專利名稱：取代的二氫吲哚酮衍生物之改良制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備經(jīng)取代的二氫吲哚酮衍生物之改良方法。這類化合物在歐洲專利案第0113694-B號中被述及，用于心血管治療方面。
制備經(jīng)取代的二氫吲哚酮衍生物之方法以前曾被描述過，尤其是在乙酰氯及氯化鐵(Ⅲ)存在下還原性環(huán)化硝基苯乙烯化合物的作用例如見吉蘭美爾(Guillanmel)，J.等人之《四面體》36第2459-2465頁(1980年)以及吉蘭美爾，J.等人之《雜環(huán)》17第1531-1536頁。這些技術之缺點為環(huán)化產(chǎn)物之產(chǎn)率低且生成其他未環(huán)化產(chǎn)物之混合物。在此等參考文獻中，只有一實例形成單獨的環(huán)化產(chǎn)物，但產(chǎn)率只有49%。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些經(jīng)取代的二氫吲哚酮可于還原性環(huán)化條件下以比上述技術所預期的產(chǎn)率明顯高之產(chǎn)率(高至98%，大體只有環(huán)化產(chǎn)物)制備。
所以本發(fā)明提供制備下列式(Ⅰ)化合物或其可做藥劑應用的鹽的方法
(其中R基為氫、C1-6烷基、C3-6烯丙基、苯基C1-6烷基或4-羥苯基C1-6烷基，以及n為1-3)，該方法包含將式(Ⅱ)化合物;
(其中X為可被胺取代的基團)于至少二當量無水氯化鐵(Ⅲ)及至少二當量乙酰鹵化物及溶劑存在下還原性環(huán)化，以形成式(Ⅲ)化合物
(其中X及n之定義如前且Z為鹵素)，接著將式(Ⅲ)化合物脫鹵素以形成式(Ⅳ)化合物
(其中X及n之定義如前)，然后以N(R)2基取代X，其中R之定義如前，以及視需要形成可作藥劑應用的鹽。
環(huán)化式(Ⅱ)化合物使用之乙酰鹵素化合物是乙酰溴，但以乙酰氯為較佳。
環(huán)化式(Ⅱ)化合物使用之溶劑是氯化烴，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，但以二氯甲烷為較佳。
適合的X是鹵素;但以溴為較佳。
適合的Z是溴，但以氯為較佳。
適合的n是1或3，但以2為較佳。適合的各R基是C1-4烷基，但以丙基為較佳。
式Ⅱ化合物之適當環(huán)化作用是在二當量乙酰氯或乙酰溴及二當量氯化鐵(Ⅲ)存在下進行。環(huán)化以在二當量乙酰氯及三當量氯化鐵(Ⅲ)存在下進行較佳。
所以較好是將本發(fā)明的之方法特別用于制備式(ⅢA)化合物
及將此生成物轉(zhuǎn)變?yōu)橄铝惺?Ⅰ)化合物或其鹽酸鹽
起始的式(Ⅱ)硝基苯乙烯化合物可用熟悉本技術者熟知的方法制備。例如，以溴處理轂講⒍膺拎ㄊ忻嬗惺郟綈⒌呂浠Ч居惺郟┑玫蕉雜Φ -(2′-溴乙基)苯甲醛，此生成物與硝基甲烷于，例如，甲醇鈉存在下反應，得到所需硝基苯乙烯化合物，即2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯。
本發(fā)明用下列實例說明。
實例12-(2′-溴乙基)苯甲醛之制備及純化將溴(29.6克，185.2毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)之溶液于強光源存在下經(jīng)歷1小時加至異苯并二氫吡喃(25克，186.0毫摩爾)溶于二氯甲烷(150毫升)之溶液中，加入速率為能使反應溫度處于約35℃。讓該混合物于強光源存在下再反應1小時，并使混合物之溫度維持在40℃以下。將該混合物減壓濃縮得到深黃色油，然后將其置于80℃之油浴上及氮氣下一個半小時。將該粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(150毫升)中并以水(100毫升)洗滌。將飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)加水至100毫升，然后以此洗滌有機層。將該層再次用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂乾燥。于減壓下移除過多的溶劑，得到深黃色油之2-(2′-溴乙基)苯甲醛134.07克(88.9%)。
純化將偏亞硫酸氫鈉(25克)溶于水(25毫升)中并將工業(yè)用的甲基化酒精(20毫升)加入其中。將上述苯甲醛加入并攪拌30分鐘，之后加入二氯甲烷(75毫升)。將生成之懸浮液過濾得到白色粉末。將該固體加至碳酸鈉溶液(13.5克溶于220毫升水)中，然后在該混合物中加入二氯甲烷(50毫升)。振搖后分離有機層及水層。重覆萃取二次。合并三次萃取液，用硫酸鎂乾燥，然后濃縮，得到14.99克2-(2′-溴乙基)苯甲醛，其為澄清淡黃色油，產(chǎn)率43.9%，沸點110℃/0.04毫米汞柱5.33Nm-2。
實例2A2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之制備將硝基甲烷(47.9克，0.785摩爾)于氮氣下溶于甲醇(250毫升)并將該溶液冷卻至-10℃。將溶于甲醇(70毫升)之甲醇鈉溶液(29.6%，106.7克)于-10℃下加入歷時50分鐘并將生成之懸浮液于-30至-35℃下再攪拌50分。將2(2′-溴乙基)苯甲醛(106.5克，0.5摩爾)溶于二甲基甲酰胺(220毫升)之溶液于-35℃下加入歷時30分鐘。將該混合物于-30℃下再攪拌40分鐘，然后加至0℃之鹽酸(1100毫升，6N)中以終止反應。濾出生成之黃色固體，以水洗滌并乾燥，得到102.0克(70%)2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯，熔點67-68℃。
實例2B2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之制備將2-(2′-溴乙基)苯甲醛(10克)加至已用小量甲醇鈉溶液(1克，30%(重量)甲醇溶液)堿化之甲醇(200毫升)中。然后加入硝基甲烷(3.7克)并將生成溶液于氮氣下冷卻至約0℃。然后加入在甲醇(50毫升)中之30%甲醇鈉(9克)溶液并攪拌約30分鐘。將該反應混合物于約0℃下再攪拌1小時，然后泵入6N鹽酸(200毫升)中。于是2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯(9.51克，80%)以黃色結晶固體沉淀出，將其濾集并于20-30℃下風乾。
將甲醇預堿化時只需使用單一溶劑且其加入方式較安全以及較易達到反應溫度。
實例3A4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之制備將2-(2′-溴)-β-硝基苯乙烯(1.69克，6.6毫摩爾)溶于二氯甲烷(50毫升)之溶液冷卻至0℃并攪拌。在該溶液中加入乙酰氯(0.96毫升，1.06克，13.5毫摩爾)，接著加入無水氯化鐵粉末(4.38克，27毫摩爾)。將該暗紅色懸浮液于0℃下迅速攪拌5.5小時。倒入100毫升5%鹽酸及100毫升氯仿中并振搖5分鐘后分離各層。將氯仿層經(jīng)硫酸鎂乾燥接著蒸發(fā)，得到1.78克(98%)4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，其為灰白色結晶形粉末。將其與醚一起研磨或在氯仿∶乙醇(15∶1)中再結晶，得到白色粉末。粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化直接脫氯。
實例3B4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-胚 2-酮之制備在2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯(44克，172毫摩爾)溶于二氯甲烷(1000毫升)之溶液中，于-10℃下迅速連續(xù)加入乙酰氯(24毫升，338毫摩爾)及氯化鐵(83.8克，516毫摩爾)。將該反應混合物于-10℃-0℃下攪拌5小時，然后以1N鹽酸水溶液(2×750毫升)洗滌。將其乾燥后，在真空中移除二氯甲烷，留下黏性褐色固體(57克)，將該固體在二氯甲烷/汽油〔40-60℃(3∶1，10體積)〕中攪成漿。收集生成之淡黃色固體，得到30.76克(65%)-4(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，熔點為168-170℃。
4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之大規(guī)模制備系按下面實例3C，3D及3E之法制備。
實例3C4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之制備在氯化鐵(28.5公斤)溶于二氯甲烷(340升)且預冷至0℃之溶液中加入乙酰氯(9.2公斤)，加入速率為使反應溫度不超過5℃。將該反應混合物于0-5℃下攪拌15分鐘。在該混合物中，加入2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯〔12.88公斤(濕重16.22公斤水含量為20.6%)〕溶于二氯甲烷(55升)且預乾之溶液，加入速率為使反應溫度不會超過5℃。將該反應混合物于溫度為5-10℃下攪拌5小時。用薄層色譜法(TLC)分析確證反應進行完全。然后將水(240升)加至反應混合物中且加入速率為使溫度不會超過20℃。將該混合物再攪拌30分鐘。分出二氯甲烷層并用水洗滌3次(3×120升)。然后蒸餾二氯甲烷層至體積為約為60升。將其冷卻至20℃后加入石油醚(60/80度，40升)并將生成沉淀于10℃下攪拌30分鐘。
粗反應混合物之高效液相色譜法(HPLC)分析顯示所需產(chǎn)物之純度為93.22%。濾集4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫1-2H-吲哚-2-酮，將濾液用石油醚(60升)洗滌并于80℃下乾燥整夜，得到10.08公斤(78%)標題化合物。
實例3D4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之制備除了2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之量為12.88公斤(濕重為16.95公斤水含量24%)外，進行實例3C之步驟。粗反應混合物之HPLC分析顯示所需產(chǎn)物之純度為96.83%。分離產(chǎn)物得到7.5公斤(54%)標題化合物。
實例3E4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之制備除了2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之量為11.7公斤(濕重15.28公斤水含量23.4%)外，進行實例3C之步驟。粗反應混合物之HPLC分析顯示反需產(chǎn)物之純度為96.2%。分離產(chǎn)物得到5.7公斤(54%)標題化合物。
實例4A4-(2′-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備將4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氯-2H-吲哚-2-酮(34.5克，126毫摩爾)與10%鈀/碳(3.5克)一起攪拌，然后于85℃下加入次磷酸鈉水合物(45克)溶于99%工業(yè)用的甲基化酒精/水19∶1混合物(400毫升)之溶液。反應藉HPLC監(jiān)測，于1小時內(nèi)完成。過濾反應混合物并于真空中濃縮，得到黃色固體，將其在水/工業(yè)用的甲基化酒精〔9∶1(200毫升)〕中攪成漿，過濾及整夜乾燥，得到26.32克(87%)4-(2′-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，熔點140-145℃。HPLC分析顯示該產(chǎn)物大體為單一組份(純度為92.8%)。
實例4B
4-(2′-溴甲基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之制備將4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(23.6克，86毫摩爾)，次磷酸鈉水合物(35克)及10%鈀/碳(濕時60重量%，2.6克)在工業(yè)用的甲基化酒精(250毫升)/水(30毫升)中及80℃下攪拌。反應于2小時后完成(藉HPLC監(jiān)測)。藉過濾移除無機組份，在真空中移除有機溶劑。將固體殘余物在水(100毫升)中攪成漿并乾燥整夜，得到17.0克(82%)4-(2′-溴乙基)1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
實例4C4-(2′-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之制備將10%鈀/碳(0.5克，0.2毫摩爾)及4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(5克，18.2毫摩爾)懸浮于乙酸乙酯(100毫升)之懸浮液回流加熱并攪拌，然后以歷時15分鐘加入次磷酸鈉水溶液(5克溶于30毫升，47.2毫摩爾)。加入后立即進行薄層層析(甲醇∶二氯甲烷，1∶30)，顯示反應完全。將反應混合物趁熱經(jīng)高流動床過濾并移除水層，然后將濾液在真空中完全濃縮。將固體殘余物在水(120毫升)中攪成漿，然后于泵上收集。所得白色固體(4-(2′-溴乙基)-1，3′-二氫-2H-吲哚-2-酮)之量為4.16克(95%)。用HPLC評估4-(2′-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之純度，測得其純度為99.11%。
實例5A4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之制備于氮氣氛下，4-(2′-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(245毫克，102毫摩爾)之懸浮液是藉加入先用氮氣流脫氣之二正丙胺(1.00克10毫摩爾，1.35毫升)而制備成。攪拌30分鐘后，加入脫氣乙腈(5毫升)，得到淡黃色溶液。再過1小時后，將溶液于回流下加熱5小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將溶液倒入1N鹽酸(35毫升)中并以乙醚(50毫升)萃取。將水層用固體碳酸氫鈉調(diào)至中性至pH為7-7.5并以二氯甲烷(50毫升)萃取。分開乾燥后，將醚層蒸發(fā)，得到4-乙烯基-吲哚-2-酮(60毫克，37.7%)。將二氯甲烷層蒸發(fā)得到4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(155毫克，58.5%)是一種游離堿，將其混于無水乙醇(5毫升)中并以氣態(tài)氯化氫飽和。在真空中移除溶劑，得到淡黃色固體之粗鹽酸鹽(170毫克)。在無水乙醇(2毫升)中再結晶，得到淡黃色結晶(110毫克，自游離堿之產(chǎn)率63%)之4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽，熔點242-244℃。
實例5B4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(鹽酸鹽)之制備將水(200毫升)在氮氣氛中回流加熱，然后冷卻至室溫。將4-(2′-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(10克)及二正丙胺(42克)加至水中，劇烈攪拌，加熱至90-93℃并維持該溫歷90分鐘。HPLC顯示所有原料均消耗盡。過多的二正丙胺藉真空共沸蒸餾移除，然后于約30℃下攪拌反應混合物。再用乙酸乙酯(60毫升)萃取反應混合物，然后移除有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾及以異丙醇(100毫升)稀釋。將乙酸乙酯/異丙醇溶液于0℃下攪拌，然后加入濃鹽酸(3毫升)。于是形成黃色沉淀，將其于泵上收集，以異丙醇(50毫升)洗滌，然后于80℃及鈉希真空(NashVacuum)下乾燥整夜。得到黃色粉末之4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(6.6克，產(chǎn)率53%)。用HPLC測得之純度為97.00%。
通常將該物質(zhì)分批進一步純化-典型的方法是在異丙醇中再結晶，或是用堿化而后再酸化的方法，可得到純度98-99%之產(chǎn)物。
權利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其可作藥劑應用的鹽之方法
[其中n為1-3；以及各R基為氫、C1-6烷基、C3-6烯丙基、苯基C1-6烷基或4-羥苯基C1-6烷基]，該方法包含將式(Ⅱ)化合物
[其中X為可被胺取代的基團]于至少二當量無水氯化鐵(Ⅲ)及至少二當量乙酰鹵素化合物及溶劑存在下進行還原性環(huán)化，形成式(Ⅲ)化合物
[其中X及n之定義如前且Z為鹵素]，接著將式(Ⅲ)化合物脫鹵素，形成式(Ⅳ)化合物
[其中X及n之定義如前]，之后以N(R)2基取代X基，其中R如前定義，以及視需要形成可作藥劑應用的鹽。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中乙酰鹵素化合物為乙酰溴。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中乙酰鹵素化合物為乙酰氯。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中乙酰氯之當量數(shù)為2且氯化鐵(Ⅲ)之當量數(shù)為3。
5.根據(jù)權利要求1至4的方法，其中X為鹵素。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中X為溴。
7.式(Ⅱ)化合物
其中X及n如上述權利要求1的定義。
8.式(Ⅴ)化合物
其中X及n如上述權利要求1的定義且Y為氫或氯。
9.制備上述權利要求1的式(Ⅲ)化合物之方法，該法包含將上述權利要求1的定義之式(Ⅱ)化合物在至少二當量無水氯化鐵(Ⅲ)，至少二當量乙酰氯以及溶劑存在下進行還原性環(huán)化。
10.根據(jù)上述權利要求9的方法，其中乙酰氯之當量數(shù)為2且氯化鐵(Ⅲ)之當量數(shù)為3。
全文摘要
一種制備方法，其包括將式(II)化合物
文檔編號C07C67/00GK1030076SQ8810373
公開日1989年1月4日 申請日期1988年6月16日 優(yōu)先權日1987年6月19日
發(fā)明者約瑟夫·M·福圖納克 申請人:史密絲克萊恩及法國實驗所