專利名稱：雙氫吡啶類藥物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物制造方法，特別涉及一種化學(xué)合成藥物有關(guān)的工藝方法。
制取雙氫吡啶類(Dihydropyrimidines)鈣通道拮抗劑的方法，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
※式中，-NO2的位置可以是鄰位、間位或?qū)ξ唬磻?yīng)過程是
已有技術(shù)是西德拜耳藥廠工藝化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)在乙醇中回流24h，閉環(huán)反應(yīng)過程中不分離反應(yīng)生成的水。反應(yīng)畢濾集化合物(Ⅲ)粗品，在異丙醇-石油醚(80～100℃)中重結(jié)晶，產(chǎn)率81%，mp125～6℃。
該工藝的缺點(diǎn)是1、由于溶劑乙醇沸點(diǎn)低，所以反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)(24h)。
2、本反應(yīng)為脫水閉環(huán)，反應(yīng)過程中生成的水未曾分離，致使酯水解，雜質(zhì)增加，板層檢查，對(duì)稱甲氧乙基雙氫吡啶化合物(mp130～2℃)數(shù)量較多。
3、閉環(huán)反應(yīng)和精制過程中使用的溶劑為乙醇、異丙醇和油醚(80～100℃)沸點(diǎn)相近，給工業(yè)化帶來一定困難。
本發(fā)明的目的就是克服上述已有技術(shù)的缺點(diǎn)。
本發(fā)明提供的工藝，其特點(diǎn)是1、化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)閉環(huán)反應(yīng)中使用脂環(huán)烴作溶劑或者二者直接反應(yīng)不使用溶劑。
2、閉環(huán)反應(yīng)過程中，使反應(yīng)生成的水及時(shí)從反應(yīng)系統(tǒng)中分離。
使用的脂環(huán)烴是環(huán)己烷，共沸蒸餾后，環(huán)己烷可以傾出或蒸出。由于化合物(Ⅲ)不溶于環(huán)己烷中，分離容易。
若不加任何溶劑，使化合物(Ⅰ)與(Ⅱ)直接反應(yīng)，可以采取多種形式，如向化合物(Ⅰ)中加化合物(Ⅱ);
也可以是向化合物(Ⅱ)中加化合物(Ⅰ)。
其加料方式可以是分次加，也可以是滴加。
此時(shí)使反應(yīng)生成的水及時(shí)從反應(yīng)系統(tǒng)中分離的方法，可以是常壓蒸餾法，也可以是減壓蒸餾法。(通常真空度≥40Kpa即可)。
此時(shí)，反應(yīng)溫度范圍較寬，可以在75～125℃。范圍內(nèi)任意選擇。由于提高了反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間遠(yuǎn)較已有技術(shù)為短，反應(yīng)時(shí)間在0.5～1h左右，因選擇的不同反應(yīng)溫度而有差異。
本發(fā)明提供的方法由于1、使用共沸帶水、減壓蒸水或常壓蒸水等措施，使閉環(huán)反應(yīng)過程中生成的水及時(shí)從反應(yīng)系統(tǒng)中分離，避免了了酯的水解和產(chǎn)生副產(chǎn)物，促使化合物(Ⅲ)產(chǎn)率提高。
2、可采用直接反應(yīng)，不使用溶劑，從而使反應(yīng)溫度可以較已有技術(shù)大幅度提高，使化合物(Ⅲ)的產(chǎn)率提高到82～88%，反應(yīng)時(shí)間縮短為0.5～1h。
因而有利于工業(yè)化生產(chǎn)采用。
〔實(shí)施例一〕將25克化合物(Ⅰ)，攪拌下加熱至熔，滴加14克化合物(Ⅱ)，同時(shí)減壓蒸餾，蒸出反應(yīng)生成的水，真空度≥40Kpa，控制反應(yīng)內(nèi)溫105～115℃，總反應(yīng)時(shí)間1h，反應(yīng)畢，加入異丙醇-石油醚(1∶1)，20℃攪拌1h，析出結(jié)晶，少量異丙醇洗，得化合物(Ⅲ)干品31.6克，產(chǎn)率88.59%，mp125～6℃。
〔實(shí)施例二〕燒瓶中加入環(huán)己烷100毫升和化合物(Ⅰ)40克，加入化合物(Ⅱ)，加熱至回流，行共沸帶水，帶水畢，繼續(xù)回流3h，降至室溫，傾出上層環(huán)己烷，下層剩余物料加40毫升異丙醇，加熱溶解，熱濾，再加等量石油醚，濾洗，干燥，得化合物(Ⅲ)46.79克，產(chǎn)率82%，mp124～6℃。
〔實(shí)施例三〕向28克化合物(Ⅱ)中分次加入化合物(Ⅰ)50克，加料時(shí)，內(nèi)溫75℃，約15min加完后，溫度升至125℃，敞口蒸水，維持120～125℃，反應(yīng)30min，同例一后處理，得化合物(Ⅲ)57.78克，產(chǎn)率81%，mp125～6℃。
權(quán)利要求
1.一種雙氫吡啶類藥物的合成方法，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
※式中，-NO2的位置可以是鄰位、間位或?qū)ξ?。已有技術(shù)是化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)在乙醇中回流24h，閉環(huán)反應(yīng)過程中不分離反應(yīng)生成的水，本發(fā)明的特征在于a，化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)閉環(huán)反應(yīng)中使用脂環(huán)烴作溶劑或者二者直接反應(yīng)不使用溶劑，b，閉環(huán)反應(yīng)過程中，使反應(yīng)生成的水及時(shí)從反應(yīng)系統(tǒng)中分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的脂環(huán)烴是環(huán)己烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的使反應(yīng)生成的水及時(shí)從反應(yīng)系統(tǒng)中分離的方法是環(huán)己烷共沸蒸餾法。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的二者直接反應(yīng)可以是向化合物(Ⅰ)中加化合物(Ⅱ)，也可以向化合物(Ⅱ)中加化合物(Ⅰ)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是加料方式可以是分次加，也可以是滴加。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的使反應(yīng)生成的水及時(shí)從反應(yīng)系統(tǒng)中分離的方法是常壓蒸餾法。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的使反應(yīng)生成的水及時(shí)從反應(yīng)系統(tǒng)中分離的方法是減壓蒸餾法。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、4、6和7所述的方法，其特征是反應(yīng)溫度是75～125℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、4、6和7所述的方法，其特征是反應(yīng)時(shí)間是0.5～1h。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是真空度≥40KPa。
全文摘要
一種雙氫吡啶類藥物的合成方法。
文檔編號(hào)C07D211/90GK1037146SQ8810525
公開日1989年11月15日 申請(qǐng)日期1988年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月21日
發(fā)明者肖文凱 申請(qǐng)人:山東新華制藥廠