專利名稱：穩(wěn)定的1-氧青霉烯-3-羧酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式結(jié)構(gòu)的1-氧青霉烯-3-羧酸。
其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫或經(jīng)碳原子所鍵合的可藥用的基團(tuán)，而R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示由碳原子鍵合到環(huán)外的、烯丙基碳原子上的可藥用的基團(tuán)。這些化合物以及其可藥用的鹽類、酯類或酰胺衍生物是有效的抗菌素。本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法、含有這些化合物的藥物制劑以及當(dāng)需要抗菌作用時(shí)使用這些化合物和制劑進(jìn)行治療的方法。
本發(fā)明涉及在2-位上帶有特定基團(tuán)的6-未取代的、6-單取代的或6，6-二取代的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸。這些基團(tuán)的特征在于，它們含有一個(gè)中心碳原子，該中心碳原子直接鍵合到1-氧青霉烯環(huán)上，并且在該中心碳原子上鍵合有三個(gè)由碳原子所鍵合的其它基團(tuán)。這些化合物是有效的抗菌素并可由下列式表示，
其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自氫或由C-C單鍵鍵合到分子其余部分上的可藥用的基團(tuán)，這些基團(tuán)包括取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、芳鏈烯基、芳炔基、羧基或氰基(其中所述的烷基、鏈烯基或炔基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，環(huán)烷基或環(huán)烯基分子部分含有3～6個(gè)碳原子，芳基分子部分含有6～10個(gè)碳原子)、雜芳基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基、雜芳炔基、烷基雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基鏈烯基、雜環(huán)基炔基或烷基雜環(huán)基(其中所述的烷基、鏈烯基或炔基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，而雜芳或雜環(huán)分子部分是單環(huán)或雙環(huán)并含有3～10個(gè)環(huán)原子，環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是選自氧、硫和氮)，其中上述基團(tuán)的取代基可以是保護(hù)或未保護(hù)的羥基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、脒基烷氧基、烷氧基、酸基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、氨基甲?；?、氨基甲酸基、硫代氨基甲?；?、硫代氨基甲酸基、烷基氨基甲酸基、烷基硫代氨基甲酸基、巰基、烷硫基、羥基烷硫基、氨基烷硫基、脒基烷硫基、酰硫基、芳硫基、烷基雜芳硫基、羥烷基雜芳硫基、雜環(huán)硫基、氨基甲酰硫基、烷基氨基甲酰硫基、硫代氨基甲酰硫基、或烷基硫代氨基甲酰硫基，保護(hù)或未保護(hù)的氨基或單烷基氨基、二烷基氨基、氧代，保護(hù)或未保護(hù)的肟基或烷氨基、四烷基銨、環(huán)烷基氨基、芳氨基、雜芳氨基、雜環(huán)基氨基、酰氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、氨基甲酰氨基、烷基氨基甲酰氨基、硫代氨基甲酰氨基、烷基硫代氨基甲酰氨基、硝基、氯、溴、氟、碘、疊氮基、氰基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、亞磺酰氨基、氨磺酸基、烷基磺酸基或保護(hù)或未保護(hù)的磺基、磺酸基或羧基，其中這些取代基彼此獨(dú)立地出現(xiàn)一次或幾次，并且其烷基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，而其芳基分子部分含有6～10個(gè)碳原子，其中雜芳或雜環(huán)分子部分是單環(huán)或雙環(huán)并含有3～10個(gè)環(huán)原子，一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧、硫和氮，該化合物的特征在于R3、R4和R5彼此獨(dú)立地選自上述由碳-碳單鍵鍵合到分子其余部分上的可藥用的基團(tuán)。
R3、R4和R5彼此獨(dú)立地選自如上所述的可藥用的基團(tuán)，這些基團(tuán)是由C-C單鍵鍵合到分子其余部分上的。
用于上述被護(hù)取代基的保護(hù)基是實(shí)際上熟知的容易脫除的基團(tuán)，即有機(jī)合成中通常用于此目的的基團(tuán)。例如，在T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，Wiley，NewYork，1981中介紹了這種類型的保護(hù)基。
另外，R3、R4和R5基團(tuán)中的兩個(gè)可以通過(guò)含有碳、氧、氮和硫的分子部分進(jìn)行橋接;此時(shí)，它們是碳環(huán)或雜環(huán)的一個(gè)部分，該環(huán)可以為三、四、五或六元環(huán)。
另外，兩個(gè)R1和R2基團(tuán)可通過(guò)含有碳、氧、氮和硫的分子部分進(jìn)行橋接;此時(shí)，它們是三、四、五或六元碳環(huán)或雜環(huán)的一個(gè)部分。
R1和R2或R3和R4的橋接分子部分的例子是亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、氧亞甲基、氧二亞甲基、二氧亞甲基、氮二亞甲基、二氮亞甲基等。
由C-C單鍵所鍵合的可藥用的基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5是在例如β-內(nèi)酰胺抗菌素中常用的基團(tuán)。例如，在M.S.Sassiver，A.Lewis in“Advances in Applied Microbiology”，Ed.D.Perlman，Academic Press，N.Y.(1970)中介紹了這些基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的可藥用的鹽類、酯類和酰胺衍生物。
本發(fā)明還涉及這種化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的制備方法、含有這種化合物的藥物制劑以及當(dāng)需要抗菌作用時(shí)使用這些化合物和制劑進(jìn)行的治療方法。
對(duì)新的抗菌素有一個(gè)恒定的要求。遺憾的是，由于連續(xù)的大范圍使用，有選擇抗性的病原細(xì)菌株不斷形成，因此任何給定的抗菌素沒有固定不變的活性，因此，對(duì)于新抗菌素的研究在連續(xù)不斷的進(jìn)行。
除了典型的β-內(nèi)酰胺抗菌素，即毒霉素和頭孢菌素外，所謂的非典型或非傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺抗菌素現(xiàn)在也被用來(lái)防治由細(xì)菌感染所產(chǎn)生的疾病?，F(xiàn)在所用的這種類型的最重要的化合物是青霉烯和碳代青霉烯。有關(guān)這些活性化合物的合成和藥理學(xué)的最新的書是ChemistryandBiologyofβ-LactamAntibioticsVol.2(非傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺抗菌素)ed.byR.B.Morin和M.Gorman，AcademicPress，NewYork(1982)。
由于在1-氧青霉烯羧酸和含硫青霉烯羧酸或碳代青霉烯羧酸之間的相近的結(jié)構(gòu)關(guān)系，可以假定，1-氧青霉烯-3-羧酸也具有抗菌作用(Tetrahedron38(16)2489～2504(1982)，2489頁(yè))。
雖然已經(jīng)提到1-氧青霉烯-3-羧酸的抗菌活性，例如在美國(guó)專利4，173，895或歐洲專利80，710，008.6中，但未得到試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。在“ChemistryandBiologyofβ-LactamAntibiotics，Vo1.2Nontraditionalβ-LactamAntibiotics”ed.byR.B.MorinandM.Gorman，383頁(yè)中有唯一可以得到的其抗菌活性的測(cè)試數(shù)據(jù)
“(2-乙基-1-氧青霉烯-3-羧酸的鉀鹽)太不穩(wěn)定，以至于用它對(duì)完整細(xì)菌進(jìn)行抗菌活性試驗(yàn)或與氨芐青霉素的協(xié)同作用試驗(yàn)太困難了。
在早期的專利申請(qǐng)中作為活性化合物而提出的一種化合物2-乙基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，在用于抗菌試驗(yàn)的水介質(zhì)中實(shí)際上是很不穩(wěn)定的并且在作為抗菌素的實(shí)際應(yīng)用中是無(wú)效的。只能檢驗(yàn)到對(duì)分離的細(xì)菌酶(β-內(nèi)酰胺酶)的抑制作用。
早期公開的1-氧青霉烯-3-羧酸(也稱為Clavem羧酸)的不穩(wěn)定性在甲基酯的制備過(guò)程中是顯而易見的，例如在J.C.S.Chem.Commun.1977，720中。這些化合物是很不穩(wěn)定的。
實(shí)際上沒有抗菌活性或只有低活性的1-氧青霉烯-3-羧酸的不重要性也可由下列事實(shí)來(lái)推測(cè)，在一本402頁(yè)的關(guān)于非典型β-內(nèi)酰胺抗菌素的書(ChemistryandBiologyofβ-LactamAntibiotics，Vol.2，ed.by.R.B.MorinandM.Gorman，AcademicPress，NewYork(1982)中，只有5頁(yè)(P381～385)是用于說(shuō)明它們的。
在以后的幾年(1882～1986)中，對(duì)1-氧青霉烯-3-羧酸仍不感興趣，這一點(diǎn)由化學(xué)文摘(CA)的全部文獻(xiàn)檢索證明了。在系統(tǒng)命名4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸下，發(fā)現(xiàn)在這個(gè)領(lǐng)域的研究不斷地減少發(fā)表的數(shù)量為19773，19789，19792，19806，19819，19822，19835，19842，19850和19860。由于1-氧青霉烯-3-羧酸的低穩(wěn)定性以及其低抗菌活性，因此它對(duì)于本領(lǐng)域的專業(yè)人員已變得不重要了。與對(duì)其它非典型β-內(nèi)酰胺抗菌素的興趣相比，對(duì)1-氧青霉烯-3-羧酸顯示了較低的興趣，目前本領(lǐng)域的專業(yè)人員對(duì)1-氧青霉烯-3-羧酸類的化合物的實(shí)用性和活性抱有偏見。
β-內(nèi)酰胺抗菌素的穩(wěn)定性總是這類活性化合物的中心問(wèn)題。例如，在第二次世界大戰(zhàn)中無(wú)數(shù)的戰(zhàn)士由于青霉素的不穩(wěn)定性而死于傷口感染，然而要制備足夠的物質(zhì)來(lái)治療這些病人是不可能的。只是后來(lái)發(fā)現(xiàn)了更穩(wěn)定的結(jié)晶青霉素(青霉素V和青霉素G)，才開始以成千噸的規(guī)模由霉菌生產(chǎn)青霉素。
穩(wěn)定性在非典型的β-內(nèi)酰胺抗菌素中也起重要的作用目前最具活性的天然“體外”抗菌素硫霉素對(duì)水解是非常敏感的，因此不能用作為治療劑。后來(lái)才制備了適用的更穩(wěn)定的衍生物(亞胺甲基硫霉素＝MK-0787)(RecentAdvancesintheChemistryofβ-LactamAntibiotics，ed.byG.IGregory，TheRoyalSociety，London，249頁(yè)(1981))。
常用的1-氧青霉烯-3-羧酸是非常不穩(wěn)定的物質(zhì)。因此要求(甚至在此類化合物中)制備穩(wěn)定的衍生物，它的抗菌作用大大改進(jìn)，并且能在水介質(zhì)中存在足夠長(zhǎng)的時(shí)間使其完整地達(dá)到作用部位，以便殺死病原菌。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ和Ⅱ的1-氧青霉烯-3-羧酸比早期公開的化合物穩(wěn)定得多。借助UV光譜在生理?xiàng)l件下，即在37℃的PH為7.4的磷酸鹽緩沖液中的精密測(cè)定表明，化合物Ⅲ的穩(wěn)定性令人驚奇地依賴于其取代基R1、R2、R3、R4和R5。
水解(PH7.4，37℃)半值期(穩(wěn)定性測(cè)定)化合物(Ⅲ)(a)Ra，Rb，Rc，RdandRe＝CH330小時(shí)(b)Ra，Rb，Rc，and Rd＝CH3;
Re＝H 2小時(shí)(c)Ra，Rband Rc＝CH3;
Rdand Re＝H 70分鐘(d)Raand Rb＝CH3;Rc，Rdand Re＝H 50分鐘(e)Ra，Rb，Rc，Rdand Re＝H 幾分鐘化合物Ⅲa與Ⅰ等同(R1、R2、R3、R4和R5＝CH3)。
通過(guò)這些測(cè)定，第一次證明了由碳鍵合的Rc、Rd和Re基團(tuán)明顯地使1-氧青霉烯-3-羧酸更加穩(wěn)定。甚至單個(gè)基團(tuán)Rc、Rd或Re＝H就會(huì)造成穩(wěn)定性的急劇下降。
在早期的專利申請(qǐng)(例如Ep18，305)中作為優(yōu)選化合物介紹的化合物Ⅲe在幾分鐘內(nèi)即發(fā)生水解，并且根本不能通過(guò)血液流不受損傷地轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位。由于快速水解，因而Ⅲe實(shí)際上沒有抗菌活性，既使在體外也一樣。當(dāng)使用金黃色葡萄球菌DSM1104時(shí)，施用250微克Ⅲe后，在瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中觀察到只有幾毫米的抑制區(qū)。
此外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ和Ⅱ的化合物對(duì)金黃色葡萄球菌具有高活性。某些有代表性的化合物對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病菌以及抗性細(xì)菌也具有活性。因此，僅僅由于含有三個(gè)附加的甲基而不同于實(shí)際上沒有抗菌活性的Ⅲe的化合物(Ⅰ)(R1和R2＝H;R3、R4和R5＝CH3)，在施用200微克該化合物后，在瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中產(chǎn)生下列抑制區(qū)直徑金黃色葡萄球菌DSM110445毫米金黃色葡萄球菌012484/7747毫米(對(duì)青霉素和頭孢菌素有抗性)大腸桿菌DSM110341毫米通過(guò)適當(dāng)?shù)娜〈軌蝻@著地增加抗某些病菌的活性。例如，在僅施用10微克物質(zhì)后，化合物(Ⅰ)(R1＝H;R2＝CH2OH;R3、R4和R5＝CH3)顯示出下列抑制區(qū)直徑金黃色葡萄球菌DSM110430毫米金黃色葡萄球菌012484/7732毫米大腸桿菌DSM110330毫米大腸桿菌W 3110 R6k(TEM1)(形成β-內(nèi)酰胺酶)29毫米上述數(shù)據(jù)表明，由于本發(fā)明的化合物，即至今被認(rèn)為是實(shí)際上沒有抗菌活性并因此而認(rèn)為是不重要的1-氧青霉烯-3-羧酸類，第一次顯示為最具活性的抗菌劑之一。青霉素V(130微克)僅對(duì)金黃色葡萄球菌1104顯示出較強(qiáng)的抑制作用(42毫米)，而對(duì)大腸桿菌DSM1103顯示最小的抑制作用(13毫米)。不抑制另外兩種病菌。關(guān)于天然抗菌素硫霉素的抗菌活性的可對(duì)比數(shù)據(jù)可以在Journ.Amer.Chem.Soc.100，8004(1978)中有記載當(dāng)使用相似的病菌時(shí)，施用25微克物質(zhì)后的抑制區(qū)直徑為28～41毫米。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新型的、在獸醫(yī)和人類醫(yī)療以及在無(wú)生命系統(tǒng)中使用的重要的抗菌素。這些抗菌素對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性、對(duì)青霉素有抗性和對(duì)頭孢菌素有抗性的細(xì)菌具有活性。這種高活性和高適用性的條件通過(guò)用三個(gè)由碳原子所鍵合的基團(tuán)R3、R4和R5對(duì)Ⅰ和Ⅱ的環(huán)外的、烯丙基碳原子進(jìn)行三取代而得到滿足。從先有技術(shù)無(wú)法預(yù)料到本發(fā)明的1-氧青霉烯-3-羧酸會(huì)有如此優(yōu)異的抗菌活性。此外，本發(fā)明提供了這些抗菌素和其非毒性的可藥用的鹽的制備方法;含有這些抗菌素的藥物制劑;以及當(dāng)需要抗菌作用時(shí)，使用這些抗菌素和制劑進(jìn)行治療的方法。
根據(jù)下列反應(yīng)式可方便地制備本發(fā)明上述式Ⅰ和Ⅱ的化合物
根據(jù)下列反應(yīng)式可方便地制得化合物Ⅱ
其中，在兩個(gè)反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4和R5具有上述定義，R6代表容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基，并且R6也可以是可藥用的酯的分子部分。保護(hù)基R6通常是?；绲图?jí)烷?；?、芳烷基羰基等，例如乙?；?、溴代叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲?；?、三氟乙?；龋蛉榛坠柰榛缛谆坠柰榛蚴宥』谆坠柰榛?保護(hù)基R6通常是取代的或未取代的烷基、芳烷基、鏈烯基或類似的基團(tuán)，例如芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、三甲氧基芐基、2-氧代丙基、2-氧代-2-苯基乙基、烯丙基、2-氰基乙基、2-三甲基甲硅烷氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、三甲基乙酰氧甲基、溴代叔丁基等。
R7通常是取代的或未取代的，支化的或未支化的烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳烷基，其中取代基表示低級(jí)烷基、酸基、氯、溴、硝基、低級(jí)烷氧基、氰基等，而雜芳基或雜芳烷基中的雜原子選自氧、氮和硫。特別典型的R7基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、甲苯基、芐基、三苯甲基、叔丁基、2-巰基苯并噻唑基等。
下面用文字更加詳細(xì)地描述上述反應(yīng)式。在約-70～0℃的低溫下，將適當(dāng)取代的氮雜環(huán)丁烷酮(1)或(7)與?；u(2)于約1或2當(dāng)量的堿例如丁基鋰、二異丙基胺基鋰或雙-(三甲基甲硅烷基氨基)鋰的存在下反應(yīng)約1小時(shí)，分別得到(3)或(8)。溶劑的同一性不是關(guān)鍵的，只要反應(yīng)物可溶于其中并且在反應(yīng)過(guò)程中它是惰性或基本上是惰性的就可以。在反應(yīng)(1→3)或(7→8)中，比較方便的是使用四氫呋喃、二噁烷、甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺或這些溶劑與己烷的混合物。
反應(yīng)(3→4)或(8→9)可以用任何已知的鹵化方法進(jìn)行。合適的鹵化劑是氯、溴、碘、硫酰氯等。較好的鹵化方法是，將(3)或(8)在惰性溶劑例如四氯化碳、甲苯或二氯甲烷中用1或2當(dāng)量的氯進(jìn)行處理。該反應(yīng)通常在約-70～0℃的溫度下進(jìn)行0.5～2小時(shí)。
在反應(yīng)(4→5)或(9→10)中，將(4)或(9)與約1或2當(dāng)量的堿例如甲醇鈉、叔丁醇鉀、酚鈉、硫酚鈉、1，8-重氮-雙環(huán)〔5、4、0〕-7-+-碳烯，在合適的惰性溶劑例如甲苯、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)，分別得到(5)或(10)。典型的反應(yīng)時(shí)間約為30分鐘～2小時(shí)，而典型的反應(yīng)溫度約為-70℃～室溫。
在直接環(huán)化反應(yīng)(3→5)或(8→10)中，將(3)或(8)的1-3當(dāng)量的汞(Ⅱ)鹽，例如氯化汞，在合適的惰性溶劑例如甘醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，分別得到(5)或(10)。通常也可使用兩種或多種汞(Ⅱ)鹽的混合物，例如氧化汞(Ⅱ)和氯化汞(Ⅱ)的1∶1混合物。典型的反應(yīng)溫度為60～100℃，而典型的反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)。
通過(guò)熟知的方法可脫除保護(hù)基(5→6)或(10→11)，如催化氫化、水解、還原、親核取代、溶劑分解等。在壓力為1～50大氣壓的氫氣存在下，適于脫除保護(hù)基的氫化催化劑是鉑金屬及其氧化物、阮內(nèi)鎳、鈀/炭等;用于氫化的合適的溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯/H2O、乙醇/H2O等。氫化通常在0～5℃的溫度下進(jìn)行5分鐘～2小時(shí)，并且可在弱堿例如碳酸氫鈉的存在下進(jìn)行。在水解脫除保護(hù)基時(shí)，將1當(dāng)量的堿例如稀氫氧化鈉水溶液等加入(5)或(10)于合適溶劑例如四氫呋喃或四氫呋喃/H2O中的溶液中。該反應(yīng)通常進(jìn)行5～60分鐘，反應(yīng)溫度為-30～0℃。在還原降解保護(hù)基時(shí)，將1～3當(dāng)量的還原劑例如鋅粉等加入(5)或(10)于合適溶劑例如乙酸/水中的溶液中。該反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘～2小時(shí)，反應(yīng)溫度為-30℃～室溫。在通過(guò)親核取代降解保護(hù)基時(shí)，將(5)或(10)與親核試劑例如氟化四丁基銨等在惰性溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘～2小時(shí)，反應(yīng)溫度為-30℃～室溫。在通過(guò)溶劑分解降解保護(hù)基時(shí)，將1或2當(dāng)量的路易斯酸例如三氯化鋁，接著將進(jìn)行溶劑分解用的溶劑例如水，加入(5)或(10)于合適溶劑例如四氫呋喃中的溶液中。該反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘～2小時(shí)，反應(yīng)溫度為0℃～室溫。
一些三取代的乙酰氯(2)是可以買到的，例如三甲基乙酰氯或3-氯-2，2-二甲基丙酰氯?；蛘呤俏墨I(xiàn)中已知的，例如2-甲基-2-苯基丙酰氯(Helv.Chim.Acta54，870(1971);J.Org.Chem.39，3268(1974))或3-乙酸基三甲基乙酰氯(Bull.Chem.Soc.France31，125(1904);J.Org.Chem.24，1228(1959)，或者通過(guò)類似已知物的類似制備方法來(lái)制備，例如用合成苯基衍生物的方法制備2-甲基-2-噻吩基丙酰氯。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，由于α-碳原子被由碳原子所鍵合的R3、R4和R5基團(tuán)三取代，式(3)或(8)和(4)或(9)的化合物僅僅以酮的形式存在，這可由下列事實(shí)看到NMR在11.6PPm不存在烯醇共振(Tetra-hedron 38，(16)，2489-2504(1982)，2490頁(yè))而在二氯甲烷中所顯示的紅外光譜在1720Cm-1有酮羰基吸收帶以及在～1755Cm-1有飽和羧酸酯吸收帶。酮結(jié)構(gòu)也可由缺乏反應(yīng)性而表現(xiàn)出來(lái)這樣，當(dāng)于二氯甲烷中的這些化合物加到濾紙上并用氯化鐵(Ⅲ)水溶液噴霧時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生紫色顯色。當(dāng)用重氮甲烷在乙醚中的溶液處理時(shí)，式(3)或(8)和(4)或(9)的酮都不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐济?。所有這些發(fā)現(xiàn)與以前公開的沒有本發(fā)明所述的三取代的中間體不一致，以前公開的中間體僅僅或主要以烯醇的形式存在(例如歐洲專利0，018，305 A 1，3頁(yè);Tetrahedron38，(16)，2490(1982);J.C.S.Chem.Comm.1977，720和J.C.S.Chem.Comm.1977，905)。
這表明以前未曾制備過(guò)式(3)或(8)和(4)或(9)的化合物，并且未曾進(jìn)一步反應(yīng)過(guò)。由于最終產(chǎn)物Ⅰ和Ⅱ只能經(jīng)酮中間體制備，所以它也表明了Ⅰ和Ⅱ是新化合物。雖然在2-位上含有支鏈脂肪基的1-氧青霉烯-3-羧酸在以前的專利申請(qǐng)(例如歐洲專利0，018，305A1)中提到過(guò)，但這些不可能是本發(fā)明的化合物Ⅰ或Ⅱ，因?yàn)樗鼈兪怯上┐贾苽涞摹?br> 當(dāng)使用具有4R構(gòu)型的式(1)或(7)的手性氮雜環(huán)丁烷-2-酮時(shí)，如果合適，按照所述的反應(yīng)式(1→6)或(7→11)，則分別得到同樣具有5R構(gòu)型的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸(Ⅰ)和(Ⅱ)。
合成化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的一個(gè)變式可以是在酮階段(3)或(8)時(shí)修改R3、R4和/或R5基團(tuán)。例如，R3＝烷基-Cl基團(tuán)可以用親核試劑例如疊氮化四烷基銨轉(zhuǎn)變?yōu)镽3＝烷基-N3基團(tuán)。適于該說(shuō)明性反應(yīng)的典型的溶劑是DMF，典型的反應(yīng)溫度是0～80℃，并且該反應(yīng)通常進(jìn)行2～48小時(shí)。
合成化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的一個(gè)有利的變式可以是在(5→6)或(10→11)步驟中脫除一些保護(hù)基，例如，在脫除保護(hù)基R6的同時(shí)，也可脫除被護(hù)的羥烷基基團(tuán)R1和R2，而且也可脫除被護(hù)的羥烷基或保護(hù)的氨基烷基基團(tuán)R3、R4和/或R5。
原料(1)的合成方法敘述如下。通過(guò)下列路線采用已知的方法由式(12)的4-酸基氮雜環(huán)丁烷-2-酮或由式(13)的磺?；s環(huán)丁烷-2-酮可制得(1)
其中R1、R2、R7和R6具有上述定義，而R8表示烷基或芳基，例如甲基或苯基。R9通常為烷基或芳基，例如甲基或苯基，或者為羥烷基或羥芳烷基，例如2-羥基乙基、2-羥基異丙基、2-羥基-1-苯乙基或2-羥基-1-叔丁基等。
在反應(yīng)(12→15)或(13→15)中，(12)或(13)分別與1-1.5當(dāng)量的硫醇(14)在堿(例如1，8-重氮-雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯或氫氧化鈉溶液等)的存在下，于合適的溶劑(例如四氫呋喃、四氫呋喃/H2O或異丙醇/H2O)中反應(yīng)生成(15)。該反應(yīng)溫度通常為-30℃～室溫，而反應(yīng)過(guò)程通常為約30分鐘～4小時(shí)。
在反應(yīng)(15→1)中，(15)與合適的溴乙酸酯(16)在強(qiáng)堿(例如丁基鋰、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰或二(三甲基甲硅烷基氨基)鋰等的存在下，于惰性溶劑(例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或這些溶劑與己烷的混合物中反應(yīng)生成(1)。典型的反應(yīng)溫度約為-70～0℃，而典型的反應(yīng)時(shí)間為30分鐘～2小時(shí)。
化合物(12)可以根據(jù)“Ann.Chem.1974，539”，由氯磺?；惽杷狨ズ鸵蚁┗ブ苽洌怯汕嗝顾厮M(jìn)行的合成也是已知的(例如由G.I.Gregory編輯的RecentAdvancesintheChemistvyofβ-LactamAntibiotics，TheRoyalSocietyofChemistry，London，330-348頁(yè)(1981)。化合物(13)可以根據(jù)“Ann.Chem.1974，539”或根據(jù)“Journ.Amer.Chem.Soc.102，2039(1980)”或由G.I.Gregory編輯的RecentAdv.intheChem.ofβ-LactamAntibiotics，TheRoyalSocietyofChemistry，London，368-378頁(yè)(1981)由(12)制備，但是由青霉素制備(13)的方法也是已知的(例如TetrahedronLett.22，4141-4144(1981))。
當(dāng)使用具有4R構(gòu)型的手性氮雜環(huán)丁烷酮(12)或(13)時(shí)，得到了具有同樣的4R構(gòu)型的化合物(1)。
不飽和的原料(7)的合成敘述如下。根據(jù)下列反應(yīng)式可方便地制備(7)
其中R1、R2、R6和R7具有上述定義，R10表示氫、烷基或芳基，例如甲基或苯基，而R11表示可容易引進(jìn)的掩蔽基，例如烷基、芳基、芳烷基、酰基或三烷基甲硅烷基。R11通常為芐基、乙?；?、苯甲?；⑷谆坠柰榛蚴宥』谆坠柰榛?。然而，掩蔽基的同一性不是特別關(guān)鍵的，因?yàn)樗鼰o(wú)需照這樣脫除，而是在后面的反應(yīng)步驟，即在鹵化(8→9)或用汞(Ⅱ)鹽進(jìn)行環(huán)化(8→10)過(guò)程中，作為被消去分子的一部分而消失了。
在反應(yīng)(17→19)中，將1～1.2當(dāng)量的強(qiáng)堿例如二異丙基氨基鋰等加入(17)于惰性溶劑例如四氫呋喃或四氫呋喃/己烷等中的溶液中，該混合物隨后與酮(18)反應(yīng)生成(19)。該反應(yīng)溫度通常為-70～0℃，反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘～2小時(shí)。
在脫水步驟(19→20)中，將1～1.5當(dāng)量的酰氯例如亞硫酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或乙酰氯等以及1～5當(dāng)量的堿例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶等加入(19)于惰性溶劑例如四氫呋喃中的溶液中，該酯中間體接著與強(qiáng)堿例如叔丁醇鉀或1，8-重氮-雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯等在惰性溶劑例如四氫呋喃中反應(yīng)。在兩個(gè)反應(yīng)階段即在酯化和在消除反應(yīng)中的反應(yīng)溫度通常為-30～+50℃。該酯化的反應(yīng)期間為2～48小時(shí)，取決于所用堿的堿度。消除反應(yīng)時(shí)間為約30分鐘～2小時(shí)。通過(guò)借助催化劑例如對(duì)甲苯磺酸或?qū)妆交酋Ｂ仍谒蛛x器上加熱(19)于惰性溶劑例如甲苯等中的溶液，更容易進(jìn)行脫水步驟。該反應(yīng)通常為在甲苯的回流溫度下進(jìn)行2-10小時(shí)。
在硫醚的開環(huán)步驟(20→21)中，將(20)在酸溶劑例如乙酸/H2O等中加熱。該反應(yīng)通常在約110℃的回流溫度下進(jìn)行30分鐘～2小時(shí)。
掩蔽基R11通過(guò)下列方法(21→22)引入，將(21)與1-1.3當(dāng)量的合適的容易引入的烷基化或?；噭├缙S基氯、芐基溴、乙酰氯、苯甲酰氯、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，在堿例如叔丁醇鉀、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑等的存在下，于惰性溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺等中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)溫度通常為約-30℃～室溫。
氧化步驟(20→23)通過(guò)將(20)與已知的并可用于磺化氧化的氧化劑例如高錳酸鉀、過(guò)氧化氫、間氯過(guò)苯甲酸等反應(yīng)進(jìn)行。通常，將(20)于惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿或丙酮中的溶液與2～2.5當(dāng)量的氧化劑例如間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)生成(23)。該反應(yīng)溫度通常為-30℃～室溫，而反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘～2小時(shí)。
在砜的開環(huán)步驟(23→24)中，將(23)在酸溶劑例如乙酸/H2O等中加熱。該反應(yīng)通常在約110℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行30分鐘～20小時(shí)。
然后將式(24)的化合物與硫醇(14)在堿例如氫氧化鈉溶液和1，8-重氮-雙環(huán)〔5，4，0〕-7-十一碳烯等的存在下進(jìn)行反應(yīng)生成(22)。該反應(yīng)條件與反應(yīng)步驟(12→15)的那些反應(yīng)條件一致。
借助強(qiáng)堿例如丁基鋰、二異丙基氨基鋰或二(三甲基甲硅烷基氨基)鋰，將式(22)的化合物與式(16)的溴乙酸酯反應(yīng)生成(7)。該反應(yīng)條件與反應(yīng)步驟(15→1)的那些反應(yīng)條件一致。
化合物(17)是容易通過(guò)在由G.I.Gregory編輯的RecentAdv.intheChem.ofβ-LactamAntibioticsTheRoyalSocietyofChemistry，London，368～378頁(yè)(1981)或Tet.Lett.22，4141-4144(1981)中所給的方法得到的。當(dāng)使用具有7R構(gòu)型的手性原料(17)時(shí)，在轉(zhuǎn)變(17→7)的過(guò)程中得到具有同樣4R構(gòu)型的手性化合物(7)。
在本發(fā)明的總的描述中，R1和R2基團(tuán)最好選自氫、烷基、具有至多6個(gè)碳原子的保護(hù)或未保護(hù)的羥烷基或保護(hù)或未保護(hù)的二羥基烷基。R3、R4和R5最好選自取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基芳鏈烯基、芳炔基、羧基或氰基(其中所述烷基、鏈烯基或炔基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，環(huán)烷基或環(huán)烯基分子部分含有3～6個(gè)碳原子，芳基分子部分含有6～10個(gè)碳原子)，雜芳基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基、雜芳炔基、烷基雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基鏈烯基、雜環(huán)基炔基或烷基雜環(huán)基(其中所述烷基、鏈烯基或炔基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，雜芳或雜環(huán)分子部分是單環(huán)或雙環(huán)并含有3-10個(gè)環(huán)原子，環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)選自氮、硫和氮)，其中上述基團(tuán)的取代基可以是保護(hù)或未保護(hù)的羥基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、脒基烷氧基、烷氧基、酸基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、硫代氨基甲?；?、硫代氨基甲酸基、烷基氨基甲酸基、烷基硫代氨基甲酸基、巰基、烷硫基、羥基烷硫基、氨基烷硫基、脒基烷硫基、酰硫基、芳硫基、烷基雜芳硫基、羥基烷基雜芳硫基、雜環(huán)硫基、氨基甲酰硫基、烷基氨基甲酰硫基、硫代氨基甲酰硫基或烷基硫代氨基甲酰硫基，保護(hù)或未保護(hù)的氨基或單烷基氨基、二烷基氨基、氧代，保護(hù)或未保護(hù)的肟基或烷基氨基、四烷基銨、環(huán)烷基氨基、芳氨基、雜芳氨基、雜環(huán)氨基、酰氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、氨基甲酰氨基、烷基氨基甲酰氨基、硫代氨基甲酰氨基、烷基硫代氨基甲酰氨基、硝基、氯、溴、氟、碘、疊氮基、氰基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；喕酋０被?、氨磺酸基、烷基磺酸基或保護(hù)或未保護(hù)的磺基、Sulphoxy或羧基，其中這些取代基彼此獨(dú)立地出現(xiàn)一次或幾次，并且其烷基分子部分含有1-6個(gè)碳原子，而其芳基分子部分含有6-10個(gè)碳原子，其中雜芳或雜環(huán)分子部分是單環(huán)或雙環(huán)并含有3～10個(gè)環(huán)原子，一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧、硫和氮。
特別好的這類化合物是其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫、烷基、具有至多6個(gè)碳原子的保護(hù)或未保護(hù)的羥烷基或保護(hù)或未保護(hù)的二羥基烷基，R3和R4表示甲基，而R5選自下列基團(tuán)
用作保護(hù)基的較好的酯是，其中R6表示芐基、對(duì)硝基芐基、甲基、叔丁基、二苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三氯乙基;或R6表示可藥用的酯分子部分，例如三甲基乙酸基甲基、烯丙基、甲代烯丙基、2-氧代乙基、2-氧代丙基、(2-甲硫基)乙基或3-丁烯-1-基。
R1和R2表示的保護(hù)的羥烷基和二羥基烷基中所用的較好的保護(hù)基是芐基、對(duì)硝基芐基、芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亞芐基和氧代亞甲基(OxOmethylene)，R3、R4和R5表示的保護(hù)的取代基中所用的較好的保護(hù)基與上述那些相同。
本發(fā)明的產(chǎn)物(Ⅰ)和(Ⅱ)與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成大量的可藥用的鹽。例如包括，由堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽所得的金屬鹽，由伯、仲、叔胺如單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、低級(jí)鏈烷醇胺、二(低級(jí)鏈烷醇胺)、低級(jí)亞烷基二胺、N，N-二芳烷基(低級(jí))亞烷基二胺、芳烷基胺、氨基(取代的低級(jí)鏈烷醇)、N，N-二(低級(jí)烷氨基)(取代的低級(jí)鏈烷醇)、氨基-、多氨基-和胍基-(取代的低級(jí)鏈烷酸)和含氮雜環(huán)胺所得的鹽。這些鹽的實(shí)例是那些由氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鈣、三甲胺、三乙胺、哌啶、嗎啉、奎寧、賴氨酸、魚精蛋白、精氨酸、普魯卡因、乙醇胺、嗎啡、芐基胺、亞乙基二胺、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙醇胺、哌嗪、二甲基氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、茶堿、N-甲基葡糖胺等所得的鹽。
本發(fā)明還涉及由在某些Ⅰ和Ⅱ的R3、R4和R5側(cè)鏈上的氨基所成的鹽。由有機(jī)和無(wú)機(jī)酸例如HCl、HBr、檸檬酸、酒石酸等可制得這種類型的可藥用的酸加成鹽。
這些鹽可以是單鹽例如單鈉鹽(它是通過(guò)將1當(dāng)量氫氧化鈉與1當(dāng)量產(chǎn)物(Ⅰ)和(Ⅱ)反應(yīng)而得到的)或混合的二鹽。這些鹽可以通過(guò)將1當(dāng)量帶有二價(jià)陽(yáng)離子的堿例如氫氧化鈣與1當(dāng)量產(chǎn)物(Ⅰ)和(Ⅱ)反應(yīng)而得到。本發(fā)明的這些鹽是可藥用的非毒性的衍生物，它可以在合適的藥物劑量單位形式中用作活性組分。它們也可與其它藥物組合形成具有廣譜活性的制劑。
本發(fā)明新的穩(wěn)定的1-氧青霉-2-烯羧酸是有價(jià)值的抗菌物質(zhì)，它對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體具有活性。該游離酸，特別是其鹽，例如胺鹽和金屬鹽，尤其是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，是有效的殺菌劑，并可用來(lái)從牙科或醫(yī)用裝置清除敏感的病原體，清除微生物和用于人類和動(dòng)物的治療。對(duì)于后一目的，要使用與無(wú)機(jī)和有機(jī)堿所成的可藥用的鹽，這些鹽是已知的，而且在青霉素和頭孢菌素的給藥過(guò)程中使用過(guò)的。例如，堿金屬鹽和堿土金屬鹽，以及伯、仲和叔胺鹽可用于這個(gè)目的。這些鹽可以與可藥用的液體及固體賦形劑一起使用以制成合適劑量單位形式，例如丸劑、片劑、膠囊、栓劑、糖漿劑、酏劑等，它們可通過(guò)已知的方法制備。
該新的化合物對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌是有價(jià)值的抗菌素，并因此用于人類和牲畜的治療。本發(fā)明的化合物可以用作治療由革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性細(xì)菌例如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、枯草桿菌、傷害沙門氏菌、假單胞菌屬和變形桿菌引起的感染的抗菌藥物。
本發(fā)明的抗菌劑還可用作動(dòng)物飼料、保存食物或食品的添加劑以及作為消毒劑。例如，它們可以用0.1～100PPm濃度的抗菌素水溶液制劑以消滅和抑制內(nèi)科和牙科設(shè)備上的有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，并可作為工業(yè)應(yīng)用上的抗菌素，例如在水基涂料和造紙廠的軟水中，或用于抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)。
本發(fā)明的產(chǎn)物可單獨(dú)使用或在大量的藥物制劑中的任一種中作為活性組分配合使用。這些抗菌素及其相應(yīng)的鹽可以膠囊的形式或以片劑、粉劑或液體溶液的形式或以懸浮液或酏劑的形式使用。它們可以口服、靜脈或肌肉給藥。
這些制劑最好以適于通過(guò)胃腸道吸收的形式給藥。用于口服給藥的片劑和膠囊可以劑量單位形式，并且可包含常用的藥物賦形劑，例如粘合劑如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮，填料如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅，崩解劑如甘薯淀粉或可接受的濕潤(rùn)劑如月桂基硫酸鈉。片劑可以用熟知的方法包衣?？诜后w制劑可以水或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑、酏劑等形式，或者可以干產(chǎn)品形式存在，例如在使用前用水或其它合適的賦形劑配制。這種類型的液體制劑包含已知的添加劑，例如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠，或氫化食用油如杏仁油、分餾的椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇;防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。栓劑包含已知的栓劑基質(zhì)，例如可可奶油或其它甘油酯。
用于注射的制劑可以劑量單位形式在安瓿瓶中或在含有幾個(gè)劑量以及所加的防腐劑的容器中。該制劑可以是在油性或水性賦形劑中的懸浮液、溶液或乳液，并且它們可含有配制劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，該活性化合物可以是粉末形式，使用前用合適的賦形劑例如無(wú)菌的無(wú)熱原水配制。
該制劑也可以用于通過(guò)鼻和咽喉或支氣管組織的粘液膜吸收的合適的形式，并且比較方便的是以粉末或液體噴霧劑或吸入劑、吸引甜劑的形式，作為咽喉涂布劑等使用。對(duì)于眼和耳用藥時(shí)，該制劑可以液體或半固體制劑的個(gè)體膠囊形式，或者它們可用作滴劑等。局部用藥可存在于或用疏水或親水的載體中配制成軟膏、乳油、洗劑、涂布劑、粉末等形式。
除賦形劑以外，本發(fā)明的制劑可含有另一種組分例如穩(wěn)定劑、粘合劑、抗氧劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、稠度控制劑或矯味劑等。此外，該制劑可含有其它活性組分以便得到廣譜的抗菌活性。
對(duì)于獸醫(yī)藥，可以配制成例如，在長(zhǎng)效或快速釋放載體中的乳房?jī)?nèi)制劑。
給藥的劑量主要取決于待治療主體的狀況和宿主的重量，并且取決于給藥的方法和次數(shù)。腸胃外途徑最好是用于全身感染，而口服途徑是對(duì)于腸感染。一般，在每天一次或多次給藥的情況下，一個(gè)日口服劑量含有約15～600毫克活性化合物/千克主體體重。對(duì)于成人，較好的日劑量是約40～120毫克活性化合物/千克體重。
本發(fā)明的制劑可以各種單位劑量形式給藥，例如以可口服給藥的固體或液體劑量形式。在固體或液體形式中，該制劑可含有0.1～99%活性物質(zhì)/單位劑量。較好的范圍是約10～60%。該制劑一般含有15～約1500毫克的活性組分，但一般最好是使用約250～1000毫克的劑量。在腸胃外給藥的情況下，單位劑量是在無(wú)菌水溶液中或在可溶性粉末形式下的純化合物，它們均可溶解。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的產(chǎn)物、方法、制劑和治療方法。
實(shí)施例12-叔丁基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，對(duì)硝基芐基酯及基鈉鹽的制備R＝H，CH2C6H4NO2，Na
A1步叔丁基硫代氮雜環(huán)丁烷-2-酮
將13.13克1，8-重氮-二環(huán)〔5，4，0〕-7-十一碳烯(DBU)用35分鐘滴加到9.689克(75毫摩爾)4-乙酸基氮雜環(huán)丁烷-2-酮和7.76克(86毫摩爾)叔丁基硫醇于75毫升無(wú)水四氫呋喃中的攪拌著-3℃的溶液中，滴加速度應(yīng)使該反應(yīng)溫度不超過(guò)-1.5℃。該混合物在0℃下貯存過(guò)夜，然后在室溫下再攪拌1 1/2 小時(shí)。該混合物用500毫升二氯甲烷稀釋，并用100毫升飽和氯化鈉水溶液、100毫升2N鹽酸和另外的100毫升氯化鈉溶液洗滌，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到固體殘余物，將其用甲苯∶乙酸乙酯2∶1在300克硅膠上層析。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶該層析的產(chǎn)物后，得到6.5克熔點(diǎn)為119～121℃的純的標(biāo)題化合物。紅外光譜(二氯甲烷溶液)3410，2955，2905，2865，1770，1460，1410，1370，1340，1160，970，925cm-1。
由4-苯甲酸基氮雜環(huán)丁烷-2-酮制備叔丁基硫代氮雜環(huán)丁烷-2-酮的另一種方法將41.25毫升(82.5毫摩爾)的2N NaOH水溶液滴加到9.3毫升(82.5毫摩爾)叔丁基硫醇于37.5毫升乙腈中的0℃的溶液中。然后用25分鐘滴加14.32克(75毫摩爾)4-苯甲酸基氮雜環(huán)丁烷-2-酮于56毫升乙腈中(溫?zé)幔?的溶液，滴加速度應(yīng)使該反應(yīng)溫度不超過(guò)0℃。在滴加過(guò)程中作為中間體所生成的沉淀物在0℃下通過(guò)進(jìn)一步攪拌完全溶解。然后該混合物在0℃下放置過(guò)夜，用甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)在硅膠進(jìn)行薄層層析，表明原料不再存在。將500毫升二氯甲烷加入該黃色的反應(yīng)溶液，分離出水相，然后再用100毫升二氯甲烷萃取。合并的萃取液順序(每次100毫升)用1N HCl溶液洗滌一次，NaHCO3溶液洗滌二次，稀NaCl溶液洗滌一次。有機(jī)相用MgSO4干燥并過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到11.8克(99%)黃色結(jié)晶殘余物。在90℃→0℃下用160毫升二丁醚重結(jié)晶，得到10.3克(86%)熔點(diǎn)為119～120℃的純標(biāo)題化合物。
B步(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯
將二(三甲基甲硅烷基氨基)鋰于四氫呋喃中的14.4毫升的1N溶液滴加到1.91克(12毫摩爾)叔丁基硫代氮雜環(huán)丁烷-2-酮于6毫升干N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的攪拌著的-70℃的溶液中，接著向該混合物中滴加4.93克(18毫摩爾)溴乙酸對(duì)硝基芐酯于6毫升DMF中的溶液，然后該混合物在-30℃下再攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用100毫升甲苯稀釋并用三份的50毫升水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到4.3克固體粗產(chǎn)物，將其用甲苯∶乙酸乙酯(4∶1)在120克硅膠上層析。該純產(chǎn)物(2.6克)用100毫升干燥異丙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率2.09克，熔點(diǎn)82.5～84℃。紅外光譜(二氯甲烷溶液)2955，1770，1755，1610，1530，1390，1375，1365，1345，1180，1110，945，915，855，845cm-1.
C步2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
將二(三甲基甲硅烷基氨基)鋰于THF中的6毫升新制備的1M溶液滴加到1059毫克(3毫摩爾)(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯于7毫升干燥四氫呋喃中的-70℃的溶液中，接著在-70℃下滴加382毫克三甲基乙酰氯于1毫升THF中的溶液，然后該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌30分鐘。該混合物用200毫升甲苯稀釋并加少量的乙酸水溶液。有機(jī)相用100毫升2N的鹽酸水溶液洗滌并用飽和氯化鈉溶液(100毫升)洗滌二次，有機(jī)相用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到暗紅色油。用甲苯∶乙酸乙酯(9∶1)在40克硅膠上純化該粗產(chǎn)物，得到795毫克非結(jié)晶的固體。紅外光譜(二氯甲烷溶液)2970，1770，1760，1715，1610，1530，1370，1350，1315，1180，995，845cm-1.
D1步2-(4-氯-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
將439毫克(1.0毫摩爾)2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯于20毫升干燥二氯甲烷中的溶液冷至-50℃，于其中加入166毫克氯于1.6毫升四氯化碳中的溶液。該混合物在-50℃下攪拌30分鐘后，真空蒸發(fā)溶劑，并用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶該殘余物，得到348毫克結(jié)晶固體的產(chǎn)物，為標(biāo)題化合物的非對(duì)映體的6∶4混合物。
熔點(diǎn)96～100.5℃，分解。1H-NMR(CD3CN)δ＝1.04(s，-5.4H，t-butyl I)，1.21(s，-3.6H，t-butylII)，3.05-3.86(m，1H，3′-H)，5.29(s，2H，-O-CH2-Ar)，5.52(s，-0.6H，2-H，I)，5.71(s，-0.4，2-H，II)，5.84(dd，J＝2Hz，J＝4Hz-0.6 H 4′-H，I)，5.98(dd，J＝2Hz，J＝4Hz，-0.4H，4′-H，II)，7.51(d，J＝9Hz，-0.8H，Ar-H，II)，7.55(d，J＝9Hz，-1.2H，Ar-H，I)，8.19(d，J＝9Hz，2H，Ar-H，I and II).
D2步3-叔丁基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯
將2-(4-氯-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯(348毫克，0.91毫摩爾)的非對(duì)映體的混合物溶于干燥THF(10毫升)中，在0℃下加入叔丁醇鉀于叔丁醇中的0.91毫升新制備的1M溶液，該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘。該混合物用150毫升苯稀釋，各自用50毫升PH＝7的0.5M磷酸鹽緩沖液洗滌三次，有機(jī)相用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色固體，將其用苯∶乙酸乙酯(97∶3)在9克硅膠上層析，得到237克產(chǎn)物。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到200毫克熔點(diǎn)為142～144℃的淺黃色晶體。
1H-NMR(CD3CN)δ＝1.29(s，9H，叔丁基 3.40(dd，J＝17Hz，J＝1Hz，1H，6-H trans)，3.79(dd，J＝17Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H cis)，5.16(d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar)，5.42(d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar)，5.85(dd，J＝2.5Hz，J＝1Hz，1H，5-H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H).紅外光譜(二氯甲烷溶液)2955，1804，1715，1610，1585，1525，1350，1315，1200，1165，1145，1120，1080，1040，1025，1015，885，855，840cm-1.UV光譜(二噁烷溶液)λmax＝277nm(ε＝15340).
E步3-叔丁基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3，2，0〕-庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
在氫氣氛下，將17.3毫克(50微摩爾)3-叔丁基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯于1毫升乙酸乙酯中的溶液通過(guò)隔膜塞注射到包括30毫克鈀/炭(10%)、2毫升乙酸乙酯和4.7毫克(56微摩爾)碳酸氫鈉于1毫升水中的溶液的冷至0℃的混合物中，將該混合物進(jìn)行氫化。在20分鐘內(nèi)消耗了5.4毫升氫氣，比理論所需量(4.6毫升)多一些。冷卻下過(guò)濾該多相混合物，該冷卻(0℃)的濾液各用3毫升乙酸乙酯洗滌二次。該水溶液立即在高真空中冷凍干燥，得到8.8毫克白色固體。UV(H2O)λ最大＝269nm(ε＝5800)360MHz-1H-NMR spectrum in D2Oδ＝1.23(s，9H，tert-butyl)，3.43(dd，J＝18Hz，J＝1Hz，1H，6-H trans)，3.72(dd，J＝18Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H cis)，5.82(s，1H，5-H).
實(shí)施例22-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，對(duì)硝基芐酯及其鈉鹽的制備
R＝H，Na，p-NBz通過(guò)實(shí)施例1所述的方法，使用同樣的反應(yīng)條件，由4-乙酸基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始經(jīng)過(guò)A1、B和C步驟，得到2-(4-叔丁基硫代-3-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯，為非晶形固體。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2955，1765，1760，1720，1610，1525，1460，1380，1365，1350，1315，1205，1180，1120，1050，855，840cm-1.UV譜(乙醇) λmax＝264nm(ε＝10160).
D1步2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，使用同樣的反應(yīng)條件，由2-(4-叔丁基硫代-3-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯開始，得到D1步標(biāo)題化合物，為非晶形固體(兩個(gè)非對(duì)映體的混合物)。
NMR譜(CD3CN)δ＝1.19，1.21和1.32(3個(gè)單峰12H)，3.59-3.98(m，1H)，5.30(s，2H)，5.50(s，-0.25H)，5.70(s，-0.75H)，5.94(d，J＝5Hz，-0.25H)，6.09(d，J＝5Hz，-0.75H)，7.43-7.64(m，2Hz)8.17(d，J＝9Hz，2H).
D2步2-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(3-叔丁基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯)
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，使用同樣的反應(yīng)條件，由2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯開始，得到標(biāo)題化合物，為非晶形的固體(順/反異構(gòu)體的混合物。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2965，1800，1715，1585，1525，1345，1310，1165，1140，1085，1025，1015，935，850cm-1.
UV譜(二噁烷溶液)λmax＝277nm(ε＝15200).
E步3-叔丁基-6-甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，使用同樣的反應(yīng)條件，由3-叔丁基-6-甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯開始，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(凍干體)。
UV光譜 H2Oλmax＝260nm(ε＝5800).1H-NMR-spectrum in D2O1.24 and 1.27(2s，9H)，1.38(d，J＝7.5Hz)，3.67(q，J＝7.5Hz)，-0.5H，trans)，3.96(dq，J＝7.5Hz，J＝3Hz，-0.5H，cis)，5.55(s，-0.5H，trans)，5.80(d，J＝3Hz，-0.5Hz，cis).
實(shí)施例32-叔丁基-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，對(duì)硝基芐基酯及其鈉鹽的制備
R＝H，Na，pNBz通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，使用同樣的反應(yīng)條件，由4-乙酸基-3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始，經(jīng)過(guò)A1、B和C步，得到2-(4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯，
結(jié)晶固體(二種非對(duì)映體的混合物)，熔點(diǎn)87.5～90.5℃(二氯甲烷/己烷)。紅外光譜(二氯甲烷溶液)2955，2865，1765，1755，1715，1610，1525，1460，1390，1370，1350，1315，1185，1135，1105，995，850cm-1.
UV光譜(乙醇溶液)λmax＝264.5nm(ε＝10930).
D步3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯
將930毫克(2.0毫摩爾)2-(4-叔丁基硫代)-3，3-二甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯于460毫升干燥二甲氧基乙烷中的溶液，與1046毫克(5.0毫摩爾)黃色氧化汞(Ⅱ)和1358毫克(5.0毫摩爾)氯化汞(Ⅱ)一起強(qiáng)烈攪拌，并將該混合物回流3小時(shí)。冷卻后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾該淺黃色溶液并濃縮至其體積的約十分之一。該混合物用500毫升苯稀釋并在0℃下放置2天，然后過(guò)濾出所產(chǎn)生的無(wú)色沉淀物，所得的清徹溶液用250毫升飽和氯化鈉溶液、250毫升PH＝7的0.5M的磷酸鹽緩沖液和250毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，將該溶液濃縮至50毫升并在0℃下放置，過(guò)濾出再沉淀的少量沉淀物，真空脫除溶劑，得到黃色的微濁油狀物。用苯∶乙酸乙酯(7∶1)在25克Florisil上層析該粗產(chǎn)物，得到560毫克純標(biāo)題化合物。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后，熔點(diǎn)為119～120.5℃。
紅外光譜(二氯甲烷溶液)2935，2870，1797，1715，1610，1585，1525，1460，1350，1315，1155，1140，1085，1010，850cm-1，UV光譜(二噁烷溶液)λmax＝278nm(ε＝14980).質(zhì)譜(20eV，80℃)374M+.
對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行了X-射線結(jié)構(gòu)分析并確證了其結(jié)構(gòu)。
E步3-叔丁基-6，6-二-甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，用同樣的反應(yīng)條件，由3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯開始，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(凍干體)。
UV光譜(H2O溶液)λmax＝261nm。
NMR譜(D2O)1.23(s，9H)，1.26(s，3H)，1.39(s，3H)，5.50(s，1H)。
實(shí)施例42-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，對(duì)硝基芐基酯及其鈉鹽的制備
R＝H，Na，pNBz通過(guò)實(shí)施例3中所述的方法，采用同樣的反應(yīng)條件，由4-乙酸基-3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始，并用C步驟中的氯代三甲基乙酰氯經(jīng)過(guò)A1、B、C和D步，得到下式的化合物，為非晶形固體。
紅外光譜(二氯甲烷)2930，2875，1803，1710，1590，1525，1460，1370，1350，1315，1255，1160，1130，1115，1090，1010，990，920，850cm-1.
E步3-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-6，6-二甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例3中所述的方法，由合適的對(duì)硝基芐基酯開始，得到標(biāo)題的化合物，產(chǎn)率60%，冷凍干燥后為非晶形無(wú)色固體。
NMR譜D2Oδ＝1.27，1.30，1.33 and 1.39(4s，12H)，3.74(d，J＝10Hz，1H)，4.05(d，J＝10Hz，1H)，5.52(s，1H).UV光譜H2Oλmax＝265nm(ε＝5800).
實(shí)施例56，6-二甲基-3-(1-甲基-1-苯乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其鈉鹽及其對(duì)硝基芐酯的制備
R＝H，Na，pNBz通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由2-(4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯和2-甲基-2-苯基丙酰氯開始，經(jīng)過(guò)C、D1和D2步，得到標(biāo)題化合物(對(duì)硝基芐酯)，為非晶形微黃色固體。紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，2875，1800，1720，1600，1525，1350，1320，1145，1085，1075Cm-1。
E步6，6-二甲基-3-(1-甲基-1-苯乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由合適的對(duì)硝基芐基酯開始，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率50%，冷凍干燥后為無(wú)色固體。
UV譜(H2O)λmax＝263nm(ε＝5600).
實(shí)施例66，6-二甲基-3-(1，1-二苯乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其鈉鹽及其對(duì)硝基芐基酯的制備
R＝H，Na，pNBz通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由2-(4-叔丁基硫代)-3，3-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯和2，2-二苯基丙酰氯開始，經(jīng)過(guò)C、D1和D2步，得到標(biāo)題化合物(對(duì)硝基芐酯)，為無(wú)色固體。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，2875，1805，1725，1600，1525，1350，1315，1150，1085，1075cm-1E步6，6-二甲基-3-(1，1-二苯基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由合適的對(duì)硝基芐酯開始，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率63%，冷凍干燥后為無(wú)色固體。
UV譜(H2O)λmax＝265nm(ε＝6000)。
實(shí)施例76，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其鈉鹽及其對(duì)硝基芐酯的制備
R＝H，NapNBz
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由2-(4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯和2-甲基-2-噻吩基丙酰氯開始，經(jīng)過(guò)C、D1和D2步，得到標(biāo)題化合物(對(duì)硝基芐酯)，為微黃色固體。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，1795，1715，1590，1520，1350，1310，1140，1080Cm-1。
E步6，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由合適的對(duì)硝基芐酯開始，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70%，為無(wú)色非晶形的固體(凍干體)。
UV譜(H2O)λmax＝270nm(ε＝6500)。
實(shí)施例83-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸的制備
C步2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-5-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
將雙(三甲基甲硅烷基氨基)鋰于THF中的6毫升1M溶液緩慢滴加到1.06克(3毫摩爾)2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯和410微升(3.17毫摩爾)氯代三甲基乙酰氯于38毫升無(wú)水四氫呋喃中在70℃攪拌著的溶液中，然后將該混合物在-70℃下再攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用250毫升甲苯稀釋，并于其中加入10毫升2NHCl水溶液和100毫升飽和NaCl溶液。分離以后，有機(jī)相再用100毫升飽和NaCl溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空脫除溶劑。非晶形殘余物用甲苯∶乙酸乙酯(19∶1)在46克硅膠上進(jìn)行層析，得到980毫克非晶形標(biāo)題化合物。紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，1770，1760，1725，1615，1530，1465，1370，1250，1215，1190，1110，1040，1000，847Cm-1。
R3基團(tuán)的轉(zhuǎn)化;5-疊氮基-2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
將236毫克(0.5毫摩爾)2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-5-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯和200毫克(1.04毫摩爾)三通B酸于0.3毫升DMF中的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后用甲苯稀釋，并用水洗滌2次。該水相用少量甲苯萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥。過(guò)濾并真空蒸發(fā)該殘余物，得到290毫克無(wú)色殘余物。紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，2860，2110，1775，1755，1720，1610，1530，1350，1180，1120，850cm-1.
D1步5-疊氮基-2-(4-氯-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
將286微升氯的四氯化碳溶液(1.14克/10毫升)，加至110毫克5-疊氮基-2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯于9毫升二氯甲烷中的-60℃的溶液中，然后該混合物在-60℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到119毫克黃色油狀物。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，2860，2105，1780，1755，1720，1610，1530，1350，1190Cm-1。
D2步3-(2-疊氮基-1，1-二甲基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0.〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯
將叔丁醇鉀于叔丁醇中的313微升0.75M溶液，加至107毫克(0，23毫摩爾)5-疊氮基-2-(4-氯-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸酯于4.5毫升干燥四氫呋喃中的-30℃的溶液中，然后該溶液在-30℃攪拌30分鐘。然后該反應(yīng)混合物用20毫升乙酸乙酯稀釋，并用10毫升水和10毫升NaCl溶液洗滌。水相用10毫升乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后真空蒸發(fā)。得到105毫克黃色殘余物，用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶。得到61毫克熔點(diǎn)為81～82℃的化合物。紅外光譜(CH2Cl2溶液)2950，2860，2110，1810，1720，1590，1530，1370，1320，1085，1020cm-1.
E步3-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸
將21毫克(0.054毫摩爾)3-(2-疊氮基-1，1-二甲基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯于1毫升乙酸乙酯中的溶液，用注射器通過(guò)隔膜塞加至60毫克鈀/炭(10%)于1毫升乙酸乙酯和0.7毫升水中的0℃的預(yù)氫化混合物中。反應(yīng)20分鐘后，已吸收5.7毫升氫(理論量為4.9毫升)。該反應(yīng)混合物在0℃下過(guò)濾，水相用2毫升預(yù)冷的乙酸乙酯洗滌2次。該水相含有8.96毫克標(biāo)題化合物。
UV光譜(H2O)λmax＝271nm(ε＝5000)。
實(shí)施例93-〔1，1-二甲基-2-((1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯羧酸，其鈉鹽及其對(duì)硝基芐基酯的制備
R＝H，Na，pNBzR3基團(tuán)的轉(zhuǎn)化;2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-5-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代〕-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐基酯
將118毫克(0.25毫摩爾)2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-5-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯和82毫克(0.59毫摩爾)1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四唑的鈉鹽的混合物于0.2毫升二甲基甲酰胺中在室溫下攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)混合物用甲苯∶乙酸乙酯(19∶1)在含有6克硅膠的色譜柱上直接進(jìn)行層析，得到60毫克純的標(biāo)題化合物，為非晶形固體。
D1和D2步3-〔1，1-二甲基-2-((1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐基酯
用實(shí)施例1中所述的方法，由2-(4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-4，4-二甲基-5-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代〕-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯開始，經(jīng)過(guò)D1和D2步，用甲苯∶乙酸乙酯(3∶1)在硅膠上層析后得到標(biāo)題化合物。紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，2860，1810，1720，1590，1525，1350，1320，1175，1120，1030，1015cm-1。
E步3-〔1，1-二甲基-2-((1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
用實(shí)施例1中所述的方法，由合適的對(duì)硝基芐酯開始，經(jīng)過(guò)E步，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(冷凍干燥后)。
UV光譜(H2O)強(qiáng)末端吸收，峰肩在270nm(ε＝4000)實(shí)施例103-〔1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其鈉鹽及其對(duì)硝基芐酯的制備
R＝H，Na，pNBz通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由2-(4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯和2-甲基-2-噻吩基丙酰氯開始，經(jīng)過(guò)C、D1和D2步，得到標(biāo)題化合物(對(duì)硝基芐酯)為無(wú)色非晶形固體。紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，1800，1720，1605，1530，1350，1080cm-1。
E步3-〔1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由合適的對(duì)硝基芐酯開始，得到純的標(biāo)題化合物，為白色固體。
UV光譜(H2O)λmax＝270nm(ε＝6500)。
實(shí)施例112-(2-乙酸基-1，1-二甲基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其鈉鹽及其對(duì)硝基芐酯的制備
R＝H，NapNBz通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由2-(4-叔丁基硫代-2-氧代氮雜環(huán)丁基)乙酸對(duì)硝基芐酯和β-乙酸基三甲基乙酰氯開始，經(jīng)過(guò)C、D1和D2步，得到標(biāo)題化合物(對(duì)硝基芐酯)，為微黃色非晶形固體。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2950，2850，1810，1740，1720，1590，1550，1340，1080cm-1.
E步2-(2-乙酸基-1，1-二甲基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
通過(guò)實(shí)施例1中所述的方法，由合適的對(duì)硝基芐酯開始，經(jīng)過(guò)E步，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70%，為非晶形白色固體(凍干體)。UV光譜(H2O溶液)λmax＝270nm(ε＝6300)。NMR譜(D2O)δ＝1.25(s，3H)，1.26(s，3H)2.06(s，3H)，3.40(dd，J＝1Hz，J＝17Hz，2H)，3.72(dd，J＝3Hz，J＝17Hz，2H)，4.23(AB，J＝17Hz，2H)，5.80(dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H)實(shí)施例123-叔丁基-6-(1-羥基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸、其鈉鹽及其對(duì)硝基芐酯的制備
R＝H，NapNBzA2步4-甲硫基-3-〔1-(對(duì)硝基芐氧基羰基氧)乙基〕氮雜環(huán)丁烷-2-酮
將1.17克(16.7毫摩爾)甲硫醇的鈉鹽加至4.48克(11.1毫摩爾)4-(2-羥基乙磺?；?-3-〔1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基〕氮雜環(huán)丁烷-2-酮于11毫升乙腈和11毫升H2O中的0℃的溶液中，該混合物在0℃下攪拌20分鐘。該反應(yīng)混合物用100毫升二氯甲烷和25毫升H2O稀釋，分出有機(jī)相后，水相每次用25毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空除去溶劑，得到3.80克標(biāo)題化合物，為微黃色非晶形化合物。
NMR譜(CDCl3)δ＝1.45(d，J＝7Hz，3H)，2.12(s，3H)，3.3(dd，J＝7Hz，J＝2Hz)，4.70(d，J＝2Hz，1H)，5.12(m，1H)，5.20(s，2H)，6.45(broad s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，8.20(d，J＝8.5Hz，2H).
B步2-〔4-甲硫基-3-(1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁基〕乙酸對(duì)硝基芐酯
將2.2毫升雙(三甲基甲硅烷基氨基)鋰的1M溶液用5分鐘加至680毫克(2毫摩爾)4-甲硫基-3-〔1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基〕氮雜環(huán)丁烷-2-酮和602毫克(2.2毫摩爾)溴乙酸對(duì)硝基芐酯于2毫升干燥四氫呋喃和2毫升干燥DMF中的在70℃下攪拌著的混合物中。該反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌30分鐘，用30毫升乙酸乙酯和70毫升甲苯稀釋，并用稀NaCl溶液洗滌兩次。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。該殘余物用甲苯∶乙酸乙酯(4∶1)在65克硅膠上進(jìn)行層析，得到520毫克黃色油狀物。紅外光譜(CH2Cl2溶液)2920，2850，1765，1750，1605，1520，1355，1345cm-1。
C步4，4-二甲基-2-〔4-甲硫基-3-(1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁基)-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
將1.1毫升1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液用5分鐘加至275毫克(0.515毫摩爾)2-〔4-甲硫基-3-(1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁基〕乙酸對(duì)硝基芐酯和67微升(0.55毫摩爾)三甲基乙酰氯于6.7毫升干燥四氫呋喃中-70℃的攪拌著的混合物中，該反應(yīng)混合物在-70℃再攪拌30分鐘，然后用40毫升甲苯稀釋并用30毫升2NHCl洗滌，然后每次用40毫升NaCl溶液洗滌兩次。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空脫除溶劑。該殘余物用甲苯∶乙酸乙酯(9∶1)在10克硅膠上進(jìn)行層析，得到268克白色非晶形固體。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，2850，1775，1760，1720，1610，1535，1350cm-1。
D1步2-〔4-氯-3-(1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁基〕-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯
將在10毫升四氯化碳中含有850毫克氯的溶液660微升加至244毫克(0.395毫摩爾)4，4-二甲基-2-〔4-甲硫基-3-(1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁基〕-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯于16毫升二氯甲烷中-60℃的溶液中，該淺黃色溶液在-60℃下攪拌2小時(shí)，真空脫除溶劑，得到236毫克無(wú)色非晶形固體。
紅外光譜(CH2Cl2溶液)2930，2850，1795，1765，1725，1620，1530，1355cm-1.
D2步3-叔丁基-6-〔1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯
將476微升0.75M叔丁醇鉀的叔丁醇溶液加至214毫克2-〔4-氯-3-(1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁基〕-4，4-二甲基-3-氧代戊酸對(duì)硝基芐酯于7毫升干燥四氫呋喃中攪拌著的-30℃的溶液中，該反應(yīng)混合物接著在-30℃下攪拌30分鐘。該反應(yīng)溶液用40毫升乙酸乙酯稀釋，然后用40毫升稀NaCl溶液，并用40毫升飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，并過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到198毫克殘余物，該殘余物用甲苯/乙酸乙酯在6克硅膠上進(jìn)行層析，得到183毫克無(wú)色的非晶形固體(標(biāo)題化合物)。紅外光譜(CH2Cl2溶液)3030，2950，1805，1755，1720，1610，1580，1530，1350，1320，1090cm-1.
E步同時(shí)脫除二個(gè)保護(hù)基，3-叔丁基-6-(1-羥基乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
將28毫克(0.05毫摩爾)3-叔丁基-6-〔1-(對(duì)硝基芐氧羰基氧)乙基〕-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯于1毫升乙酸乙酯中的溶液通過(guò)隔膜塞注射進(jìn)84毫克Pd/C(10%)、4.6毫克NaHCO3于1毫升乙酸乙酯和0.7毫升H2O中的0℃的預(yù)氫化混合物中，然后將該混合物在0℃氫化40分鐘，在氫化過(guò)程中吸收8.0毫升H2(理論值為約8.8毫升H2)。將該混合物在0℃過(guò)濾，水相每次用2毫升預(yù)冷的乙酸乙酯洗滌兩次，然后在高真空中冷凍干燥，得到11毫克白色非晶形固體(標(biāo)題化合物)。
UV光譜(H2O溶液)λmax＝278nm(ε＝5500)。
實(shí)施例133-叔丁基-6-羥甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸和其鈉鹽的制備
R＝H，Na，p-NBz通過(guò)實(shí)施例12中所述的方法，由4-(2-羥基乙磺?；?-3-(對(duì)硝基芐氧羰基氧甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始，經(jīng)過(guò)A2、B、C、D1、D2和E步，得到標(biāo)題化合物(Na鹽)，為白色非晶形固體(凍干體)。
UV光譜(H2O溶液)λmax＝275nm(ε＝5500)。
類似地制得3-叔丁基-6-羥甲基-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸的鉀鹽。
實(shí)施例142-叔丁基-6-亞乙基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，其鈉鹽及其對(duì)硝基芐酯的制備
R＝H，Nap-NBz
由4-叔丁基硫代-3-亞乙基氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始，并采用實(shí)施例12中所述的試劑和反應(yīng)條件，經(jīng)過(guò)B、C、D和D2步，得到標(biāo)題化合物(對(duì)硝基芐酯)(3-叔丁基-6-亞乙基-4-氧雜-7-氧代-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯)。紅外光譜(CH2Cl2溶液)1800，1720，1585，1525，1345，1310，1165cm-1。
E步3-叔丁基-6-亞乙基-4-氧雜-7-氧代-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
由合適的對(duì)硝基芐酯開始，采用實(shí)施例12中所述的反應(yīng)條件并用Pd/PbCo3代替Pd/C作為催化劑，在反應(yīng)4小時(shí)后得到標(biāo)題化合物(白色凍干體)。
UV光譜(H2O溶液)λmax＝272nm(ε＝5100)。
實(shí)施例15藥物制劑的制備單位劑量形式制備如下將120毫克3-叔丁基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽與20毫克乳糖和5毫克硬脂酸鎂混合，然后將該145毫克混合物裝入3號(hào)膠囊中。類似地，如果使用更多的活性組分和更少的乳糖，則可以制備其它的劑量形式并裝入3號(hào)膠囊中;而如果需要將多于145毫克的組分混合在一起，則也可制成較大的膠囊，壓縮片劑和丸劑等，下列實(shí)例說(shuō)明藥物制劑的制備。
片劑片，毫克3-叔丁基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽125玉米淀粉U.S.P6磷酸二鈣192乳糖，U.S.P190將活性組分與磷酸二鈣、乳糖和約一半的玉米淀粉混合，然后將該混合物與6毫克15%濃玉米淀粉糊一起造粒并粗粗地過(guò)篩。將其在45℃下干燥并通過(guò)篩孔寬為1.00毫米的篩網(wǎng)(16號(hào)篩)再過(guò)篩。加入其余的玉米淀粉和硬脂酸鎂，將該混合物壓制各自重800毫克直徑為1.27厘米(0.5英吋)的片劑。
胃腸外溶液安瓿劑3-叔丁基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽500毫克無(wú)菌水2毫升滴眼溶液3-叔丁基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕
庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽100毫克羥丙基甲基纖維素5毫克無(wú)菌水1毫升滴耳溶液3-叔丁基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽100毫克潔爾滅0.1毫克無(wú)菌水1毫升局部乳油或軟膏3-叔丁基-6-(1-羥乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽100毫克聚乙二醇4000U.S.P400毫克聚乙二醇400.U.S.A.P1.0克上述制劑中的活性組分可以單獨(dú)混入或與其它生物活性組分，例如與其它抗菌劑如林可霉素、青霉素、鏈霉素、新生霉素、慶大霉素、新霉素、抗敵素和卡那霉素，或與其它治療劑如羧苯磺胺一起混入。
權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)所示的化合物及其可藥用的鹽、酯和酰胺衍生物，
其特征在于R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫或可用藥用的基團(tuán)，該可藥用基團(tuán)具有1～10個(gè)碳原子、并由碳-碳單鍵鍵合到分子的其余部分上，而其中R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示具有1～10個(gè)碳原子、并由碳-碳單鍵鍵合到分子的其余部分上的可藥用的基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫或可藥用的基團(tuán)，該可藥用的基團(tuán)由碳-碳單鍵鍵合到分子的其余部分上，并且選自取代的或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、羧基或氰基(其中所述烷基、鏈烯基或炔基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，環(huán)烷基或環(huán)烯基分子部分含有3～6個(gè)碳原子，而芳基分子部分含有6～10個(gè)碳原子)、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基鏈烯基、雜環(huán)基炔基或烷基雜環(huán)基(其中所述烷基、鏈烯基或炔基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，而雜芳或雜環(huán)分子部分是單環(huán)或雙環(huán)并含有3～10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧、硫和氮)，其中上述基團(tuán)的取代基可以是保護(hù)或未保護(hù)的羥基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、脒基烷氧基、烷氧基、酸基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、硫代氨基甲酰基、硫代氨基甲酸基、烷基氨基甲酸基、烷基硫代氨基甲酸基、巰基、烷硫基、羥基烷硫基、氨基烷硫基、脒基烷硫基、酰硫基、芳硫基、烷基雜芳硫基、羥烷基雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、氨基甲酰硫基、烷基氨基甲酰硫基、硫代氨基甲酰硫基或烷基硫代氨基甲酰硫基，保護(hù)或未保護(hù)的氨基或單烷基氨基、二烷基氨基、氧代，保護(hù)或未保護(hù)的肟基或烷基氨基、四烷基銨、環(huán)烷基氨基、芳氨基、雜芳氨基、雜環(huán)基氨基、酰氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、氨基甲酰氨基、烷基氨基甲酰氨基、硫代氨基甲酰氨基、烷基硫代氨基甲酰氨基、硝基、氯、溴、氟、碘、疊氮基、氰基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、亞磺酰氨基、氨磺酰氧基、烷基磺酸基或保護(hù)或未保護(hù)的磺基、Sulphoxy或羧基，其中取代基相互獨(dú)立地出現(xiàn)一次或幾次，并且它們的烷基分子部分含有1～6個(gè)碳原子，而其芳基分子部分含有6～10個(gè)碳原子，其中雜芳或雜環(huán)分子部分是單環(huán)或雙環(huán)并含有3～10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧、硫和氮，其特征還在于R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自上述由碳-碳單鍵鍵合到分子的其余部分上的可藥用的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R3、R4和R5具有上述定義，而R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫、烷基、保護(hù)或未保護(hù)的羥烷基或者保護(hù)或未保護(hù)的二羥基烷基，各自具有1～6個(gè)碳原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征在于R1和R2具有其中所給的定義，R3和R4表示甲基，而R5選自下列基團(tuán)
5.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于將下式的化合物
其中R7表示取代或未取代的，支化或未支化的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或具有至多10個(gè)碳原子的雜芳烷基，其中取代基選自低級(jí)烷基、酸基、氯、溴、硝基、低級(jí)烷氧基和氰基，雜芳基或雜芳烷基部分的雜原子選自氧、氮和硫，酯分子部分R6表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基，與一種強(qiáng)堿和下列通式的酰鹵反應(yīng)
得到下式的酮
6.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于將下式的酮
其中R7表示取代或未取代的，支化或未支化的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或具有至多10個(gè)碳原子的雜芳烷基，其中取代基選自低級(jí)烷基、酸基、氯、溴、硝基、低級(jí)烷氧基和氰基，雜芳基或雜芳烷基部分的雜原子選自氧、氮和硫，酯分子部分R6表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基，與一種鹵化劑反應(yīng)得到下式的酮
其中Hal表示氯、溴或碘。
7.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于將下式的酮
其中酯分子部分R6表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基，與一種堿反應(yīng)得到下式的化合物
8.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于將下式的酮
其中R7表示取代或未取代的，支化或未支化的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或具有至多10個(gè)碳原子的雜芳烷基，其中取代基選自低級(jí)烷基、酸基、氯、溴、硝基、低級(jí)烷氧基和氰基，雜芳基或雜芳烷基部分的雜原子選自氧、氮和硫，酯分子部分R6表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基，與一種汞(Ⅱ)鹽反應(yīng)得到下式的化合物
9.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于將下式的化合物
其中酯分子部分R6表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基，通過(guò)脫除保護(hù)基R6轉(zhuǎn)化為下式的化合物或其可藥用的鹽，
10.一種藥用制劑，其特征在于它含有權(quán)利要求1～4中至少一項(xiàng)所述的化合物和可用于該化合物的藥用賦形劑。
11.一種藥用制劑，其特征在于它制成劑量單位形式并且含有治療有效量的權(quán)利要求1～4中至少一項(xiàng)所述的化合物和可用于該化合物的藥用賦形劑。
12.下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物
其中R1和R5具有權(quán)利要求1所述的定義，并且其中R7表示取代或未取代的、支化未支化的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或具有至多10個(gè)碳原子的雜芳烷基，其中取代基選自低級(jí)烷基、酸基、氯、溴、硝基、低級(jí)烷氧基和氰基，雜芳基或雜芳烷基的雜原子選自氧、氮和硫，酯基R6表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基。
13.下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物
其中R1～R5具有權(quán)利要求1中所述的定義，并且其中酯分子部分表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基。
14.下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物
其中R1～R5具有權(quán)利要求1中所述的定義，并且酯分子部分R6表示可藥用的酯分子部分或容易脫除的保護(hù)基或掩蔽基。
全文摘要
下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物及其可藥用的鹽、酯和酰胺衍生物是有效的抗菌素，其中R
文檔編號(hào)C07D403/12GK1031533SQ88104689
公開日1989年3月8日 申請(qǐng)日期1988年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月31日
發(fā)明者漢斯·魯?shù)婪颉し业吕? 沃爾夫拉姆·亨杜爾 申請(qǐng)人:拜爾公司