴/毫升)；高壓液相色譜(HPLC)，tR＝15.84，ColA，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)，F(xiàn)R＝2；MS，m/e＝684(M+29)，656(M+1)，375，374，356，355，354，352，302，283，260，259，178，168。
分析 C38H40ClN5O10S.1.0H2O.1.0CH3CO2H計(jì)算值C，55.07；H，5.31；N，8.03實(shí)驗(yàn)值C，55.05；H，5.13；N，8.06例9(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝6-(甲氧基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-(羥基)-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，雜環(huán)含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)-苯并噁唑-2-基。
在60°，氮?dú)饬飨聦⒑诶?b描述制備的亞胺化合物(1.00克)及5-甲氧甲?；?2氨基酚(930毫克)的無水乙醇(9毫升)的攪拌著的溶液加熱4小時(shí)。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗滌(用1NNaCH，鹽水兩次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脫，得300毫克產(chǎn)物；TLC，Rf＝0.50，丙酮∶己烷(45∶55)；MS，m/e＝610(M+2)，609(M+1)。b.(S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-〔6-甲氧基-羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，雜環(huán)含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。
將叔-丁醇(0.050毫升)加入含例9a產(chǎn)物(300毫克)及Dess-Martin Periodinane(630毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，在室溫?cái)嚢枞芤?7小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋得到的懸浮液，洗滌(1∶1飽和Na2S2O3∶NaHCO3，鹽水三部分)，干燥(MgSO4)及蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脫，得固體，溶解該固體于乙腈(30毫升)中，用300毫克活性炭處理。攪拌混合物10分鐘，過濾及蒸發(fā)，給與257毫克產(chǎn)物；TLC，Rf＝0.49，丙酮∶己烷(40∶60)；MS，m/e＝635(M+29)，608(M+2)，607(M+1)。
分析 C32H38N4O8.0.5H2O計(jì)算值C，62.43；H，6.38；N，9.10實(shí)驗(yàn)值C，62.62；H，6.28；N，8.94c.(S)-L-異戊氨酰基-N-〔1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺三氟甲烷磺酸鹽(式V，雜環(huán)含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。
在氮?dú)饬飨聦⑷淄榛撬?0.15毫升)滴加入含例9b產(chǎn)物(210毫克)二氯甲烷(1.5毫升)的攪拌溶液中。40分鐘后蒸發(fā)反應(yīng)混合物。把所得固體放在真空下一小時(shí)，可直接用在下面例9d中；TLC，Rf＝0.00丙酮∶己烷(25∶75)；MS，m/e＝244，242，235，195，189，186，181，178，121，105，93，92，91，79。d.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4ClC6H4)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(75毫克)加入含上面例9c產(chǎn)物，1-羥基-苯并三唑(50毫克)及4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基-羰基〕苯甲酸(130毫克)的二氯甲烷(2毫升)及四氫呋喃(2毫升)溶液中，隨即加4-甲基嗎啡啉(0.041毫升)，在；溫?cái)嚢枞芤?6小時(shí)，將補(bǔ)克的4-甲基嗎啡啉(0.041毫升)加入反應(yīng)混合物，反應(yīng)物再攪拌7小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，洗滌(1NHCl三次，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(30∶70∶1)洗脫，給與固體物(160毫克)，用快速色譜法再純制該固體物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(500毫升0∶100∶1；900毫升10∶90∶1；然后50∶50∶1)梯度洗脫，給與標(biāo)題化合物(71.6毫克)；TLC，Rf＝0.17，丙酮∶氯仿∶乙酸(10∶90∶1)；高壓液相色譜，tR＝15.84，ColA，ＦR＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝794(M+1)，778，777，776，423，422，421，384，374，357，356，355，354，259.
分析 C38H40ClN5O10S.1.0H2O.1.5CH3CO2H計(jì)算值C，54.57；H，5.36；N，7.76.
實(shí)驗(yàn)值C，54.34；H，5.19；N，7.81.
例10(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-(5-羧基-苯并噁唑-2-基)羥基甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，雜環(huán)含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基)。
在60°氮?dú)饬飨聦⒑缋?b制備的亞胺化合物(3.00克)及3-氨基-4-羥基苯甲酸(2.55克)的干燥乙醇的攪拌溶液加熱1.5小時(shí)，此后補(bǔ)加亞胺化合物(2.00克)及氨基酚(1.85克)。混合物再加熱8.25小時(shí)。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗滌(1NHCl(兩次)，鹽水)，干燥(MgSO4)及蒸發(fā)?？焖偕V層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)賜?，给託妃?330毫克)；TLC，Rf＝0.19，丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)；MS，m/e＝595(M+1)，577。b.(1S)-L-異戊氨?；?N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)-羥甲基-2-甲基丙基)-L-脯氨酰胺(式XV，雜環(huán)含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基)。
將含10％鈀碳(1.50克)及例10a產(chǎn)物(2.90克)的乙醇(100毫升)混合物放在搖瓶中在3.4巴進(jìn)行氫化3小時(shí)，此后通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)溶劑，給與產(chǎn)物(1.95克)；TLC，Rf＝0.0，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)； MS，m/e＝461(M+1)，443，331，319，290，265，248，232，225，198，197，196，154。c.(1S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將氯甲酸異丁基酯(0.34毫升)滴加三分鐘到-攪拌著的-40°溶液中，其中含有4-〔(4-氯苯基)-磺酰氨基羰基〕苯甲酸(850毫克)及4-甲基嗎啡啉(0.58毫升)的干燥四氫呋喃(12毫升)。攪拌混合物30分鐘，此后將含由例10b得的產(chǎn)物(800毫克)的二甲基甲酰胺(9毫升)滴加到反應(yīng)混合物中，允許反應(yīng)慢慢加溫至室溫過夜。用乙酸乙酯稀釋所得的混合物，洗滌(用1NHCl二次，鹽水-次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜層析粗產(chǎn)物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(30∶70∶1)洗脫，給與產(chǎn)物(570毫克)；TLC，Rf＝0.28，丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(42∶60∶1)；MS，m/e＝782(M+1)，764，423，421，377，193，191。d.(S)-〔4-〔4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)-羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R6＝4-ClC6H4)。
將叔-丁醇(0.070毫升)加入含例10c產(chǎn)物(560毫克)及Dess-Martln Periodinane(910毫克)的干燥二氯甲烷(3毫升)中，在室溫?cái)嚢枞芤?1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋所得的混懸液，洗滌(半飽和Na2S2O3三次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗品，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(30∶70∶1)洗脫，給與標(biāo)題化合物(100毫克)；TLC，Rf＝0.28，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)；MS，m/e＝781(M+1)，764，763，762，423，421，342，341；高壓液相色譜(HPLC)，tR＝10.43，ColA，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)。
分析 C37H38ClN5O8S.0.50H2O.1.50CH3CO2H計(jì)算值C，54.64；H，5.16；N，7.96.
實(shí)驗(yàn)值C，54.64；H，30；N，773.
例114-(異丙基磺酰氨基羰基)苯甲?；?-L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝CH(CH3)2)。a.4-(異丙基磺?；被驶?-苯甲酸叔-丁基酯將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(198毫克)加入含有4-(叔-丁氧基羰基)苯甲酸(195毫克)，2-丙烷磺酰胺(98毫克)及4-二甲基氨基吡啶(126毫克)的二氯甲烷(3.7毫升)攪拌著的混合物中。攪拌混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，洗滌(1NHCl，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(75∶25)洗脫，給與產(chǎn)物(193毫克)；TLC，Rf＝0.64，丙酮∶己烷(75∶25)； MS，m/e＝356(M+29)，330(M+3)，329(M+2)，328(M+1)，272，223，222，205，204，166。b.4-(異丙基磺酰氨基羰基)苯甲酸。
將三氟乙酸(5毫升)加入例11a的產(chǎn)物(193毫克)中。攪拌所得溶液6.5小時(shí)，然后蒸發(fā)。重新溶解粗產(chǎn)物于乙醚中及蒸發(fā)(4次)。然后將粗產(chǎn)物加入-定體積的己烷中及蒸發(fā)(兩次)，給與產(chǎn)物(214毫克)；TLC，Rf＝0.29，丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)；MS，m/e＝272(M+1)，166，148，115，109，95。c.〔4-(異丙基磺酰氨基羰基)苯甲酰基〕-L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝CH(CR3)2)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(166毫克)加入含例1K產(chǎn)物(362毫克)，例11b產(chǎn)物(214毫克)及1-羥基苯并三唑(117毫克)的二氯甲烷(3毫升)攪拌著的溶液中，攪拌混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，洗滌(1NHCl三次)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用四氫呋喃∶己烷∶乙酸(65∶35∶1)洗脫，給與產(chǎn)物(215毫克)；TLC，Rf＝0.44，丙酮∶己烷∶乙酸(75∶25∶1)；MS，m/e＝671(M+2)，670(M+1)，653，652，353，319，318，300，249，231，204，124，120。d.〔4-(異丙基磺酰氨基羰基)苯甲?；?L-異戊氨?；?N-1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝CH(CH3)2)。
將Dess-Martin Periodinane(408毫克)加入含例11c產(chǎn)物(215毫克)及叔-丁醇(0.09毫升)的二氯甲烷(3毫升)攪拌著的溶液中。攪拌所得懸浮液過夜。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠過濾所得油狀物，用丙酮∶己烷(65∶35)，給與404毫克粗產(chǎn)物。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用四氫呋喃∶己烷∶乙酸(55∶45∶1)洗脫，溶解所得固體于二氯甲烷(5毫升)中，用去色碳(15毫克)處理。過濾懸浮液，蒸發(fā)溶劑，給與產(chǎn)物(130毫克)；TLC，Rf＝0.67，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)；高壓液相色譜(HPLC)，tR＝9.50，ColB，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)； MS，m/e＝696(M+29)，669(M+2)，668(M+1)，651，650，353，317，316，309，299，298，297，296，201.分析 C33H41N5O8S.0.85H2O計(jì)算值C，58.02；H，6.30；N，10.25實(shí)驗(yàn)值C，58.29；H，6.17；N，9.67例12〔4-〔(4-氯苯基)磺?；被驶潮郊柞；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)，含X，N及Q＝2-噁唑基，A＝CO，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O3).--NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a、2-三甲基硅烷噁唑?qū)⒄?丁基鋰(28.5毫升為2.54M己烷溶液)加入-78°的噁唑(5.0克)乙醚(150毫升)溶液。在-78°攪拌所得溶液30分鐘，隨著加氯化三甲基硅烷(7.86克)，允許混合物升溫至室溫。蒸餾反應(yīng)混合物，收集沸點(diǎn)約130°部分，給與2-三甲基硅烷噁唑(5.12克)；MS，m/e＝142(M+1)，91，73。b.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔1-(2-噁唑基)-羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，雜環(huán)含X，N及Q＝2-噁唑基)。
將含有與例1h中描述的方法類似制備了的醛(7.4克)與例12a產(chǎn)物(4.84克)的甲苯10毫升溶液在80°加熱24小時(shí)，在60°加熱14小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，溶解殘余物于四氫呋喃(50毫升)中，用1NHCl(5毫升)處理，攪拌30分鐘。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗滌(1NHCl，飽和碳酸氫鈉，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脫，給與產(chǎn)物(4.5克)；TLC，Rf＝0.31，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝501(M+1)，483，393。
分析 C26H36NO6計(jì)算值C，62.38；H，7.25；N，11.19實(shí)驗(yàn)值C，62.52；H，7.22；N，10.87c.(S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔2-甲基-1-〔(2-噁唑基)羰基〕丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，雜環(huán)含X，N及Q＝2-噁唑基)。
將叔-丁醇(0.83毫升)加入含例12b產(chǎn)物(4.4克)及Dess-Martin Periodinane(15克)的二氯甲烷(150毫升)溶液中及攪拌16小時(shí)。分配懸浮液于飽和Na2S2O3∶飽和NaHCO3(1∶1)及乙酸乙酯中，洗乙酸乙酯溶液(飽和Na2S2O3∶飽和NaHCO3(1∶1)，飽和NaHCO3，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制殘余物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脫，給與4.8克固體。溶解該固體于乙酸乙酯中，洗滌(飽和Na2S2O3∶飽和NaHCO3(1∶1)，飽和NaHCO3，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。給與產(chǎn)物(3.74克)為白色泡沫；TLC，Rf＝0.32，丙酮∶己烷(40∶60)；MS，m/e＝499(M+1)，266。
分析 C26H34N4O6計(jì)算值C，62.64；H，6.87；N，11.24實(shí)驗(yàn)值C，62.30；H，6.74；N，11.01d.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-噁唑基，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將三氟甲烷磺酸(0.89毫升)加入含例12c產(chǎn)物(1.0克)的二氯甲烷(15毫升)溶液，攪拌10鐘，蒸發(fā)溶劑，把殘余物放在高真空下20分鐘，溶解殘余物于四氫呋喃(40毫升)中，與1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(429毫克)，4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(800毫克)及4-二甲基氨基吡啶1.97克)作用。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，溶解在乙酸乙酯中，洗滌(1NHCl，飽和NaHCO3，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用快速色譜法純制粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷∶乙酸(10∶90∶1至20∶80∶1)得產(chǎn)物(930毫克)；TLC，Rf＝0.40，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)；高壓液相色譜，tR＝7.35，ColA，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝686(M+1)，668，393，377，266，248.分析C32H36ClN5O8S.0.5H2O.1.0CH3COOH
計(jì)算值C，54.07；H，5.47；N，9.27.
實(shí)驗(yàn)值C，53.78；H，5.33；N，9.25.
例13〔4-〔(4-氯苯基)磺?；被驶潮郊柞；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)含X，N及Q＝2-苯并噻唑基，A＝CO，L＝P-亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a.Na-芐氧羰基-N-甲氧基-N-甲基異戊氨酰胺將在二氯甲烷(500毫升)溶液中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19.07克)冷卻至-10°。把1-羥基苯并三唑(13.44克)及4甲基嗎啡啉(11.5毫升)加入此溶液中。將含N-(芐氧羰基)-L-異戊氨酸(25.0克)的二氯甲烷(200毫升)溶液滴加入反應(yīng)混合物。加完畢后，在冷卻至10°前將混合物加溫至室溫，攪拌0.5小時(shí)。將含N-甲基-O-甲基羥胺鹽酸鹽(9.7克)及4-甲基嗎啡啉(11.5毫升)混合物的二氯甲烷(150毫升)滴加至攪拌著的反應(yīng)混合物中，反應(yīng)加溫至室溫，攪拌過夜。蒸發(fā)混合物及分配殘余物于水及乙酸乙酯。洗滌有機(jī)層(10％HCl，飽和NaHCO3，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)及在高真空下干燥過夜得到膠狀產(chǎn)物(26.25克)在冷凍器中固化；TLC，Rf-0.57，氯仿∶甲醇(40∶1)；MS，m/e＝295(M+1 )，234，187，162，152，119。b.(S)-1-(2-苯并噻唑基)-2-(芐氧羰基)-氨基-3-甲基-1-丁酮。
在于冷至-78°的干燥乙醚(5毫升)中加入正丁基鋰(2.54摩爾的己烷溶液6.0毫升)?？焖俚渭颖讲⑧邕?1.83克)的干燥乙醚(15毫升)溶液。-78°下繼續(xù)攪拌10分鐘。通過套管加入按例13a法制備的無須進(jìn)一步精制的酰胺(2.00克)乙醚(10毫升)溶液，使反應(yīng)混合物在攪拌下一小時(shí)溫?zé)嶂?0°。立刻把反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl中并用乙酸乙酯提取。提取液干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)得黃色油。用快速色譜法精制，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得黃色玻璃狀產(chǎn)物(0.98克)；TLC，Rf＝0.67，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)；MS，m/e＝368(M+1)，206，191，162，135.91(基峰)。c.2-氨基-1-(2-苯并噻唑基)-3-甲基-1-丁酮。
將按照例13a方法制備的物料(0.94克)在氮?dú)庀氯苡诙燃淄?20毫升)和苯甲醚(1毫升)混合液中。加入三氟甲基磺酸(1毫升)并攪拌反應(yīng)物10分鐘。用二氯甲烷稀釋和用水提取反應(yīng)物。水提取液用二氯甲烷洗滌，用飽和NaHCO3調(diào)pH至8，用二氯甲烷提取。有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得黃色油(0.50克)；薄板色譜， Rf＝0.36，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)。d.芐氧羰基-L-異戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，雜環(huán)包含有X，N和Q＝2-苯并噻唑基)。
按照例13c方法制備不經(jīng)進(jìn)一步精制的產(chǎn)物(0.5克)，1-羥苯并三唑(0.58克)和按例1f方法制備的產(chǎn)物(0.74克)的二氯甲烷溶液和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.47克)反應(yīng)，反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?5小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，洗滌(飽和NaHCO3，10％HCl)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得黃色油(1.48克)；TLC，Rf＝0.39，氯仿∶甲醇(50∶1)； MS，m/e＝565(M+1，基峰)，332，331。e.L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噻唑基)。
按照例13d方法制備不經(jīng)進(jìn)一步精制的酰胺(1.20克)用與例13c方法類似的方法脫去保護(hù)基得油狀產(chǎn)物(0.34克，37％)；薄板色譜；Rf＝0.34，氯仿∶甲醇(10∶1)。f.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噻唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
按照例13e方法制備而不經(jīng)進(jìn)一步精制的胺(0.34克)，1-羥苯并三唑(0.21克)和4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(0.27克)在二氯甲烷(12毫升)中混合，這懸浮液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.17克)處理。連續(xù)攪拌7.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并洗滌(飽和NaHCO3，10％HCl)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得油狀泡沫體。用快速色譜法精制，用己烷∶乙酸乙酯∶醋酸(50∶50∶1.5)洗脫，得白色固體產(chǎn)物(0.32克)；TLC，Rf＝0.29，己烷∶乙酸乙酯∶醋酸(50∶50∶1.5)；高壓液相色譜，tR＝26，ColA，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝752(M+1)，423，421，393，377，342，332，315，314(base)，313，312，136.
元素分析C36H38ClN5O7S2.0.3CH3COOH計(jì)算值C，57.07；H，5.13；N，9.09實(shí)驗(yàn)值C，57.32；H，5.45；N，8.76例14(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)羰基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式1，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-噻唑基，A＝CO，L-對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。a.(S)-2-(芐氧羰基)氨基-3-甲基-1-(2-噻唑基)-1-丁酮。
用3分鐘往冷卻(-35°)噻唑(1.23克)的干燥四氫呋喃(40毫升)溶液中加入正丁基鋰(2.18摩爾的己烷溶液6.6毫升)。這深棕色反應(yīng)混合物于-30到-25°溫度范圍內(nèi)攪拌10分鐘。一分鐘快速加入按例13a方法制備的不經(jīng)進(jìn)一步精制的物料(1.7克)的干燥四氫呋喃(15毫升)溶液。-30℃繼續(xù)攪拌15分鐘?；旌衔锪⒓吹谷腼柡蚇H4Cl(100毫升)中，有機(jī)物提取入乙酸乙酯中。提取液洗滌(飽和NaHCO3)，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)得棕色油。用快速色譜柱精制，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫得黃色油狀產(chǎn)物(1.81克，98％；薄板色譜，Rf＝0.45，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)；MS，m/e＝319(M+1，基峰)，275。b.(S)-2-氨基-3-甲基-1-(2-噻唑基)-1-丁酮。
按照例14a方法制備的酮(1.8克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，并用三氟甲基磺酸(2.5毫升)一批處理，反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?分鐘?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒂盟崛　Ｋ嘤蔑柡蚇aHCO3調(diào)pH至堿性，然后用二氯甲烷提取。提取液干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得深黃色油狀產(chǎn)物(0.78克，75％)；TLC，Rf＝0.7，氯仿∶甲醇(10∶1)；MS，m/e＝185(M+1，基峰)，167，140。c.(S)-芐氧羰基-L-異戊氨?；?N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)羰基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-噻唑基)。
按照例14b方法制備的氨基酮(0.73克)溶于二氯甲烷(25毫升)中。接著先后加芐氧羰基-L-異戊氨?；?L-脯氨酸(1.38克)，1-羥苯并三唑(1.07克)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.76克)到該溶液中?；旌衔镌诘?dú)庵惺覝財(cái)嚢柽^夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并洗滌(飽和NaHCO3，10％HCl)，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)得黃色油(2.5克)。用快速色譜法精制，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1 )洗脫得泡沫狀固體產(chǎn)物(1.61克)；TLC，Rf＝0.3，己烷∶乙酸乙酯(1∶1)；MS，m/e＝515(M+1，base)，407，331，282，91.
元素分析C26H34N4O5S.0.5H2O計(jì)算值C59.64；H，6.74；N，10.70實(shí)驗(yàn)值C59.56；H，6.54；N，10.42d.(S)-L-異戊氨?；?N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)羰基-丙基〕-L-脯氨酰胺三氟甲基磺酸鹽(式V，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-噻唑基)。
按照例14c制備的酮(0.51克)溶于二氯甲烷(15毫升)并用三氟甲基磺酸(0.44毫升)一批處理。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。蒸發(fā)和高真空干燥得白色樹脂狀物(1.17克，超過100％)。超出100％收率的粗品重量可認(rèn)為是三氟甲基磺酸。e.(S)-〔4〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕-苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)-羰基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-噻唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將按照例14d方法制備不經(jīng)進(jìn)一步精制的粗品氨基酮(1.14克)，1-羥苯并三唑(0.13克)，4-〔(4-氯苯基)磺?；被驶潮郊姿?0.34克)和4-甲基嗎啉(0.59毫升)溶于四氫呋喃，這混合物用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽處理?；旌衔镌诘?dú)庀聰嚢柽^夜。蒸發(fā)所得殘留物在水和乙酸乙酯中分配。有機(jī)相洗滌(10％HCl，水，食鹽水)，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)?？焖偕V法用氯仿∶甲醇∶醋酸(100∶2.5∶0.5)洗脫得白色泡沫狀產(chǎn)物(0.50克)。第二次精制(同上溶劑系統(tǒng)得目的產(chǎn)物為白色泡沫體(0.43克)；TLC，Rf＝0.35，氯仿∶甲醇∶醋酸(100∶2.5∶0.5)；MS，m/e＝702(35Cl-M+1)，283，282(基峰)，120；高壓液相色譜，tR＝8.54，ColA，F(xiàn)R＝-2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)。
例15(S)-〔4-〔N′-(苯磺?；?脲基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO.NR6-，R5＝C6H5，R6＝H)。a.4-〔N′-(苯磺?；?脲基〕苯甲酸。
往攪拌著的對氨基苯甲酸(3.48克)和4-甲基嗎啉(2.75毫升)的蒸餾過四氫呋喃(110毫升)溶液中加入苯磺酰異氰酸酯(4.65克)。在加料時(shí)稍溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物，攪拌18小時(shí)，用1當(dāng)量HCl稀釋，二氯甲烷提取。有機(jī)提取液洗滌(1當(dāng)量HCl(兩次)，食鹽水)，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)得近黃色固體。這固體用乙醚研磨和過濾，得白色固體產(chǎn)物(5.26克，65％)；TLC，Rf＝0.25，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)；MS，321(M+1)，303，277，257，184，164，160，159，158，141，140，139，138，137，120，94。b.(1S)-芐氧羰基-L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基)。
往含有乙醇(42.3毫升)的氯仿(44毫升)攪拌著的溶液中0°下滴加入乙酰氯(46.5毫升)用25分鐘?；旌衔镌贁嚢?0分鐘。按照例4a制備的氰醇(10.0克)加到該溶液中，接著加入另外體積的氯仿(44毫升)。反應(yīng)混合物在0°攪拌3小時(shí)，然后蒸去溶劑得白色泡沫體，它可溶于乙醇(100毫升)中。往乙醇溶液中加入2-氨基苯酚(7.14克)，所得棕色混合物在氮?dú)庀聰嚢杓訜?5分鐘到60°。冷卻反應(yīng)混合物，用乙醚稀釋，洗滌(1當(dāng)量NaOH(5次)，食鹽水)，干燥(Na2SO4/K2CO3(2∶1容積/容積))，蒸發(fā)得棕色泡沫狀物(10.3克)。用快速色譜法精制該粗產(chǎn)物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脫，得產(chǎn)物(4.9克)；TLC，Rf＝0.24，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝551(M+1)，331，148，108，91.
元素分析C30H38N4O6.0.50H2O計(jì)算值C，64.39；H，7.02；N，10.01實(shí)驗(yàn)值C，64.29；H，6.87；N，9.86c.(1S)-L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XV，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基)。
將含有10％(重量/重量)鈀碳(800毫克，50％(重量/重量)潤濕水)和例15b的產(chǎn)物(4.90克)的混合物在乙醇(250毫升)中于搖動(dòng)器內(nèi)3.4巴下氫化2小時(shí)，然后再加-份催化劑(0.500克)?；旌衔镉趽u動(dòng)器內(nèi)3.4巴下再氫化2小時(shí)，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)得固體產(chǎn)物(3.67克，99％)；TLC，Rf＝0.42，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝445(M+29)，418(M+2)，417(M+1)。d.(1S)-〔4-〔N′-(苯磺?；?脲基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-NR6-，R5＝C6H5，R6＝H)。
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(190毫克)加到含例15c產(chǎn)物(380毫克)，1-羥苯并三唑(140毫克)，和4-〔N′-(苯磺酰基)-脲基〕苯甲酸(320毫克)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中，該溶液室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，洗滌(1當(dāng)量HCl(三次)，食鹽水)，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜分離，用乙酸乙酯∶氯仿∶醋酸(50∶50∶1)洗脫得固體產(chǎn)物(460毫克)；TLC，Rf＝0.14，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)。
元素分析C36H44N6O8S.1.0H2O.1.0CH3CO2H計(jì)算值C，57.13；H，6.31；N，10.51.
實(shí)驗(yàn)值C，58.39；H，6.33；N，9.95.e.(S)-〔4-〔N′-(苯磺?；?脲基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO.NR6-，R5＝C6H5，R6＝H)。
將Dess-Martin Periodinane(440毫克)加到含有丁醇(0.048毫升)和例15d產(chǎn)物(370毫克)的干燥二氯甲烷(2.5毫升)溶液中。這混合物立刻變深色，使攪拌22小時(shí)。所得懸浮液用二氯甲烷稀釋，洗滌(1∶1(體積/體積)飽和硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉(三次)鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得450毫克油狀粗品。經(jīng)快速色譜法分離，用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶醋酸(50∶50∶1)洗脫，然后用同一系統(tǒng)再經(jīng)色譜分離得標(biāo)馕 91毫克)；TLC，Rf＝0.22，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶醋酸(50∶50∶1)；高壓液相色譜，tR＝8.46，ColB，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)MS，m/e＝640，317，316，298，245，219，197，120.
元素分析C36H40N6O8S.1.0H2O.2.0CH3CO2H計(jì)算值C，56.20；H，5.89；N，9.83.
實(shí)驗(yàn)值C，56.08；H，5.93；N，9.33.
例16(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺?；畴寤潮郊柞；?L-異戊氨?；?N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO.NR6-，R5＝4-ClC6H4，R6＝H)。a.4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酸。
往含有對氨基苯甲酸(2.68克)和4-甲基嗎啉(2.15毫升)的經(jīng)蒸餾的四氫呋喃(90毫升)溶液中在攪拌下加入氯苯磺?；惽杷狨?4.25克)。在加料時(shí)稍溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用1當(dāng)量HCl酸化，生成絮凝狀沉淀。用二氯甲烷提取這混合物，留下大部分沉淀。蒸發(fā)二氯甲烷溶液并用乙醚研磨所得固體，得125克白色固體。開始的固體沉淀用甲醇浸提，蒸發(fā)所得溶液得白色固體，用乙醚研磨得另外4.90克(總收率5.15克，89％)白色固體；TLC，Rf＝0.21，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)；MS，m/e＝355(M+1)，220，219，218，192，
177，175，164，139，138，120，94.b.(1S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO.NR6-，R5＝4-ClC6H4，R6＝H)。
將1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(210毫克)加到含有例15c產(chǎn)物(360毫克)，4-二甲氨基吡啶(130毫克)，和4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕-苯甲酸(507毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中，這溶液室溫?cái)嚢?6時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，洗滌(蒸餾水(3次)，1當(dāng)量HCl，飽和碳酸氫鈉，鹽水)。碳酸氫鈉鹽洗滌液酸化至pH1并用乙酸乙酯洗三次。合併有機(jī)相進(jìn)行洗滌(鹽水)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜分離，用四氫呋喃∶氯仿∶醋酸(70∶30∶1)洗脫。所得物經(jīng)硅膠過濾，用四氫呋喃∶氯仿∶醋酸(30∶70∶1到100∶0∶1)得固體產(chǎn)物(350毫克)；TLC，Rf＝0.55，四氫呋喃∶氯仿∶醋酸(80∶20∶1)；MS，m/e＝247，197，163.
元素分析C37H41ClN6O9S.4.0H2O.5.0CH3CO2H計(jì)算值C，48.94；H，6.03；N，7.29實(shí)驗(yàn)值C，48.64；H，5.16；N，7.53c.(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO.NR6-，R5-4-ClC6H4，R6＝H)。
將Dess-Martin Periodinane(500毫克)加往含有叔丁醇(0.055毫升)和例16b產(chǎn)物(440毫克)的干燥二氯甲烷(3毫升)溶液中。混合物立刻變深，使攪拌22小時(shí)。所得懸浮液用乙酸乙酯稀釋，洗滌(1∶1(體積/體積)飽和硫代硫酸鈉∶碳酸氫鈉(3次))，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)得570毫克油。這經(jīng)快速色譜分離，用丙酮∶二氯甲烷∶醋酸(60∶40∶1)洗脫，得標(biāo)題物(95毫克)；TLC，Rf＝0.50，甲醇∶氯仿∶醋酸(10∶90∶1)；高壓液相色譜，tR＝14.68，ColB，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝317，316，219，192，120.
元素分析C36H39ClN6O8S.1.0CH3CO2H計(jì)算值C，56.26；H，5.34；N，10.36.
實(shí)驗(yàn)值C，56.23；H，5.50；N，10.59.
例17(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺?；畴寤潮郊柞；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑基-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO.-NR6，R5＝4-ClC6H4，R6＝H)。a.(S)-L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)。
往含有例8b產(chǎn)物(1.00毫克)的二氯甲烷(8毫升)溶液中，在氮?dú)庀逻厰嚢柽叺渭尤谆撬?0.73毫升)。十分鐘后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用蒸餾水洗滌三次。所得溶液的pH用飽和碳酸氫鈉溶液(25毫升)調(diào)至pH8。這堿性溶液用二氯甲烷劇烈提取六次。加氯化鈉(10克)到剩余水層中，用二氯甲烷提取兩次。合併所有有機(jī)層，Na2SO4開燥并蒸發(fā)得產(chǎn)物(620毫克)；TLC，Rf＝0.20，甲醇∶氯仿，(5∶95)。b.(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺?；畴寤潮郊柞；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO， L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).-NH.CO.NR6，R5＝4-ClC6H4，R6＝H)。
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二胺鹽酸鹽(100毫克)加到含有例17a產(chǎn)物(225毫克)，1-羥苯并三唑(70毫克)，和4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺?；畴寤潮郊姿?190毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，這溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，洗滌(1當(dāng)量HCl(3次)，鹽水)，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色譜法精制，用丙酮∶二氯甲烷∶醋酸(10∶90∶1)洗滌，得固體標(biāo)題物(271毫克)；TLC，Rf＝0.14，丙酮∶二氯甲烷∶醋酸(20∶80∶1)；高壓溫相色譜，tR＝13.47，COlA，F(xiàn)R＝2，水∶乙腈∶四氫呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝699，374，245，219，197，178，120.
元素分析C38H44ClN6O10S.3.7H2O.0.70CH3CO2H計(jì)算值C，51.55；H，5.62；N，9.15實(shí)驗(yàn)值C，51.40；H，4.97；N，9.48
例18〔4-〔(三氟甲基磺?；?氨基〕苯甲酰基〕-L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝CF3.S(O2).NH-)。a.4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲酸乙酯。
在氮?dú)庀聦⑷谆撬狒?4.1毫升)滴加到予冷(0°)的對氨基苯甲酸乙酯(3.3克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。反應(yīng)混合液0°攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)后，往殘留物加入乙酸乙酯(125毫升)；將所得有機(jī)溶液洗滌(1當(dāng)量HCl，然后鹽水)，于燥(MgSO4)，和蒸發(fā)。殘留物用快速色譜法精制，用氯仿∶甲醇(95∶5)洗脫，得白粉狀產(chǎn)物(1.27克)，TLC，Rf＝0.37，氯仿∶甲醇(90∶10)。b.4-〔(三氟甲基磺?；?氨基〕苯甲酸。
將1當(dāng)量NaOH(8.4毫升)溶液加到攪拌下的例18a產(chǎn)物(1.25克)的甲醇(25毫升)溶液中。加水(2毫升)，反應(yīng)混合物攪拌過夜。用水泵減壓蒸去甲醇后，所得含水殘留物用水(20毫升)稀釋。水溶液用乙酸乙酯洗滌，用1當(dāng)量HCl酸化(pH2)，用乙酸乙酯(共40毫升)提取。有機(jī)相干燥(MgSO4)和蒸發(fā)得白粉狀產(chǎn)物(1.05克)；TLC，Rf＝0.4，氯仿∶甲醇∶醋酸(96∶4∶0.2)。c.(S)-L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。
往例8b產(chǎn)物(750毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中在氮?dú)庀逻厰嚢璧渭尤谆撬?0.53毫升)。20分鐘后反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用蒸餾水洗滌三次。氯化鈉(5克)加到合併的水層中并加飽和碳酸氫鈉液(20毫升)到所得溶液中調(diào)至pH8。堿性溶液用二氯甲烷劇烈提取8次。合併有機(jī)層，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)得產(chǎn)物(420毫克)；TLC，Rf＝0.28，甲醇∶氯仿(5∶95)。d.〔4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝CF3.S(O2).NH-)。
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(240毫克)加到例18c的產(chǎn)物(420毫克)，4-二甲氨基吡啶(110毫克)，和4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲酸(340毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液中，該溶液室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，洗滌(1當(dāng)量HCl(3次)，鹽水)，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法精制，用甲醇∶氯仿∶醋酸(20∶80∶1)洗脫，得到固體標(biāo)題物(330毫克)；TLC，Rf＝0.50，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1) ；高壓液相色譜，tR＝15.61，ColA，水∶乙腈∶四氫呋喃∶醋酸(55∶35∶15∶0.1)，F(xiàn)R＝2，MS，m/e＝752(M+29)，724(M+1)，706，374，356，351，323.
元素分析C32H36F3N5O9S.0.60H2O.0.80CH3CO2H計(jì)算值C，51.57；H，5.20；N，8.95.
實(shí)驗(yàn)值C，51.29；H，5.07；N，8.97.
例19S-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
方法A將估計(jì)含有最少95％(S)-非對映異構(gòu)體按例6制備的物料(200毫克)溶于熱氯仿(15毫升)中，過濾，并用熱氯仿稀釋至總體積25毫升。加入甲苯(5毫升)直至溶液剛轉(zhuǎn)濁，又加數(shù)滴氯仿使成澄清溶液。溶液慢慢冷卻。四天后過濾移去上清液，氮?dú)庀赂稍锝Y(jié)晶固體得101毫克白色固體；熔點(diǎn)165-180°；〔2〕D25＝-73.2°(C＝2.5，CH3OH)。
方法Ba.芐氧羰基-L-異戊氨?；?L-脯氨酸叔丁酯。
將N-芐氧羰基-L-異戊氨酸(121.3克)，1-羥苯并三唑(130.5克)和干燥二甲基甲酰胺(DMF)(800毫升)放入裝有機(jī)械攪拌，溫度計(jì)和硫酸鈣干燥管的氮?dú)庀?升三頸燒瓶內(nèi)。這混合物冷至0°15分鐘，在2小時(shí)并維持反應(yīng)物0°快速滴加含脯氨酸叔丁酯(82.6克)的干燥DMF(800毫升)。然后一批加入含二環(huán)己基碳化二亞胺(109.4克)的干燥DMF(400毫升)到該反應(yīng)混合物中。反應(yīng)物0°下攪拌3小時(shí)，1小時(shí)以上逐漸溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)，于是在薄層色譜〔Rf＝0.55，氯仿∶乙酸乙酯(85∶15)〕上顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物在冰水中冷凍并冷濾除去二環(huán)己基脲沉淀。在最高40°浴溫下用機(jī)械真空泵蒸除DMF。剩下的油用乙酸乙酯(2升)稀釋，冷凍，再過濾除去另外的二環(huán)己基脲。乙酸乙酯溶液用20％(重量/容積)檸檬酸溶液(二次)，飽和氯化鈉溶液，飽和碳酸氫鈉溶液(二次)，和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)得琥珀色油狀粗品芐氧羰基-L-異戊氨?；?L-脯氨酸叔丁酯(208.3克，100％)。b.L-異戊氨?；?脯氨酸-叔丁基酯。
將芐氧羰基-L-異戊氨?；?L-脯氨酸叔丁酯(51.8克)溶于絕對無水乙醇(1升)的溶液放入2升氫化瓶。反應(yīng)混合物用氮?dú)獯迪?，加?0％(重量/重量)鈀碳催化劑(10克，50％(重量/重量)潤濕水)。反應(yīng)物放在一大搖動(dòng)設(shè)備中在室溫氫氣壓力(3.4巴)中搖動(dòng)。一小時(shí)后，停止吸氫。反應(yīng)混合物用薄層色譜〔氯仿∶乙酸乙酯(85∶15)〕檢查并顯示含有大量起始原料(Rf＝0.55)。加入新鮮催化劑(10克)，反應(yīng)物放回設(shè)備上另4小時(shí)后，停止吸氫，薄層色譜顯示完全沒有起始原料。反應(yīng)混合物通過硅藻土板過濾，濾并用乙醇洗滌。蒸發(fā)除去乙醇留下混濁黃色油。這油溶于乙醚(1升)，過濾除去少量沉淀(二環(huán)己基脲)并蒸發(fā)得黃色油狀粗品L-異戊氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯(32.1克，93％)。c.〔4-〔(4-氯苯基)磺?；被驶潮郊柞；?L-異戊酰-L-脯氨酸叔丁酯。
將4-二甲氨基吡啶(16.4克)加到含有4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(45.6克)的二氯甲烷(250毫升)溶液中?；旌衔飻嚢?5分，先后入含例19b的胺(39.9克)的二氯甲烷(250毫升)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(28.3克)。反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，反應(yīng)混合物中又加入另外的胺(1.1克)和碳化二亞胺(1.5克)。在另外三小時(shí)后，反應(yīng)物蒸發(fā)得稠厚的灰色漿。其溶于乙酸乙酯中，洗滌(20％重量/重量檸檬酸(3次)，鹽水(4次))，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法分離，用甲醇∶二氯甲烷(梯度0∶1(1.5升)，2 8(1.5升)，4∶96(1.5升)，5∶95(4升))洗脫得〔4-〔(4-氯苯基)磺?；被驶潮郊柞；?L-異戊氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯(65.5克，73％)為白色泡沫體；TLC，Rf＝0.50，甲醇∶二氯甲烷∶醋酸(2∶98∶1)。d.〔4-〔(4-氯苯基)磺?；被驶潮郊柞；?L-異戊氨?；?L-脯氨酸(式IXa，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
在氮?dú)庀?°邊攪拌將例19c產(chǎn)物(65.5克)溶于三氟醋酸(200毫升)中。一小時(shí)后反應(yīng)混合物冷卻至-15℃16小時(shí)，然后反應(yīng)物倒入劇烈攪拌著的冰水(2升)中，濾出沉淀，用冷水洗三次并減壓干燥。這粗產(chǎn)物溶于三氟醋酸(200毫升)中并室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入劇烈攪拌的冰水(1.5升)中。濾出沉淀并在高真空下干燥得酸(59.7克)TLC，Rf＝0.05；甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)。要為進(jìn)一步精制，將上述酸(59.7克)和氧化鈣(6.25克)溶于水(500毫升)和四氫呋喃(500毫升)并于55-60°加熱0.5小時(shí)。冷卻到室溫后，該混合物在減壓下濃縮。水相從粘殘留物傾出并冷凍干燥得黃色粉(47.3克)。該物經(jīng)甲醇∶水重結(jié)晶后，并經(jīng)溶于水，用1當(dāng)量HCl處理溶液(pH2)并濾出沉淀的固體的方法轉(zhuǎn)回游離酸。e.N-芐氧羰基-L-異戊氨醛往例1c產(chǎn)物(27.5克)的丙酮(1.7升)溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(1.0克)，所得溶液攪拌28小時(shí)。蒸除溶劑；殘留物溶于乙醚，洗滌(飽和NaHCO3(三次)，鹽水))，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得醛(20.6克)；TLC，Rf＝0.48，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝236(M+1)，192，91。f.(3S)3-(芐氧羰基)氨基-2-羥基-4-甲基戊腈(式XIIIa，W＝CN)。
帶攪拌的500毫升圓底燒瓶真空下干燥并用氮?dú)獯迪?。先后加入二氯甲?265毫升)，例19e的醛產(chǎn)物(20.6克)和三乙胺(7.40毫升)。一次加入丙酮合氰化氫(24.0毫升)。反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，蒸去溶劑。粗產(chǎn)物溶于乙醚，洗滌(水(三次)，鹽水)，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)。所得油狀粗品經(jīng)快速色譜分離，用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(99∶1∶0.1)洗脫得氰醇(18.0克，78％)為黃色固體；TLC，Rf＝0.53，丙酮∶己烷(50∶50)。g.(2S)-2-〔(芐氧羰基)氨基-1-羥基-3-甲基丁基〕苯并噁唑-5-甲酰胺(式XIVa，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。
帶攪拌的一升燒瓶在真空下干燥并用氮?dú)獯迪?。往燒瓶加入新蒸的乙酰?98.0毫升)和氯仿(100毫升)和在冰浴冷卻。維持在低于15°在45分鐘以上滴加乙醇(89.0毫升)。冷卻至5°后，在10分鐘內(nèi)滴加例19f產(chǎn)物(12.0克)的氯仿(100毫升)溶液。反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)和0°下蒸去溶劑得黃褐色泡沫(14.1克，100％)；薄層色譜，等分樣在乙酸乙酯和飽和NaHCO3中分配后形成游離亞氨醚，Rf＝0.40，丙酮∶己烷(50∶50)；質(zhì)譜，m/e＝309(M+1)。這泡沫體溶于絕對無水乙醇(230毫升)并加入3-氨基-4-羥苯甲酰胺(7.30克)。這混合物迴流1.5小時(shí)和蒸除溶劑得棕色固體。這固體殘留物溶于500毫升乙酸乙酯中，洗滌(用NaCl飽和的1當(dāng)量HCl，飽和NaHCO3/NaCl，鹽水)，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)。殘留物溶于甲醇，在硅藻土吸附，快速色譜分離，用丙酮∶己烷(50∶50)洗脫，得黃褐色固體醇(7.15克，39％)；TLC，Rf＝0.11，丙酮∶己烷(50∶50)；MS，m/e＝290，246。h.(2S)-(2-氨基-1-羥基-3-甲基丁基)苯并噁唑-5-羰胺(式XVa，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。
10％重量/重量)鈀碳(1.26克，50％(重量/重量)水潤濕)和例19g的產(chǎn)物(5.00克)，在乙醇(63毫升)中的混合物于搖動(dòng)器內(nèi)3.4巴下氫化18小時(shí)。混合物通過硅藻土過濾并蒸發(fā)去溶劑得黃褐色固體的胺(3.13克，95％)薄層色譜，Rf＝0.20，二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(95∶5∶0.5)；質(zhì)譜，m/e＝264(M+1)。i.(1S)-〔4〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羥甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，雜環(huán)含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.57克)加到含例19h產(chǎn)，物(1.57克)，1-基苯并三唑(1.01克)和例19d產(chǎn)物(4.00克)的二甲基甲酰胺(75毫升)溶液中，這溶液室溫?cái)嚢?0小時(shí)。蒸除溶劑的棕色油用NaCl飽和的1當(dāng)量HCl洗滌，生成黃褐色沉淀。過濾沉淀后移出部分固體(750毫克)，粗品沉淀溶于甲醇，在硅藻土吸附并經(jīng)快速色譜精制，用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(梯度85∶15∶1到70∶30∶1)洗脫，得黃褐色固體醇(3.58克，59％)；TLC，Rf＝0.22，二氯甲烷∶甲醇∶醋酸(90∶10∶0.2)；MS，m/e＝421。j.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，雜環(huán)包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝對位亞苯基，R4＝R5.S(O2).NH.CO-，R5＝4-ClC6H4)。
往含有按上述例19i相似方法制備的醇(50毫克)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(183毫克)的二甲亞砜(1.0毫升)和甲苯(1.0毫升)溶液中加入二氯乙酸(8.2毫克，0.0052毫升)?；旌衔飻嚢?6時(shí)，然后再加二氯乙酸(0.011毫升)，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物溶于氯仿，洗滌(1當(dāng)量HCl，鹽水)，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑得標(biāo)題物(42毫克)。
反應(yīng)式I
反應(yīng)式II
反應(yīng)式III
反應(yīng)式IV
權(quán)利要求
1.一種下列式1的化合物(以下列出)及其可作醫(yī)藥的堿加成鹽，其中基團(tuán)Q選自一組基團(tuán)包括(i)鄰位一亞苯基，任意帶一或二個(gè)取代基(各選自鹵素，硝基，一式為-NRgRh的氨基基團(tuán)，一式為-NHCORm的酰氨基基團(tuán)，羥基，一式為-OCORn的酰氧基團(tuán)，(1-4C)-烷氧基，(1-4C)烷基，三氟甲基，羧基，氰基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，一式為-CONRpRq(當(dāng)Rp＝Rq時(shí)包括式-CONR2p)的氨基羰基基團(tuán)，磺基，式為SO2NRiRj的亞磺酰氨基和(1-3C)羥烷基)；和(ii)一式為-C(Ra)＝C(Rb)-的順式-1，2亞乙烯基基團(tuán)，其中Ra和Rb各自選自氫，硝基，一式為-NRgRh陌被?，一兽I -OCORn的酰氧基團(tuán)，(1-4C)烷氧基，(1-6C)烷基，三氟甲基，羧基，氰基，〔(1-4C)烷氧〕羰基，一式為-CONRpRq的氨基羰基(當(dāng)Rp＝Rq時(shí)，包括式-CONR2p)，一羥甲基，和苯基任意帶一或二個(gè)取代基(選自鹵素，硝基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基和三氟甲基)；Rg，Rh，Ri，Rj，Rm，Rp和Rq是各自選自氫和(1-4C)烷基；Rn是(1-4C)烷基；X是選自氧和硫A是選自-CO-，-NHCO-和-O·CO-；L是選自亞苯基，(1-6C)亞烷基，(2-6C)亞烯基和亞苯基(1-3C)烴基(任意包含一個(gè)在烴基部分的雙鍵)，其條件是包括在亞烯基的一個(gè)雙鍵中或包括在亞苯基烷基的一個(gè)任意雙鍵中的碳不直接連在基團(tuán)A的一個(gè)氧或氮原子上；和R4是選自式為R5·S(O2)·NH·CO-的?；酋０?，一式為R5·CO·NH·S(O2)-的?；被酋?，一式為R5·NHCONHS(O2)-的磺酰脲，一式為R5·S(O2)·NHCO·NR6-磺酰脲，和式為CF3·S(O2)·NH-三氟甲基磺酰氨基，其中R5是選自(1-10C)烷基，三氟甲基，(3-10C)環(huán)烷基，(6和10C)芳香基(可任意被1至3個(gè)基團(tuán)包括鹵素，硝基，氨基，二甲氨基，羥基，甲基，三氟甲基，羧基，苯基，和〔(1-5C)烷羰基〕氨基所取代)；和一芳香雜環(huán)，其中至多三個(gè)芳香環(huán)碳原子可帶一個(gè)取代基，各自選自鹵素和三氟甲基基團(tuán)；和R6是氫或甲基。
2.一種如權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)Q是鄰位亞苯基時(shí)在Q上的任意取代基選自氟，氯，溴，硝基，一式為NRgRh的氨基基團(tuán)，一式為-NHCORm的酰氨基基團(tuán)，羥基，一式為-OCORn酰氧基基團(tuán)甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基丙基，叔丁基，三氟甲基，羧基，氰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，一式為-CONRpRq的氨基羰基基團(tuán)，磺基，一式為SO2NRiRj的亞磺酰氨基，羥甲基，2-羥乙基，和1，1-二甲基羥甲基，其中Rg，Rh，Ri，Rj，Rm，Rp和Rq各選自氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基丙基和叔丁基一和Rn是選自甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基丙基和叔丁基；Ra和Rb各自選自氫，硝基，一式為-NRgRh的氨基，一式為-OCORn的酰氧基團(tuán)，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，三氟甲基，羧基，氰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，一式為CONRpRq的氨基羰基基團(tuán)，羥甲基，和苯基其中這苯基可任意帶一個(gè)或二個(gè)取代基(選自氟，氯，溴，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基丙基，叔丁基和三氟甲基，其中Rg，Rh，Rp和Rq都是各自選自氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基丙基和叔丁基，和Rn是選自甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基丙基和叔丁基；R5是選自甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，4-甲基戊基，三氟甲基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，降冰片烷基，金剛烷基，苯基，萘基(其中在苯基或萘基上任意的取代基是氟，氯，溴，硝基，氨基，二甲氨基，羥基，甲基，三氟甲基，羧基，苯基，甲酰氨基，乙酰氨基，2-甲基丙酰氨基或2，2-二甲基丙酰氨基)，呋喃基，噻吩基，吡啶基和嘧啶基，可任意在芳雜環(huán)基上被氟，氯，溴或三氟甲基取代；和L選自對位亞苯基，間位亞苯基，亞甲基，1，2亞甲基，1，2-亞乙基，1，1-亞乙基，1，3-亞丙基，1，2-亞丙基，2，2-亞丙基，1，4-亞丁基，2-甲基2，3-亞丙基，2-甲基-1，2-亞丙基，1，5-亞戊基，1，2-亞乙烯基，1，2-亞丙烯基，1，3-亞丙烯基，1，4-亞丁烯基，1，4-亞丁烯-2-基，1，5-亞戊烯基，3，3--二甲基-1，3-亞丙烯基，對位亞苯基甲基，2-(對位亞苯基)乙基，2-(對位亞苯基)-2-丙基和2-(對位亞苯基)乙烯基。
3.一種如權(quán)利要求2的化合物，其中當(dāng)Q是鄰位亞苯基時(shí)，Q上的任意取代基可是氯，二甲氨基，乙酰氨基，羥基，乙酰氧基，甲氧基，甲基，三氟甲基，羧基，氰基，甲氧羰基，乙氧羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，氨基磺?；?，二甲氨基磺?；蛄u甲基；Ra和Rb都各選自氫，二甲氨基，乙酰氧基，甲氧基，甲基，三氟甲基，氰基，甲氧基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，羥甲基，苯基，氯苯基，甲氧基苯基和三氟甲基苯基；R4是R5·S(O2)·NH·CO-，R5·S(O2)·NHCO·NR6-，或CF3SO2NH-；R5是選自甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，苯基，氯苯基，溴苯基，三氟甲基苯基，1-萘基，2-噻吩基，2-吡啶基和氯吡啶基；R6是氫；A是-CO-；和L是對位亞苯基，1，2-亞乙基，1，2-亞乙烯基，對位亞苯基甲基或2-(對位亞苯基)乙烯基。
4.一種如權(quán)利要求3的化合物，其中Q上任意取代基是羥基，甲氧基，羧基，甲氧基羰基，氨基羰基或羥甲基；Ra和Rb都是氫；R5是甲基，異丙基，苯基或4-氯苯基；和L是對位亞苯基。
5.一種如權(quán)利要求1的化合物及其可作醫(yī)藥的堿加成鹽，它選自下述的化合物其中包含一個(gè)苯并噁唑(其中X是氧和Q是鄰位亞苯基)，一個(gè)噁唑(其中X是氧和Q是式-C(Ra)＝C(Rb)-順式1，2-亞乙烯基基團(tuán))，一個(gè)苯并噻唑(其中X是硫和Q是鄰位亞苯基)，和一個(gè)噻唑(其中X是硫和Q是式-C(Ra)＝C(Rb)-的順式1，2-亞乙烯基基團(tuán))，其中鄰位亞苯基可任意帶一個(gè)或二個(gè)取代基(各選自鹵素，硝基，一式為-NRgRh的氨基基團(tuán)，羥基，乙酰氧基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基，三氟甲基，羧基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，磺基和一式為SO2NRiRj的亞磺酰氨基；和其中Ra和Rb都各選自氫，硝基，一式為-NRgRh的氨基，(1-4C)烷氧基，(1-6C)烷基，三氟甲基，羧基，氰基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，和苯基(任意帶一個(gè)或二個(gè)取代基，取代基選自鹵素，硝基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基和三氟甲基；Rg，Rh，Ri和Rj各選自氫和(1-4C)烷基；A選自-CO-，-NH·CO和-O·CO-；L選自亞苯基，(1-6C)亞烷基，(2-6C)亞烯基和可在烴基部分中任意含一雙鍵的亞苯基(1-3C)烴基，條件是亞烯基的雙鍵或亞苯基烴基的任意雙鍵的碳原子不直接連在A基團(tuán)的一個(gè)氧或氮原子上；和R4選自式為R5·S(O2)NHCO-的磺酰氨基碳基，一式為R5·CO-NH·S(O2)-的酰氨基磺酰，一式為R5·NH·CO·NH·S(O2)-的磺酰脲和一式為R5·S(O2)·NH·CO·NR6-的磺酰脲，其中R5選自(1-10C)烷基，三氟甲基，(3-10C)環(huán)烷基，(6和10C)芳基，它可任意有1到3個(gè)取代基(選自鹵素，硝基，氨基，二甲氨基，羥基，甲基，三氟甲基，羧基，苯基，和〔(1-5C)烷基羰基〕氨基)；和一芳雜環(huán)基團(tuán)，其中芳雜環(huán)上的至多三個(gè)碳可帶取代基(各選自鹵素和三氟甲基)；和R6是氫或甲基。
6.一種如權(quán)利要求1的化合物及其可作醫(yī)藥的堿加成鹽，它選自具有下述結(jié)構(gòu)成分的化合物(a)、含一苯并噁唑，其中X是氧和Q是鄰位亞苯基(按對Q規(guī)定中(i)項(xiàng)的規(guī)定)；(b)、含-噁唑，其中X是氧和Q是順式1，2亞乙烯基(按對Q規(guī)定中(ii)項(xiàng)的規(guī)定)；(c)、含一苯并噻唑，其中X是硫和Q是鄰位亞苯基(按對Q的規(guī)定中(i)項(xiàng)的規(guī)定)；和(d)、含一噻唑，其中X是硫和Q是順式1，2-亞乙烯基(按對Q的規(guī)定中(ii)項(xiàng)的規(guī)定)。
7.一種如在權(quán)利要求1、2、3、5或6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是氧；R4是R5·S(O2)·NH·CO-或R5·S(O2)·NH·CO·NR6-；L是對位亞苯基；A是-CO-；和R5是4-氯苯基。
8.一種如在權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是氧；R4是R5·S(O2)·NH·CO-；L是對位亞苯基；A是-CO-；和R5是4-氯苯基。
9.一種如在權(quán)利要求1中所述的化合物和其可作醫(yī)藥的鹽，它選自具有以下組成的一組化合物(i)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基一N-〔1-(5-羥苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺；(ii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨?；?N-〔1-[5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺；和(iii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲?；?L-異戊氨酰基-N-〔1-〔5-羥甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺。
10.一種如在權(quán)利要求1中的鹽，其中所述的鹽是和一能提供生理上可接受的陽離子的堿制成的。
11.一種式III所示的化合物或其鹽，以下列出，其中R4，L，A，Q和X如權(quán)利要求1中所規(guī)定。
12 .一種IV所示的化合物或其鹽，以下列出，其中R7選自羧基，H2N·S(O2)-，HNR6-和-NCO，和其中R6，L，A，Q和X如權(quán)利要求1中的規(guī)定。
13.一種式V所示的化合物或其鹽，以下列出，其中Q和X如權(quán)利要求1中規(guī)定。
14.一種藥物組合物其中包括可抑制白細(xì)胞彈性蛋白酶量的權(quán)利要求1中化合物或其可用作醫(yī)藥的鹽和可用于醫(yī)藥的稀釋劑或載體。
15.一種制備權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所述的式I的化合物(以下列出)或其可用作醫(yī)藥的鹽的方法，其特征在于(A)、對式1的化合物，氧化相應(yīng)的式III(以下列出)的醇；(B)、對式1(其中R4是R5·S(O2)·NHCO-)的化合物，使相應(yīng)的式IV的化合物(以下列出，其R7是羧基(這化合物以后作為“式IV的酸”提及))和一種式R5·SO2·NH2的磺酰胺衍生物在一種脫水劑存在下反應(yīng)，或者使式IV的酸的活化衍生物和式為R5·SO2·NH2的磺酰胺，或其一種鹽反應(yīng)；(B-1)對式I其R4是R5·S(O2)·NH·CO-的一種化合物，使上述式IV酸的活化衍生物和一種選擇的式R5·SO2·NH2的磺酰胺的堿金屬鹽在一種合適的溶劑或稀釋劑中反應(yīng)；(C)對式I(其R4是R5·CO·NH·S(O2)-)的一種化合物，使上述式IV的相應(yīng)化合物(其R7是H2N·S(O2)-)和一種式R5·COOH的酸反應(yīng)；(D)對式I(其R4是R5·NH·CO·NH·S(O2)-)的一種化合物，使上述式IV的相應(yīng)化合物(其R是H2N·S(O2)-)和一種式R5·NCO的異氰酸酯反應(yīng)；(E)對式I(其R4是R5·S(O2)·NH·CO·NR6-，)的一種化合物使上述式IV的相應(yīng)化合物(其R7是HNR6-)和一種式R5·S(O2)NCO的磺?；惽杷狨シ磻?yīng)；(E-1)對式I的(其R4是R5·S·(O2)·NH·CO·NR6-，其R6是氫)一種化合物，使上述式IV的相應(yīng)的化合物(其R7是-NCO)和式為R5·S(O2)·NH2的一種磺酰胺反應(yīng)；(F)對式I(其R4是CF3S(O2)NH-)的一種化合物，使上述式IV的相應(yīng)的胺(其R7是H2N-)和三氟甲磺酸酐反應(yīng)；(G)對式I(其A是-CO-)的一種化合物，使式為R4-L-COOH的酸(或它的活化衍生物)和下面所列式V的氨基酮進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)；和以后，若要制備一種可用作醫(yī)藥的鹽，使酸形式的式I化合物和一種可提供生理上可接受的陽離子的堿反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供一系列新型的式1(列示于后)雜環(huán)酮及其可用作醫(yī)藥的堿加成鹽，式中R
文檔編號C07D417/12GK1037519SQ8810324
公開日1989年11月29日 申請日期1988年5月11日 優(yōu)先權(quán)日1987年5月11日
發(fā)明者菲利普·杜克·愛德華斯, 約瑟夫·詹姆斯·劉易斯, 查爾斯·威謙·珀金斯, 黛安·艾米·特雷納, 理查德·艾倫·懷爾當(dāng)格v 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)泛美公司