專利名稱：新穎的2-胍基噻唑化合物及其制備方法，以及用作法莫丁啶制備工藝的中間體的制作方法
2-胍基-4-巰基噻唑化合物可用于制備N-氨磺酰基-3-[(2-胍基噻唑-4-基)甲硫基)-丙酰脒的中間體，業(yè)已知道N-氨磺?；?3-[(2-胍基噻唑-4-基)甲硫基)-丙酰脒具有抑制胃分泌的特性。
申請(qǐng)?zhí)枮镋S8700719的專利文獻(xiàn)中描述了2-胍基-4-氯甲基-噻唑與即刻制備好的氫硫化鈉之間的反應(yīng)。而JP6618，774(CA.10560596V)專利文獻(xiàn)中所述的方法主要涉及在硫化氫的存在下，完成雙氰胺與1，3-二巰基丙酮的反應(yīng)，其中1，3-二巰基丙酮系由1，3-二氯丙酮與硫化氫的鹽進(jìn)行反應(yīng)而制備。上述這些方法因涉及有毒的易燃性硫化氫氣體的操作，以及以后在其作為殘余廢水(氣)放出時(shí)要進(jìn)行分解處理，故有諸多不便之處。這類方法主要困難在于由相應(yīng)的硫化物、二硫化物所形成的反應(yīng)混合物，以及在氯甲基噻唑的情況下，其向4-甲氧基甲基噻唑的轉(zhuǎn)化。其次還在于所得的產(chǎn)物系由滴定碘法進(jìn)行定量測(cè)定，該產(chǎn)物在用硝基氰化物進(jìn)行的硫醇檢驗(yàn)(活性)中呈陰性。所有這一切將導(dǎo)致低收率和低純度。
其他方法涉及用氫氧化鈉使S-(2-胍基-4-噻唑基甲基)異硫脲的二鹽酸化物水解，就地生成2-胍基-4-巰基甲基噻唑。若干篇專利文獻(xiàn)已對(duì)這種異硫脲(isothiouronium)鹽的制備方法進(jìn)行了描述。例如，GB2052478A和2055800A描述了3-(2-氨基噻唑-4-基-甲硫基)-丙腈的制備方法;EP87，274(GB82/5075)、ES519，936和EPO128，736(JP83/102，206)描述了3-(2-胍基噻唑4-基甲硫基)-丙腈的制備方法;而US4.496.737和ES540352描述了N-氨磺酰基-丙酰脒衍生物的制備方法。
在氫氧化鈉的堿性介質(zhì)中所生成的硫醇鹽的易氧化性導(dǎo)致了二硫化物及其他雜質(zhì)的形成。S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)異硫脲的二鹽酸化物在室溫下會(huì)發(fā)生水解，加熱將加快這一進(jìn)程。在上述兩種情況下，對(duì)于使用氫氧化鈉之處，用酸調(diào)節(jié)pH值，由此將沉淀出棕色的粘性油狀物，這種物質(zhì)難以操作，易于氧化，在許多有機(jī)溶劑中均不溶解(例如二氯甲烷)，因而難以通過(guò)萃取進(jìn)行有效的分離。
就地(insitu)產(chǎn)生硫醇鹽的現(xiàn)行方法還表現(xiàn)出另一不足之處，即一些雜質(zhì)將污染作為起始物料的異硫脲化合物。所有這些雜質(zhì)將或多或少地出現(xiàn)在最終反應(yīng)產(chǎn)物中。
正如該領(lǐng)域的熟練人員所知，脒硫脲和1，3-二氯丙酮(致癌物質(zhì))化合物對(duì)皮膚和粘膜具有毒性、刺激性和引起起皰，而且在操作2-胍基-4-氯甲基噻唑時(shí)會(huì)產(chǎn)生皮炎之類的過(guò)敏性反應(yīng)。所有這些物質(zhì)均為污染物，存在于異硫脲衍生物中，后者會(huì)引起與氯甲基-噻唑的反應(yīng)。
除了上述在與異硫脲化合物反應(yīng)而生成3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈的過(guò)程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)外，在轉(zhuǎn)化成3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亞氨酸酯(Propionimidate)的過(guò)程中還生成了其他產(chǎn)物。
S.R.Sandler和W.Karo(OrganicFunctionalGroupPreparations，AcademicPress，NewYork1972)以及R.Roger和D.G.Neilson(TheChemistryofImidates;Chem.Rev.61，pgs.181，183，184;1961)業(yè)已概述了亞氨酸酯(imidate)的制備方法。按照這些作者的觀點(diǎn)，濕氣將導(dǎo)致酯的生成，在加熱的條件下會(huì)產(chǎn)生酰胺，而過(guò)量的醇將使之形成原酸酯和氯化銨。另外，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，使用稀釋劑是否會(huì)造成低收率是值得懷疑的，在某些情況下，可以推薦在反應(yīng)后數(shù)天再將其加到反應(yīng)混合物中。
就3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙腈而言，它在3°-6℃的溫度和甲醇溶液中與鹽酸的反應(yīng)除生成亞氨酸酯外，還產(chǎn)生其他化合物。反應(yīng)過(guò)程中使用的稀釋劑有氯仿、二氯甲烷或甲苯之類，相對(duì)于每一摩爾的丙腈而言，鹽酸的用量為5-20摩爾，甲醇為30-37摩爾，所選的稀釋劑用量為雙倍體積。結(jié)果表明，從105.0克(測(cè)定的純度為95%)3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈中分離得到90.0克左右的粗產(chǎn)品。然后用二氯甲烷處理，過(guò)濾后產(chǎn)生50.0克污染有酯和腈的亞氨酸酯;將二氯甲烷蒸干后分離得到約40.0克的酯。
在其他一些實(shí)驗(yàn)中，取決于持續(xù)過(guò)程中鹽酸的摩爾濃度，可分離得到25%的未經(jīng)鑒別的化合物和酰胺，前者呈淺奶油色，分解溫度為220℃(分解后顏色大大加深)，后者在200℃分解。
另一討厭之處反映在亞氨酸酯與磺酰胺的反應(yīng)上，這將危及有關(guān)收率和純度方面的產(chǎn)品質(zhì)量。各種競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，如丙脒衍生物、丙酰亞氨酸酯-丙脒的二聚物和具有硫酰胺橋鍵的二聚物之類的生成反應(yīng)將改變這二種情況。EPO 128，736專利文獻(xiàn)描述了三天期間在甲醇中的反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20°-30℃，分離所得的粗反應(yīng)產(chǎn)品在二甲基甲酰胺-水中重結(jié)晶，然后借助于堿，從其乙酸鹽水溶液中，使法莫丁啶(famotidine)沉淀析出，收率為48.8%。根據(jù)本發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，由此制備得到一種高熔點(diǎn)的多晶型物，其在3400-3000cm-1區(qū)域內(nèi)的紅外光譜(KBr)分析數(shù)據(jù)和特征X-射線衍射光譜不同于低熔點(diǎn)多晶型物的相應(yīng)分析結(jié)果。
借助本發(fā)明的方法，可使這些問(wèn)題得以解決。該法既不同于前述方法，也不同于科技文獻(xiàn)中所述的那些方法，它是將新的產(chǎn)品和試劑用于β-氰乙基化反應(yīng)，亞氨酸酯生成反應(yīng)，以及向磺酰胺的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
本發(fā)明的方法包括(a)由2-胍基-4-巰基甲基-噻唑與二環(huán)脒所形成的一種新穎的鹽，所說(shuō)的二環(huán)脒最好是1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮二環(huán)(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。這些鹽立即與丙烯腈反應(yīng)，在水溶液中形成3-取代丙腈衍生物，實(shí)際上具有定量的收率;
(b)由鹽酸與二噁烷制備得到的一種新穎鹽酸氧鎓試劑，用于在原處生成由前述兩腈衍生得到的亞氨基氯(inidoylchloride)，后者與甲醇就地反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的丙酰亞氨酸酯，并具有優(yōu)良的選擇性;和(c)在適中的溫度下，由N，N′-雙-三甲基甲硅烷基-磺酰胺在非羥基溶劑(最好是乙腈、二噁烷、二甲基乙酰胺、二氯甲烷或氯仿)中與N-三甲基甲硅烷基酰亞胺鹽發(fā)生一種新的反應(yīng)，蒸餾后，即得到法莫丁啶。
本發(fā)明描述了一種新穎的2-胍基噻唑化合物，及其用作制備法莫丁啶的中間體的應(yīng)用。
按照本發(fā)明，它提供了一種具有下述通式
的2-胍基噻唑的產(chǎn)物，式中RO是氫基或低分子量的烷基，m為2至7，而n為2至4。
所謂低分子量是指含有1至5個(gè)碳原子的直鏈型或支鏈型的基團(tuán)。這類基團(tuán)可包括甲基、乙基、異丙基或叔丁基等。
而且，通式Ⅰ的化合物是一種能以互變異構(gòu)型形式存在的堿加成鹽。
所說(shuō)的堿加成鹽包括具有脒基有機(jī)堿的巰基化合物的鹽，此處m為2至7，n為2至4。最好是選用1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBV)，1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等。
通過(guò)下述化合物在控制條件下的水解，可以方便地制備通式Ⅰ的化合物，這些化合物是S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)脒基異硫脲、S-異硫脲、S-(N-甲基)異硫脲或其他衍生物(本發(fā)明人的西班牙專利申請(qǐng)ES8700719中所述)。所述的水解系在水和二環(huán)脒(選自DBN、DBU之類的化合物)的存在下，在乙腈、二噁烷、異丙醇(或它們的混合液)之類的惰性溶劑中完成的。
上述反應(yīng)中水的用量按化學(xué)計(jì)量比，或者用直至過(guò)量10%的水，而二環(huán)脒的用量為等摩爾比。倘若用其他的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿來(lái)中和起始的鹽酸異硫脲時(shí)，僅需用當(dāng)量的DBU或DBN等。用于此種目的無(wú)機(jī)堿可選自鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或堿金屬的醇氧化物(alkalinealcohoxide);而有機(jī)堿則可選用伯胺、仲胺、叔胺和雜環(huán)胺，其中較佳者可例舉如下三乙胺、二乙胺、四甲基胍和五甲基胍。
具有分子式Ⅰ結(jié)構(gòu)的鹽，其生成反應(yīng)相當(dāng)快，并能立即從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)。轉(zhuǎn)化過(guò)程實(shí)際上是定量地進(jìn)行，選擇性也是如此，可達(dá)到理論上95%的分離率。反應(yīng)時(shí)間可以改變，約在60至180分鐘的范圍內(nèi)，無(wú)需外界供給能量。
將丙烯腈加到分子式Ⅰ之鹽的水溶液中，則迅速產(chǎn)生3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈沉淀，這一轉(zhuǎn)化過(guò)程幾乎是定量的。從水溶液中過(guò)濾回收二環(huán)脒，并在該方法中再重復(fù)應(yīng)用。
本發(fā)明的其他化合物可通過(guò)3-(胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈與分子式為
的氧鎓鹽的反應(yīng)而制備，上式中X為氯、溴、甲基磺酸鹽或三氯甲基磺酸鹽;R1為氫原子、甲基、乙基或苯基;O為1-2;而p為2-3。在上述反應(yīng)中，最好有足量的1，3-二噁烷或1，4-二噁烷。在上述二種情況下，使用過(guò)量的二噁烷，可得到含有20%-30%氫氧鎓鹽的分子式Ⅱ的化合物溶液。在這類鹽中，最好是適合于從二噁烷和相應(yīng)的酸中制備得到的氯化物、溴化物或甲基磺酸鹽。
過(guò)量的二噁烷也被用作分子式Ⅱ的化合物的稀釋劑，以及用于諸如具有下述分子式
的鹵代亞胺之類化合物的制備，式Ⅲ中的Z是氯或溴原子;R0的含義同上。
分子式Ⅲ的化合物不能分離，若該化合物的形成是在存在調(diào)整量的甲醇情況下，則所產(chǎn)生的該分子式Ⅲ之化合物中的Z基團(tuán)為甲氧基。在其他情況下，正如本發(fā)明人的西班牙專利申請(qǐng)ES8702202中所述的，雖因亞氨基氯的高活性，但其沉淀和分離是可行的。最好使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，直至生成亞氨酸酯。若這些反應(yīng)是在諸如二氯甲烷、氯仿或過(guò)量甲醇之類稀釋劑的存在下進(jìn)行的，則分子式Ⅲ之化合物的生成速率非常慢，而且收率低。
若上述反應(yīng)在氨或氯化銨的存在下進(jìn)行，則產(chǎn)生具有分子式Ⅲ結(jié)構(gòu)的脒，此處Z為氨基。
分子式Ⅱ的化合物與所用的3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈的摩爾比可在3-7的范圍內(nèi)變化。甲醇的含量被調(diào)節(jié)至分子式Ⅲ之化合物溶解的程度。亞氨酸酯生成所需的時(shí)間，在3℃-10℃的溫度下為6-20小時(shí)。起始的3-取代的丙腈的鹽酸化物或硫酸鹽形式也許是不易區(qū)別的。分離系采用常規(guī)方法進(jìn)行。
該法的最后一步的特征在于，此處分子式Ⅲ之化合物(Z為甲氧基)與甲硅烷基化劑相反應(yīng)，得到具有下述分子式
結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)體溶液，其中R0的含義同上，而R是含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
使分子式Ⅳ的化合物與N-三烷基甲硅烷基磺酰胺(Ⅵ)
進(jìn)行化合，可得到具有下述分子式
結(jié)構(gòu)化合物的溶液，其中R0和R的含義均與上同，分子式Ⅴ表示一種可能的互變異構(gòu)體。
適用于制備N-三烷基甲硅烷基亞氨酸酯(Ⅳ)和N-三烷基甲硅烷基磺酰胺(Ⅵ)的甲硅烷化劑可選自下列化合物六甲基二硅氮烷、3-三甲基甲硅烷基-2-噁唑烷酮、1，3-雙-三甲基甲硅烷基脲、N，O，雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基鄰磺酰苯甲酰亞胺、N-三甲基甲硅烷基苯鄰二甲酰亞胺、三甲基甲硅烷基縮二脲、N-三甲基甲硅烷基吡咯、N-三甲基甲硅烷基咪唑啉、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、N，N′-雙-三甲基硅烷磺酰胺、N，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-雙-二甲基叔丁基甲硅烷基磺酰胺、N，O-雙-三甲基磺酰胺等。
化合物Ⅵ可以是一種N-三烷基甲硅烷基化衍生物，最好是N-三甲基甲硅烷基化的單、雙或三-取代的衍生物，這取決于甲硅烷基化劑和三烷基磺酰胺的量。就每一摩爾的亞氨酸酯Ⅲ(Z為甲氧基)而言，這種物質(zhì)的用量可在1.5-4.0當(dāng)量的范圍內(nèi)。溶劑系選自由乙腈、二噁烷、二氯甲烷、氯仿和二甲基乙酰胺之類非羥基溶劑所組成的這一組中的任一種。上述這類溶劑與分子式為Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的化合物的生成互不相容。
用等當(dāng)量的醇(選自甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇)處理所產(chǎn)生的反應(yīng)液，以使化合物Ⅴ進(jìn)行脫甲硅烷基化反應(yīng)，反應(yīng)系在室溫下進(jìn)行，同時(shí)伴有攪拌。反應(yīng)后，予以過(guò)濾，并用甲醇洗滌，由此得到法莫丁啶。轉(zhuǎn)化過(guò)程實(shí)際上是定量地進(jìn)行，選擇率為82%，分離得率為70%。只要按本發(fā)明人的西班牙申請(qǐng)ES8702020中所述的方法進(jìn)行，即可產(chǎn)生所需的多晶型物。
實(shí)施例1
1-8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和2-胍基-4-巰基甲基-噻唑鹽(DBU鹽)(A)在攪拌下，向S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)異硫脲鹽酸化物(75.80克;0.25摩爾)在乙腈(240毫升)和水(4.86毫升，0.27摩爾)中的懸浮液內(nèi)一次加入全部的DBU(130.5毫升，0.87摩爾)。隨著溫度從20℃上升至40℃，幾乎立即產(chǎn)生大量沉淀物，反應(yīng)混合物被持續(xù)攪拌一段時(shí)間(時(shí)間的長(zhǎng)短取決于攪拌效率，約在120-180分鐘的范圍內(nèi))，使其溫度降至室溫。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾后，依次用乙腈和二氯甲烷(或異丙醇)洗滌，然后在真空下干燥，由此得到76.6-80.9克本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，收率為90%-95%，熔點(diǎn)為152-155℃(d)(在140℃-150℃時(shí)顏色加深)。用硝基氰化物溶液的檢驗(yàn)呈陽(yáng)性，純度為95.0-98.0%(用滴定碘法滴定)的紅外光譜(KBr)νcm-1強(qiáng)度(intense)和寬度示值為3400至2200(具有次光帶，中心約在3000)，特征值在1630(s)、1570(s)、1450(s)和1210(s)。
微量分析(C14H24N6S2;分子量＝340.50)結(jié)果如下計(jì)算值是C，49.3;H，7.1;N，24.7，而實(shí)驗(yàn)值為C，49.0;H，7.2;N，24.5;S，19.0。
用等當(dāng)量的S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)-N-甲基-異硫脲的二鹽酸化物代替前述的異硫脲，由此得到的本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，其特質(zhì)與上述化合物相同，收率亦類同。
用異丙醇(100毫升)代替乙腈，在加入DBU之后，產(chǎn)生過(guò)飽和溶液，然后約在32℃溫度下，用DBU鹽晶體接種，隨即開始沉淀。分離后得到本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，收率為75%。
(B)按照本實(shí)施例ⅠA中所述的方法，用S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)咪基異硫脲鹽酸化物(86.30克，0.25摩爾)代替異硫脲衍生物，由此得到的本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，其性質(zhì)與上述化合物相同，收率亦類同。脒基異硫脲(二鹽酸化物)系用下述方法制備(1)使1，3-二氯丙酮在乙醇中與2倍當(dāng)量的咪基異硫脲反應(yīng);或者(2)將2-胍基-4-氯甲基-噻唑與等當(dāng)量的咪基異硫脲在異丙醇中的混合物加熱60分鐘，使之發(fā)生反應(yīng)。在上述任一情況下，除去醇后，即得到異硫脲化合物(半固態(tài))，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)行前述的提純)，即可付之使用。
S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)咪基異硫脲(分子量為345，26;C7H12N8S2·2HCl)的微量分析結(jié)果如下計(jì)算值為C，24.3;H，4.2;N，32.4;S，18.6;Cl，20.5，實(shí)驗(yàn)值為C，24.5;H，4.0;N，32.9;S，18.9;Cl，20.9。
若用黃原酸鹽代替上述的異硫脲，則所得的本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，其性質(zhì)與上述產(chǎn)物類同。
(C)向2-胍基-4-巰基甲基-噻唑(18.82克，0.1摩爾)的乙腈(75毫升)溶液加入DBU(16.7毫升，0.11摩爾)，隨即產(chǎn)生DBU鹽的沉淀。在室溫下攪拌一段時(shí)間(30分鐘)后，進(jìn)行過(guò)濾，并相繼用乙腈(25毫升)和二氯甲烷(25毫升)洗滌。由此得到定量收率的本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，其性質(zhì)與實(shí)施例1A中的產(chǎn)物相同。
使1，3-二巰基丙酮與等當(dāng)量雙氰胺(日本專利JP6118，774)在乙腈中進(jìn)行反應(yīng)，然后向上述反應(yīng)產(chǎn)物加入DBU，由此促使本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物發(fā)生沉淀。
實(shí)施例21，5-二氮二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯和2-胍基-4-巰基甲基-噻唑鹽(DBN鹽)在攪拌下，向S-(2-胍基-4-噻唑基甲基)異硫脲的二鹽酸化物(12.13克，0.04摩爾)的乙腈(30毫升)懸浮液中相繼加入水(0.81毫升，0.045摩爾)和DBN(16.2毫升，0.13摩爾)。隨著溫度從起始的25℃達(dá)到約45℃后，反應(yīng)物幾乎完全溶解，隨之迅速開始沉淀。將反應(yīng)混合物攪拌120-180分鐘，使溫度降至20℃。隨后予以過(guò)濾，并用乙腈和二氯甲烷洗滌，經(jīng)減壓下干燥后，得到11.80克(收率為94.5%)的本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，熔點(diǎn)為127-129℃。紅外光譜(KBr)νcm-1寬度示值為3500-2600(具有次光帶)，幅度示值為1700-1500，在1665(s)、1630(w)、1600(m)和1530(s)光帶處。
(C12H20N6S8，分子量為312.45)的微量分析結(jié)果如下計(jì)算值為C，46.1;H，6.4;N，26.9，S，20.5;實(shí)驗(yàn)值為C，46.3;H，6.5;N，27.0;S，20.2。
上述這種鹽將隨著時(shí)間發(fā)生轉(zhuǎn)化，硝基氰化物試驗(yàn)呈陰性，在等當(dāng)量的氫氧化鈉和丙烯腈存在下，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間(30分鐘)后，生成相應(yīng)的丙腈衍生物。
實(shí)施例33-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈(A)按實(shí)施例1所述的方法，將新近制備的DBU鹽[68.2克，或者是74.1克(經(jīng)二氯甲烷洗滌所得純度為92%的鹽)，0.20摩爾]溶于300毫升水中。用冰-水浴冷卻，將反應(yīng)溫度控制在20°-25℃，并漸漸添加丙烯腈(16.50毫升，0.25摩爾)，在5分鐘內(nèi)添加完畢。在攪拌下，反應(yīng)混合物中幾乎立即出現(xiàn)白色沉淀物。隨著丙烯腈全部添加完畢，實(shí)際上反應(yīng)亦隨之終止，硝基氰化物的試驗(yàn)呈陰性。攪拌15分鐘，冷卻至15℃-20℃，然后進(jìn)行過(guò)濾，用水洗滌后予以干燥，最終得到45.0克(收率為93.3%)本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，熔點(diǎn)為127-129℃(重結(jié)晶后熔點(diǎn)為132℃);紅外光譜(KBr)νcm-13420(s)、3230(w)、3080(m)、2220(m)、1630(s)、1590(s)、1535(s)和1450(s)。
(B)按實(shí)施例3A所述的方法，用DBN鹽(實(shí)施例2，70.0克，系新近制備的，并經(jīng)過(guò)洗滌)代替DBU鹽。用36%鹽酸(約0.20摩爾)將DBN鹽與丙烯腈反應(yīng)所產(chǎn)生的混合液的pH值調(diào)節(jié)至8.0-8.5。沉淀物經(jīng)分離和干燥后，即得到具有相同性質(zhì)的本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，其收率亦類同。
實(shí)施例43-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亞氨基氯-鹽酸化物在室溫(20℃-25℃)下，將3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈化合物(41.02克，0.17摩爾)分三次加到1，4-二噁烷鹽酸化物[1[100.0克，HCl25%(以重量計(jì))，0.68摩爾)中。攪拌120分鐘后，冷卻至0-5℃，由此得到糊狀混合物，相當(dāng)于本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物。
實(shí)施例5甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亞胺鹽(A)在充分?jǐn)嚢柘?，向冷卻至0-5℃的實(shí)施例4的混合物中漸漸加入40毫升無(wú)水甲醇(約0.1摩爾)，并保持在此溫度下。由此所形成的溶液在5℃下攪拌8-20小時(shí)后，逐漸將其加到由氫氧化鈉(13.3克，97%，0.33摩爾)和無(wú)水碳酸鈉(37.1克，0.35摩爾)在水(700毫升)和二氯甲烷(300毫升)中的溶液所形成的冷混合物(0℃-10℃)內(nèi)。在10℃下攪拌60分鐘后，進(jìn)行過(guò)濾，并相繼用大量的水(500毫升)、乙腈和二氯甲烷洗滌。干燥后，即得到37.2克本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，收率為80%，熔點(diǎn)為130-135℃(受熱后，懸浮在乙睛中，熔點(diǎn)為136-138.5℃)。
傾出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉除去水分，并蒸出溶劑，回收得到另一部分粗產(chǎn)品，經(jīng)二氯甲烷洗滌和干燥后，可供本方法循環(huán)使用。
(B)按實(shí)施例4A和5A所述的方法，用1，3-二噁烷代替1，4-二噁烷，由此得到相應(yīng)于本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，其收率與性質(zhì)均與上述類同。
(C)將1，4-二噁烷鹽酸化物[42.0克，30%(以重量計(jì))，0.34摩爾)冷卻至0-5℃，然后漸漸加入無(wú)水甲醇(20毫升，約0.1摩爾)，接著再分二次加入3-(2-胍基-噻唑-4-基一甲硫基)丙腈(20.51克，0.085摩爾)，同時(shí)將溫度控制在上述水平。在5℃下攪拌20小時(shí)，使之完全溶解。此后按實(shí)施例5A中所述的方法，向上述堿性溶液加入二氯甲烷(300毫升)，以便分離亞氨酸酯。上述混合物被充分地?cái)嚢?，最終得到具有相同性質(zhì)的本發(fā)明之化合物，收率為82%。從二氯甲烷有機(jī)相中回收得到的一些產(chǎn)物可供再循環(huán)使用。
(D)按實(shí)施例4A和5A所述的方法，用2-甲基二噁烷、2-乙基二噁烷或2-苯基二噁烷代替1，4-二噁烷，由此得到相同的結(jié)果。
實(shí)施例63-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙脒將由甲基-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亞氨酸酯(2.73克，0.01摩爾)、氯化銨(1.12克，0.021摩爾)、甲醇(2.5毫升)和乙腈(10毫升)所組成的混合物加熱至45℃，然后讓它冷卻至室溫，同時(shí)攪拌24小時(shí)。濾去氯化銨(0.58克，1.09摩爾)，再向溶液中加入等當(dāng)量的鹽酸-二惡烷，由此析出油狀沉旋物，置于冰箱中，予以固化。在醚中進(jìn)行結(jié)晶(通過(guò)蒸發(fā))后，得到熔點(diǎn)為183-187℃的產(chǎn)物。
實(shí)施例7N，N-三甲基甲硅烷基-甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亞氨酸酯溶液(A)3-三甲基甲硅烷基-2-噁唑烷酮在甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亞氨酸酯(甲基-亞氨酸醋，27.3克，0.1摩爾)的乙腈(80毫升)懸浮液中加入3-三甲基硅烷基-2-噁唑烷酮(50.5毫升，0.33摩爾)，邊攪拌，邊漸漸加熱至65-75℃。15分鐘后，冷卻至室溫，由此得到本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物。
(B)三甲基氯硅烷由亞氨酸甲酯(methylimidate，27.3克，0.1摩爾)、二氯甲烷(200毫升)、三乙胺(42.0毫升，0.30摩爾)和三甲基氯硅烷(34.76克，0.32摩爾)所組成的懸浮液在30℃的溫度下攪拌一定時(shí)間后，即產(chǎn)生本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物。
用三甲基甲硅烷基咪唑啉酮代替甲硅烷化劑，則得到相同的結(jié)果。
(C)N，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺由亞氨酸甲酯(27.3克，0.1摩爾)和N′，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺(38.4克，0.1摩爾)在無(wú)水二甲基乙酰胺(80毫升)中的混合物在40℃的溫度下進(jìn)行攪拌，很快形成溶液。然后在短時(shí)間(10分鐘)內(nèi)冷卻至33℃，接著再冷至室溫，由此得到本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物。
用三甲基甲硅烷基苯鄰二甲酰亞胺代替甲硅烷化劑，則得到同樣的結(jié)果。
(D)N，N′-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺用N，N′-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(65.0克，0.32摩爾)處理亞氨酸甲酯(27.3克，0.1摩爾)在氯仿(100毫升)中的懸浮液，同時(shí)進(jìn)行攪拌和加熱。經(jīng)過(guò)一定時(shí)間，即產(chǎn)生本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物。用六甲基二硅氮烷代替甲硅烷化劑，則得到同樣的結(jié)果。
實(shí)施例8N-三甲基甲硅烷基-N-氨磺?；?3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙脒將甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亞氨酸酯(10.94克，0.04摩爾)和N′，N′-雙-三甲基-甲硅烷基磺酰胺(28.85克，0.12摩爾)在乙腈(32毫升)中的懸浮液緩慢地加熱(約45分鐘)至55-60℃，使其完全溶解。然后使溫度降至室溫，在20-25℃下攪拌70小時(shí)后，由薄層色譜法證實(shí)無(wú)亞氨酸酯存在，并生成了本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物。
實(shí)施例9N-三甲基甲硅烷基-N-氨磺?；?3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙脒的溶液，(從實(shí)施例7開始)。
按實(shí)施例7C所述的方法，向所得的溶液加入磺酰胺(19.2克，0.2摩爾)。攪拌24小時(shí)后，形成本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物的溶液。用薄層色譜法控制亞氨酸甲酯的消失和氨磺酰基衍生物的生成。
實(shí)施例10脫甲硅烷基的方法法莫丁碇(famotidine)的分離(A)在攪拌下，向?qū)嵤├?的反應(yīng)產(chǎn)物緩慢地加入甲醇(9.0毫升，0.22摩爾)。加入第一滴甲醇后，產(chǎn)生少量夾帶雜質(zhì)的沉淀物。折出無(wú)色溶液，繼續(xù)添加醇液，將析出的油分離出來(lái)，與乙腈(30毫升)混合，并繼續(xù)進(jìn)行攪拌，固化。過(guò)濾后，相繼用乙腈和二氯甲烷洗滌，最后得到9.45克(70%凈收率)本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物。紅外光譜(KBr)分析表明，特征示值在3480，3360(次光帶在3380和3340)，3210，3080和2910cm-1，相當(dāng)于低溶點(diǎn)多晶型物。
(B)在實(shí)施例9的反應(yīng)產(chǎn)物中加入異丙醇(24.0克，0.4摩爾)，然后用二氯甲烷(250毫升)稀釋，置于冰一水浴中冷卻，同時(shí)對(duì)混合物進(jìn)行攪拌。用法莫丁啶晶體接種有助于結(jié)晶。過(guò)濾后，用二氯甲烷洗滌，再經(jīng)干燥，由此分離得到本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，其收率與實(shí)施例10A的相同。
(C)用甲醇(25毫升)處理按實(shí)施例8的方法所得的溶液，然后在減壓下蒸出溶劑，直至其體積達(dá)25毫升左右。在室溫下攪拌，沉淀出固體，過(guò)濾后，用乙腈和二氯甲烷洗滌，由此得到本實(shí)施例標(biāo)題所示的化合物，并具有相同的收率。
(D)在pH為2的條件下，從甲醇中分離得到的法莫丁啶鹽酸化物再次被懸浮在醇中，并用三乙胺將pH值調(diào)節(jié)至7.5，由此得到熔點(diǎn)為165-173℃的多晶型物，紅外光譜(KBr)分析表明，在3500-3000區(qū)的特征示值為3400(次光帶在3430和3390)、3330、3220和3070cm-1，X-射線衍射光譜與實(shí)施例10E所述的相同。
(E)在室溫下，將法莫丁啶(5.0克)的二甲基乙酰胺(10.0毫升)溶液漸漸加到二氯甲烷(60.0毫升)中，同時(shí)進(jìn)行充分?jǐn)嚢琛⒐袒某恋砦飻嚢?5分鐘，經(jīng)過(guò)濾、洗滌和干燥后，得到4.90克產(chǎn)物，熔點(diǎn)為168-172℃(呈結(jié)團(tuán)狀的高熔點(diǎn)多晶型物)。紅外光譜(KBr)νcm-1特征示值為3400(在3430和3390處為雙線)、3300、3220和3070。
X-射線衍射譜，在入為1.5405埃，用銅作為輻射源，由西門子Kristalloflex810InterfaceDACO-Mp設(shè)備(功率40千瓦，電流強(qiáng)度為20毫安)測(cè)得下述特征值d＝間距 I/I1＝相對(duì)強(qiáng)度20.230.058.220.146.550.126.240.146.090.265.880.135.570.085.140.124.720.274.530.19
4.451.004.360.694.240.554.120.553.930.173.790.343.700.223.580.253.470.093.430.143.330.403.270.143.140.243.060.173.020.182.950.052.790.112.740.102.670.102.620.062.580.092.510.042.470.062.360.092.330.042.300.06
2.280.122.240.072.220.052.130.132.100.042.010.041.970.041.950.041.830.031.810.051.770.071.730.041.710.041.680.0權(quán)利要求
1.一種用于制備法莫丁啶(famotidine)的方法，其特征在于(a)使通式為
的化合物與丙烯腈反應(yīng)，由此生成3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈，上式中R0為氫原子或C1-C3的烷基，m為2至7，而n為2至4；(b)使通式為
的氫氧鎓(在通式Ⅱ中，R1為氫原子、甲基、乙基或苯基，O為1至2，p為2至3，而X為氯離子、溴離子、甲基磺酸根或三氟甲基磺酸根)與通式Ⅰ的3-取代丙腈衍生物反應(yīng)8到20小時(shí)，由此生成下述通式Ⅲ
的化合物(式中R0的定義同上，Z是鹵素原子)，但在甲醇存在下，則所產(chǎn)生的通式Ⅲ之化合物中，Z是甲氧基，而在氨或氯化銨存在下，所產(chǎn)生的分子式Ⅲ的化合物中，Z是氨基，所產(chǎn)生的這些化合物也可以是以式Ⅱ中X所表示的酸加成鹽的形式。(c)由通式Ⅲ的化合物與甲硅烷化劑(選自N-甲硅烷基胺、N-甲硅烷基酰胺、N-甲硅烷基磺酰胺或含有C1-C4烷基的鹵代硅烷)反應(yīng)，生成下述通式Ⅲ
的甲硅烷基化合物，式中R0的定義同上，R是C1-C4的直鏈或支鏈的烷基；(d)在20-60℃的溫度下，使通式Ⅲ或Ⅳ的化合物與下式Ⅵ
的磺酰胺(式中R的定義同前，R3是氫原子、R(CH3)2Si或C1-C4的烷基甲硅烷基)反應(yīng)，生成下述通式Ⅴ
的甲烷基化合物(式中R0和R的定義同前)。(e)在室溫下，使通式Ⅴ的甲硅烷基化合物(式中R是氫原子)與C1-C5的直鏈或支鏈的醇反應(yīng)，生成法莫丁啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，基特征在于所說(shuō)通式Ⅰ中R是氫原子的化合物系由下述方法制備即在室溫下，使選自異硫脲、N-甲基異硫脲、脒基異硫脲或黃原酸鹽的上述這類物質(zhì)的S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)衍生物中的一種化合物，在溶劑(選自乙腈、異丙醇或它們的混合物)中與等當(dāng)量的水、無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、有機(jī)堿(如三乙胺、二乙胺)或者非環(huán)脒(如四甲基胍或五甲基胍)或二環(huán)脒進(jìn)行反應(yīng)而制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)通式Ⅰ中RO是氫原子的化合物系在室溫下，由2-胍基-4-巰基甲基-噻唑在溶劑(選自乙腈、丙醇或它們的混合物)中與等當(dāng)量的二環(huán)脒反應(yīng)而制備。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)通式Ⅰ的鹽系選自下述脒類的鹽，即1，8-二氮二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯或1，5-二氮二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)通式Ⅱ的氫氧鎓鹽(其中R為氫原子，O＝1，p＝3，或者O＝p＝2)系選自1，3-二噁烷或1，4-二噁烷，而X是氯離子或溴離子，它由二噁烷與鹽酸或氫溴酸反應(yīng)而制得，將所制得的濃度為20%-30%的氫氧鎓與3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈(兩者的摩爾比為1∶3至1∶7)在3°-10℃的溫度下反應(yīng)6至20小時(shí)，由此生成通式Ⅲ的化合物(R0是氫原子，Z是氯或溴原子)，或者使上述氫氧鎓與甲醇反應(yīng)(兩者的摩爾比為1∶4至1∶7)，則所生成的通式Ⅲ的化合物中，Z是甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的通式Ⅲ之化合物(R0是氫原子)或其酸加成鹽(選自硫酸鹽、甲基磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、氯化物或溴化物)與甲硅烷化劑(選自由下述化合物所組成的這一組中的任一種，即六甲基二硅氮烷、3-三甲基甲硅烷基-2-噁唑烷酮、1，3-雙-三甲基甲硅烷基脲、N，O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基鄰磺酰苯甲酰亞胺、N-三甲基甲硅烷基苯鄰二甲酰亞胺、N-三甲基甲硅烷基縮二脲、N-三甲基甲硅烷基吡咯、N-三甲基甲硅烷基咪唑啉、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、N，O-雙-三甲基甲硅烷基硫酰胺)反應(yīng)，由此得到通式Ⅳ的甲硅烷基化合物的溶液，后者與N-三甲基甲硅烷基磺酰胺反應(yīng)，生成通式Ⅴ的化合物(其中R可以是C1-C4的烷基)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)通式Ⅲ的化合物或其加成鹽(R0是氫原子)與通式Ⅵ的化合物(選自N，N′-雙-三甲基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-雙-二甲基-叔丁基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-雙三乙基甲硅烷基磺酰胺或N，N-雙-三丙基甲硅烷基磺酰胺)，在惰性溶劑(非羥基溶劑，最好選自乙腈、二噁烷、二甲基乙酰胺、二氯甲烷或氯仿)中進(jìn)行反應(yīng)，由此得到通式Ⅴ(式中R0為氫原子，R的定義同前)的甲硅烷基化合物溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，基其特征在于所說(shuō)通式Ⅴ的化合物溶液(式中R0是氫原子，R是甲基)與醇(選自甲醇、異丙醇或正丁醇)反應(yīng)，生成法莫丁啶。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新穎的2-胍基-噻唑化合物及其制備方法，改化合物的結(jié)構(gòu)可由通式I
文檔編號(hào)C07D451/00GK1033521SQ8810408
公開日1989年6月28日 申請(qǐng)日期1988年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月17日
發(fā)明者蒙楚雷脫·巴列斯特爾·羅茲, 弗郎西斯科·歐亨尼奧·帕洛莫-尼古勞, 安東尼奧·路易斯·帕洛莫-科爾 申請(qǐng)人:馬格拉·帕拉研究中心