專利名稱：新穎的隱陡頭霉素/腺苷衍生物的制作方法
依賴S-腺苷基-L-蛋氨酸(AdoMet)的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)和與病毒的生長及復(fù)制、細胞中病毒的轉(zhuǎn)化、惡性細胞的生長有關(guān)的各種生物學(xué)過程有聯(lián)系，并且也和趨化性及分泌作用等過程有關(guān)〔見P.M.Ueland，Pharm.Reviews，34，223(1982)〕。一般而言，這些轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)被各種轉(zhuǎn)甲基酶催化，轉(zhuǎn)甲基酶在許多甲基-受體底物的甲基化作用中使用AdoMet作為甲基-給體底物。這里所說的甲基-受體底物例如是兒茶酚、去甲腎上腺素、組胺，S-羥色胺、色胺、膜磷脂、某些蛋白質(zhì)的賴氨酰基、精氨?；⒔M氨?；?、天門冬氨酰基、谷氨?；棒然?、轉(zhuǎn)移核糖核酸(tRNA)及信使核糖核酸(mRNA)，及脫氧核糖核酸(DNA)。在甲基從AdOMet轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)募谆?受體底物的轉(zhuǎn)移過程中，這些各種各樣的轉(zhuǎn)甲基酶產(chǎn)生S-腺苷-L-高半胱氨酸(AdoHcy)作為付產(chǎn)物。
AdoHcy被證明是依賴AdoMet轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)的一種強力的反饋抑制劑。在S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶作用下AdoHcy的生物降解作用控制了轉(zhuǎn)甲基酶的這種反饋抑制。S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶控制著AdoHey在組織內(nèi)水平的體內(nèi)平衡。熟悉本領(lǐng)域的人一般認為，S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的活性在調(diào)節(jié)組織內(nèi)AdoHcy的水平及因之控制依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)方面起重要作用。
本發(fā)明的化合物是S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制劑。因之，這些化合物抑制AdoHey的天然存在的生物降解作用并導(dǎo)致提高了組織中AdoHey的水平，這又提供了一種對于各種依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)的內(nèi)源性反饋抑制作用。上述轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)是和與病毒的生長及復(fù)制、細胞中病毒的轉(zhuǎn)化、惡性細胞的生長有關(guān)的生物學(xué)過程有聯(lián)系，并且也和趨化性及分泌作用的過程有關(guān)。因之，本發(fā)明的化合物可用作這些生物學(xué)過程的抑制劑，并且在治療患各種病理學(xué)狀態(tài)疾病的病人時最終用作治療劑。在上述情況下，其生物學(xué)過程是和如病毒的感染及腫瘤疾病有關(guān)的。
本發(fā)明涉及新穎的隱陡頭霉素(aristermycin)/腺苷衍生物，它用作S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制劑，并且用作抗病毒及抗腫瘤藥物。
本發(fā)明提供了如式(1)的新穎的隱陡頭霉素/腺苷衍生物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
其中V是氧或亞甲基，X1和X2各自為氫或鹵素，條件是X1和X2中至少一個總是鹵原子，A1和A2各自為氫，鹵素或羥基，條件是當(dāng)A1是羥基時，A2是氫，當(dāng)A2是羥基時，A1是氫，Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自為氮或CH基，Q是NH2，NHOH，NHCH3或氫，和Z是氫，鹵素或NH2。
本發(fā)明還提供了一種在需要時在病人體內(nèi)抑制依賴AdoMet轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)活性的方法，因之包括服用如式(1)的治療上有效抑制量的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療患腫瘤病的病人或在患腫瘤病病人體內(nèi)控制腫瘤生長的方法，即服用在治療學(xué)上有效的抗腫瘤劑量的式(1)化合物。
本發(fā)明的再一個實施方案是治療病毒感染的病人或控制這種病人的病毒感染，即服用治療學(xué)上有效的抗病毒量的式(1)化合物。
本文所用的術(shù)語“鹵素”或者“XHal”是指氟、氯、溴或碘原子，術(shù)語“氮”是指和兩個基團相連的三價氮原子。
式(1)中X1及X2的無論那個是氫的隱陡頭霉素/腺苷衍生物均可由本技術(shù)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員所熟知的方法及技術(shù)來制備。在反應(yīng)流程式A中列出了一般的合成步驟，其中除另指出以外，所有取代基都如上所定義。
反應(yīng)流程式A
反應(yīng)流程式A(續(xù))
反應(yīng)流程式A(續(xù))
在步驟a中，除了5′-羥基以外的其他活潑的羥基、氨基或羥氨基基本上均用本技術(shù)中熟知的標(biāo)準(zhǔn)保護劑保護起來。對Q及Z(Q或Z是NH2)來講，這些保護基通常是氨基保護基;對于3′-羥基，A1或A2(A1或A2是OH)及Q(此外Q是羥氨基)這些保護基通常是羥基保護基。反應(yīng)流程式A中的OB，AB1，AB2，QB及ZB代表如本文所定義的、用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基所保護的3′-羥基，A1，A2，Q及Z基。
選擇和使用特殊的保護基是本技術(shù)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員所熟知的。一般而言，保護基應(yīng)選擇為它在其后的合成步驟中能較好地保護所需保護的氨基或羥基，并且在不引起所需產(chǎn)品降解的條件下，很容易被除掉。
合適的羥基保護基的例子是C1-C6的烷基、四氫吡喃基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、叔丁基、芐基及三苯甲基，C1-C6的烷基是指直鏈，支鏈或環(huán)狀的1-6個碳原子的飽和烴基。對于3′-羥基及A2(A2是羥基)的較好的保護基是2′，3′-O-異亞丙基，它是由未保護的化合物和丙酮反應(yīng)形成的。
合適的氨基保護基的例子是苯甲?；?，甲酰基，乙?；?，三氟乙?；彵蕉柞；?、甲苯磺酰基、苯磺酰基、芐氧羰基，取代的芐氧羰基(例如對-氯，對-溴，對-硝基，對-甲氧基，鄰-氯，2，4-二氯，及2，6-二氯衍生物)、叔-丁氧羰基(Boc)，叔戊氧羰基，異丙氧羰基，2-(對-二聯(lián)苯基)異丙氧羰基，烯丙氧羰基，環(huán)戊氧羰基，環(huán)己氧羰基，金剛烷氧羰基，苯硫羰基及三苯甲基。較好的氨基保護基是使未保護的化合物和苯甲酰氯反應(yīng)得到的二苯甲酰衍生物。
在步驟b中，適當(dāng)被保護了的5′-羥基衍生物(3)被氧化成相應(yīng)的醛(4)。較好的氧化劑是二環(huán)己基碳化二亞胺、甲基膦酸或二氯乙酸及二甲亞碸。
醛(4)能任選地被衍生化以便能改進該化合物的處理特性或用本工藝中熟知的方法和技術(shù)使其容易提純。例如，用Ranganathan等人〔J.Org.Chem，39，290(1974)〕提出的方法可以制備成5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)衍生物。
在步驟c中，使相應(yīng)的醛(4)和二乙氨基硫三鹵化物或類似的鹵-取代試劑反應(yīng)，生成5′，5′-二鹵(即“(XHal)(XHal)C”)衍生物(5)。用二乙氨基硫三鹵化物較好。
在步驟d中，將5′-二鹵衍生物(5)脫鹵化氫形成不飽和的(即“(H)(XHal)C”)衍生物(6)。脫鹵化氫所用的較好的試劑是在二甲亞碸中的叔丁醇鉀。
在步驟e中，按照本工藝中熟知的常規(guī)方法及技術(shù)除掉羥基的保護基。例如，使化合物(6)和三氟乙酸水溶液反應(yīng)可以除去2′，3′-O-異亞丙基保護基。用本藝中熟知的常規(guī)分離技術(shù)，可以在這個合成步驟中將異構(gòu)體(Z)和(E)，也就是分別將(7)和(8)很容易地分開。另外，也可以在下述的f和g步驟的除掉氨基保護基以后把(Z)和(E)異構(gòu)體分開。
在步驟f和g中，使用本工藝中熟知的方法和技術(shù)可以把(Z)和(E)異構(gòu)體，也就是分別將(7)和(8)氨基的保護基除去。例如使用氨進行水解可將苯甲酰氨基保護基除去。
反應(yīng)流程式A中所述的一般合成方法中所用的原料對于本技術(shù)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員來講是很容易得到的。例如為合成式(1)的各種化合物所需的某些原料列于表1中。
表1反應(yīng)流程式A所用原料的實例
表1(續(xù))
表1(續(xù))
其他原料能用和表1中所述的類似的方法及本工藝中所熟知的其他常規(guī)方法來制備。
下述實例是按照反應(yīng)流程A所述的典型的合成方法實施的。實例僅是對該合成方法的一個闡明，并不是限制本發(fā)明的范圍。
實例1(Z)和(E)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷步驟aN6-苯甲酰-5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-腺苷按照Smit等人的方法〔Coll.Czech.Chem.Comm.29，244(1964)〕將腺苷轉(zhuǎn)化成它的2′，3′-丙酮化合物，隨后苯甲?；蒒6苯甲酰衍生物。
步驟bN6，N6-雙-苯甲?；?5-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)腺苷按照Ranganathan等人的方法〔J.Org.Chem.39，290(1974)〕將N6-苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基腺苷轉(zhuǎn)化成N6-苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)腺苷。將1.15ml(9.9mmol)的苯甲酰氯加入到在冰浴中冷卻的、溶于10ml吡啶中的2.96g該產(chǎn)品中，室溫將混合物攪拌過夜，再倒入冰水中。用100ml氯仿提取產(chǎn)品并用硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)該溶液后再加入甲苯，于真空下再重蒸一次。得到4.07g黃色沫狀物。用40mm×10cm的快速(flash)硅膠柱滲濾該產(chǎn)品，用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷作洗脫劑。將洗脫下的適當(dāng)部分合并并蒸發(fā)得到黃色油狀物。將該油狀物溶于乙醇中并蒸發(fā)三次得到一固體產(chǎn)品;用50ml乙醇研磨該固體并過濾，于真空下干燥該固體得到2.67g標(biāo)題化合物〔m.p.135-138℃〕NMR(CDCl3，90MHz)δ1.30(3H，s)，1.50(3H，s)，3.3-3.7(4H，m)，4.55(1H，m)，5.1(2H，d，J＝2)，5.65(1H，d，J＝2)，6.1(1H，s)，6.3-7.8(21H，M)，8.40(1H，s)。
步驟b續(xù)N6，N6-雙-苯甲酰基-2′，3′-O-異亞丙基腺苷-5′-醛將1.56g(8.2mmol)-水合對甲苯磺酸溶于180ml丙酮中的溶液加入到冷至0℃的，溶在370ml二氯甲烷中的2.64g(3.73mmol)N6，N6-雙-苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)腺苷中，將混合物攪拌1.5小時后過濾，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濾液，再將殘余物在200ml二氯甲烷和水之間進行分配。用硫酸鎂干燥所得到的二氯甲烷溶液，蒸發(fā)得到一沫狀物。再將得到的2.10g該沫狀物溶于200ml苯中并在迪安-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)中回流1小時，蒸掉溶劑后得到2.06g標(biāo)題化合物(NMR譜證明80%以上的產(chǎn)品是醛)NMR(CDCl3，90MHz)δ1.40(3H，s)，1.70(3H，s)，4.65(1H，s)，5.3(1H，d，J＝7)，5.45(1H，寬，d，J＝7)，6.2(1H，s)，7.2-7.8(10H，m)，8.10(1H，s)，8.45(較大)及8.55(共1H，二個S9.3(1H，s，CHO)步驟cN6，N6-雙-苯甲?；?5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷將6.5g N6，N6-雙-苯甲?；?2′，3′-O-異亞丙基-腺苷-5′-醛在40mm×7cm的快速硅膠柱上進行色譜提純，用15%乙酸乙酯/85%二氯甲烷混合溶劑洗脫，合并并蒸發(fā)在薄層色譜(TLC)中含紫外活性物的各部分，得到5.2g沫狀物。在200ml苯中將該沫狀物回流2小時，然后蒸發(fā)并于真空下干燥給出4.65g純的N6，N6-雙-苯甲酰基-2′，3′-O-異亞丙基腺苷-5′-醛。將3.90g5′-醛溶解在25ml二氯甲烷中(從氫化鈣蒸出來的)，并向該溶液中加入3.2ml(3個當(dāng)量)的二乙氨基硫三氟化物，將混合物攪拌6小時，再用氯仿稀釋該混合物并將其倒入50ml攪拌著的飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用400ml氯仿提取產(chǎn)品并用MgSO4干燥，蒸掉溶劑得到3.60g沫狀物。通過40mm×12cm快速硅膠柱滲濾該產(chǎn)物，用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷作洗脫劑。用薄層色譜法(TLC)離析出標(biāo)題化合物(738mg)(Rf＝0.6，10%乙酸乙酯/90%二氯甲烷為溶劑)NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(3H，s)，1.65(3H，s)，4.42-4.53(1H三m)，
5.27(1H，dd，J＝2.7，5.9)，5.39(1H，dd，J＝1.7，6.0)，5.96(1H，td，J＝5.5，4.5)，7.34-7.52(6H，m)，7.85(4H，d，J＝7.2)，8.15(1H，s)，8.67(1H，s)19F-NMR(CDCl3，282MHz，ppm外標(biāo)為CFCl3)-54.87(ddd，J＝12.4，55.2，299.0)-50.71(ddd，J＝10，55.2，299.1)Ms(FAB-氙)M+1＝536元素分析計算值(C27H23F2N5O5)C60.56，H4.33測定值C60.26，H4.44步驟dN6-苯甲?；?4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′-氟腺苷在氮氣保護下，將2ml二甲亞碸(從氫化鈣中蒸出來的)加入到401mg(0.75mmol)的壓碎的N6，N6-雙-苯甲?；?5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷及335mg(4當(dāng)量)的叔丁醇鉀中，于氮氣保護下將混合物攪拌21小時，加入4ml飽和氯化銨使反應(yīng)停止，再用乙酸乙酯提取得到274mg黃色油狀物滲濾該油狀物，采用20mm×15cm的快速柱及30%乙酸乙酯/70%二氯甲烷為溶劑。合并其Rf＝0.55的兩個緊靠在一起的斑點的部分(薄層色譜(TLC)用乙酸乙酯作溶劑)。蒸發(fā)合并的部分得到183mg標(biāo)題化合物，含兩種異構(gòu)體比例為2∶1。
NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34及1.37(較小)(共3H，兩個單峰)，1.49(3H，s)，5.35-5.38(1H，m)，5.56及5.90(共1H，分別為d，J＝4及m)，6.23(寬s，較小)，6.25(共1H)，6.43(d，J＝74，較大)及6.81(d，J＝77;共1H)，7.39-7.98(6H，m)，8.646(較大)及8.653(較小，兩個s，共1H)，9.05(1H，寬，NH)NMR19F(282MHz，ppm外標(biāo)為CFCl3)δ-158.94(d，J＝74，較大)，174.4(d，J＝77，較小)MS(Cl)M+1＝412步驟eN6-苯甲?；?4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷將178mg N6-苯甲酰基-4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′-氟腺苷(異構(gòu)體2∶1的混合物)溶于2ml冷的三氟乙酸-水(4∶1)中，于室溫下攪拌該混合物50分鐘，再于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)蒸發(fā)，用20mm×14cm的快速硅膠柱及乙酸乙酯為溶劑將上述殘留物進行色譜提純，合并洗脫部分得到3mg標(biāo)題化合物的Rf值較大的異構(gòu)體(數(shù)量較小的異構(gòu)體)，58mg兩種異構(gòu)體的混合物及83mg Rf值較小的異構(gòu)體(主要產(chǎn)物)NMR(CD3OD，Rf較高異構(gòu)體，90MHz)δ5.1(2H，m)，6.35(1H，d，J＝6)，
(1H，D，J＝7.4)，7.5-8.2(5H，m)，8.63(1H，s)，8.72(1H，s)，NMR(CD3OD，主要是Rf較低的異構(gòu)體，90MHz)δ5.00-5.10(2H，m)，6.37(1H，d，J＝7)，6.48(1H，d，J＝7.5)，7.54-8.19(5H，m)，8.53(1H，s)，8.62(1H，s)步驟f(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷將83mg N6-苯甲酰基-4′-5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(上述Rf較低的異構(gòu)體)溶于無水乙醇中，蒸發(fā)，然后再溶于6ml乙醇中，將無水氨通入用冰冷卻的上述溶液并將溶液吹入一個20mm×12cm的卡里烏斯(Carius)管中。封閉該管后移走冰浴，室溫放置14小時后，打開封閉的管并蒸發(fā)其中的溶液得到87mg粗產(chǎn)品，在1ml甲醇中研磨并濾出固體，在真空中干燥產(chǎn)品得到20mg標(biāo)題化合物(白色粉末，于100-110℃軟化，225-230℃熔化)NMR(CD3OD，300MHz)δ5.02-5.05(2H，m)，6.28(1H，d，J＝6)，6.56(1H，d，J＝7.52)，8.21(1H，s)，8.33(1H，s)19F-NMR(282MHz，ppm外標(biāo)為CFCl3)-166.76(d，J＝75.2)MS(FAB-氙)M+1＝268
步驟g4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷，E異構(gòu)體為主要成份將58mgN6-苯甲?；?4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Rf值較高的異構(gòu)體為主要成份的混合物)溶于5ml無水乙醇中，放入20mm×12cm卡里鳥斯(Carius)管中，并用冰冷卻上述溶液，通入三分鐘氨氣封閉該管并移掉冰浴，室溫放置15小時，打開封管并蒸發(fā)溶液，再將殘留物溶于2ml甲醇中，用20mm×12cm的快速硅膠柱進行色譜提純，用乙酸乙酯，隨后再用10%甲醇/90%乙酸乙酯洗脫，合并并蒸發(fā)含Rf＝0.23(10%甲醇/90%乙酸乙酯)的組份。得到30mg產(chǎn)品，在12mg甲醇中研磨并過濾出固體。在真空中干燥產(chǎn)品得到16mg標(biāo)題化合物(灰白色粉末)。NMR證明是4∶1的E-異構(gòu)體-Z異構(gòu)體的混合物。
1H-NMR(E-異構(gòu)體，CD3OD，300MHz)δ5.03-5.07(2H，m)，6.21(1H，d，J＝6.3)，7.02(1H，d，J＝78.6)，8.20(1H，s)，8.32(1H，s)19F-NMR(E-異構(gòu)體，282MHz，ppm外標(biāo)為CFCl3)-182.30(d，J＝78.5)MS(Cl)M+1＝268下列的各個化合物能用類似于上述例1中所述的方法制備。
(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-5-氟-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-7-胺
(Z)或(E)-4′，5′-二脫氧-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷(Z)或(E)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺〔1R(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(4-氨基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇(Z)或(E)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-胺(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-7-胺(Z)或(E)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-胺(Z)或(E)-2-氯-4′，5′-二脫氫-5′-氟-腺苷〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇(Z)或(E)-4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′-氟-腺苷(Z)或(E)-2-氨基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷
〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇〔1S-(1α，2E或2Z，4β)〕-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亞甲基)環(huán)戊醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇〔1S-(1α，2E或2Z，4β)〕-4-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-2-(氟亞甲基)-環(huán)戊醇〔1R-(1α，2β，3β，5E或5Z)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(7-氨基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇〔1S-(1α，2E或2Z，4β)〕-4-(5，7-二氨基-3H-1，2，2-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-2-(氟亞甲基)-環(huán)戊醇(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5，7-二胺(Z)或(E)-N6-甲基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5-氟腺苷。
其中X1和X2兩者都是鹵素的式(1)的隱陡頭霉素/腺苷衍生物可以用常規(guī)的方法及技術(shù)制備，這些方法及技術(shù)是本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員熟知的。在反應(yīng)流程式B中提出了一般的合成方法。
反應(yīng)流程式B
在步驟a中，羧酸衍生物(11)被轉(zhuǎn)化成酸的酰氯(12)，其中的某些氨基及羥基是按照反應(yīng)流程式A中所述的類似的方法已經(jīng)被保護了的。對于此反應(yīng)較好的試劑是SOCl2。按照Harmon等人〔Chem.Ind(London)1141(1969)〕的方法，氧化相應(yīng)的醇可制備羧酸衍生物(11)。
然后再將酸的酰氯衍生物(12)轉(zhuǎn)化成三鹵衍生物(13)。例如，為了制備三氟衍生物，可在1，1，2-三氯-1，2，2，-三氟乙烷中將(12)和苯基硫三氟化物一起反應(yīng)。為了制備三氯衍生物(13)，可將(12)和五氯化磷或本技術(shù)中熟知的其他試劑進行反應(yīng)。
在步驟c中，使用方案A(步驟d)中所述的類似的反應(yīng)，三鹵(即(“XHal)3C”)衍生物(13)被轉(zhuǎn)化被5′，5′-二鹵-4′，′-不飽和衍生物(14)，步驟c中所用的較好的試劑是在二甲亞碸中的叔丁醇鉀。
然后，氨基及羥基保護基可用反應(yīng)流程式A(步驟e，f或g)中所述的類似的方法除掉。
反應(yīng)流程式B所述的一般合成方法中用的原料是本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員很容易得到的。例如，式(1)的各種化合物的原料列于表2中。
其他原料可采用表1及表2中所述的類似的方法制備，也可以依本技術(shù)領(lǐng)域中熟知的其他常規(guī)方法制備。
下述實例是反應(yīng)流程B中所述方法的典型的合成方法，此例僅可理解為對本方法的一個闡明，并不是限制本發(fā)明的范圍。
實例24′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷步驟a及b2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′，5′-三氟腺苷在30ml1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷中，混合3.32g(0.02mole)的苯基硫三氟化物〔Sheppard，JACS84，3058(1962)〕和3.25(0.01mole)的2′，3′-O-異亞丙基腺苷-5′-羧酸〔“核酸化學(xué)”編者TownsendandTipson，JohnWiley，1978.p.701〕的酰氯。然后于120℃加熱過夜。再加入氯仿并將混合物倒入冰水中，用碳酸氫鈉水溶液提取該混合物。蒸發(fā)有機相后即得到粗產(chǎn)品，在快速硅膠柱上并用乙酸乙酯/甲醇為溶劑進行色譜提純后即得到標(biāo)題化合物。
步驟c4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷將2ml的二甲亞碸加入到300mg(0.9mmole)的2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′，5′-三氟腺苷和410mg(4當(dāng)量)的叔丁醇鉀中，在氮氣保護下攪拌該混合物，加水中止反應(yīng)后用乙酸乙酯提取，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱及乙酸乙酯為溶劑將粗產(chǎn)品進行色譜提純即得到標(biāo)題化合物。
脫保護基4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷用2ml三氟乙酸/水(4∶1)處理100mg4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷1小時，然后蒸掉溶劑。用硅膠柱及乙酸乙酯/甲醇為溶劑進行色譜提純得到60mg標(biāo)題化合物。
下述各個化合物能用上面例2中所述的類似的方法制備。
3-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-5-氟-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-胺，4′，5-二脫氫-5′-脫氧-2，5′，5′-三氟腺苷，9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(4-氨基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(二氟亞甲基-1，2-環(huán)戊二醇)，1-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-胺，3-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-7-胺，9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤，3-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-胺，2-氯-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′，5′-二氟腺苷，2-氨基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(2，6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，〔1S-(1α，2E，4β)〕-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)環(huán)戊醇，〔1R-(1α，2β，3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，〔1S-(1α，4β)〕-4-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-2-(二氟亞甲基)環(huán)戊醇，〔1R-(1α，2β，3β)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(7-氨基-3H-三唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，〔1S-(1α，4β)〕-4-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-2-(氟亞甲基)環(huán)戊醇，3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5，7-二胺，N6-甲基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷。
制備X1和X2中1個或2個是鹵素的通式為(1)的腺苷衍生物的另一方法用反應(yīng)流程式C說明。該方法包括分別制備該腺苷基堿和核糖基部分，然后，將這兩部分進行縮合。
反應(yīng)流程式C
二或三鹵取代的核糖基衍生物按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法制備，這對該技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是熟悉的和可以理解的。例如，這些化合物可以通過Sharma等制備甲基-5-脫氧-5，5-二氟-2，3-異亞丙基核糖的類似方法制備。
衍生物(15)在步驟a中用酸如乙酸水解。水解后的衍生物(16)接著在步驟b中與吡啶中的乙酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的乙酸酯(17)。
制備腺苷衍生物(18)的方法也是該技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉和可理解的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法。
通過熔融反應(yīng)或通過在雙-三甲基硅烷基乙酰胺和路易氏酸如三氟甲磺酸三甲基硅烷酯的存在下的縮合反應(yīng)，乙酸酯(17)可以與相應(yīng)的腺苷衍生物(18)縮合。
縮合產(chǎn)物(19)通過水解可以去保護基，然后，以反應(yīng)流程式A(步驟a)所述方法適當(dāng)?shù)乇Ｗo并按反應(yīng)流程式A(步驟d-g)所述方法進一步反應(yīng)得到通式(1)的化合物。
反應(yīng)流程式C描述的一般合成方法中所用的原料對于熟悉該技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是容易得到的。例如，通式(1)的各種化合物的原料列在表3中。
另外的原料可以通過類似表3所述方法及該技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉和理解的方法制備。
下面的實例代表反應(yīng)流程式C所述的典型合成。該實例僅僅為了說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。
實例3N6，N6-雙苯甲?；?5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷步驟a及b5-脫氧-5，5-二氟核糖和5-脫氧-5，5-二氟-1，2，3-三-O-乙?；颂菍?.12g(5mmol)甲基-5-脫氧-5，5-二氟-2，3-異亞丙基核糖(以Shama等在Tet，Lett，1977，3433-3436中所述方法制備)溶解于5ml80%乙酸中并于80℃下加熱4小時，然后于室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑，加甲苯再蒸除，得5-脫氧-5，5-二氟核糖。向殘留物中加2.55ml(2mmol)乙酸酐和10ml吡啶并攪拌此混合物過夜。將此混合物轉(zhuǎn)入水溶液，接著，作快速硅膠色譜(環(huán)己烷/二氯甲烷)，得到5-脫氧-5，5-二氟-1，2，3-三-O-乙?；颂?。
步驟cN6-苯甲?；?5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-二-O-乙酰基腺苷將3.2ml(13mmol)雙-三甲基硅烷乙酰胺加到1.06g(4.4mmol)N-苯甲?；汆堰逝c30ml乙腈中。加熱回流此混合物0.5小時。冷卻此混合物并加1.00g(3.4mmol)5-脫氧-5，5-二氟-1，2，3-三-O-乙?；颂?，接著，加1.5ml三氟甲磺酸三甲基硅烷酯?；亓鞔嘶旌衔?小時，冷卻后傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。以氯仿提取，干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。經(jīng)快速硅膠色譜分離得到標(biāo)題化合物。
去保護基5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷在冰浴冷卻下通氣態(tài)氨于卡氏管中的700mg(1.5mmol)N6-苯甲?；?5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-二-O-乙?；佘张c20ml乙醇中。密封卡氏管并放置過夜。打開卡氏管并蒸除溶劑。以硅膠色譜分離產(chǎn)物(乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題的化合物。
保護5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷在攪拌下加0.65ml(4mmol)原甲酸乙酯于含有215mg(1.1mmol)對-甲苯磺酸單水合物的300mg(1mmol)5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷與3ml丙酮中。攪拌此混合物2小時，然后用稀氫氧化銨中和。在水和氯仿之間分配此混合物并蒸除氯仿。以快速硅膠色譜分離產(chǎn)物(乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題的化合物。
保護N6，N6-雙苯甲?；?5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷加0.17ml苯甲酰氯于160mg5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-0-異亞丙基腺苷與1ml吡啶中并攪拌此混合物過夜。于水和氯仿之間分配此混合物。蒸除氯仿，以快速硅膠色譜分離，得標(biāo)題化合物。
進一步處理此標(biāo)題化合物，得到反應(yīng)流程式A中所述的通式(9)和(10)化合物。
通過類似實例3所述的方法，可制得下列化合物(Z)或(E)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷(Z)或(E)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-胺(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-4-胺(Z)或(E)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤(Z)或(E)-2-氯-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Z)或(E)-2-氨基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Z)或(E)-N6-甲基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷本發(fā)明的另一實施方案，提供了在需要時抑制患者依賴AdoMet轉(zhuǎn)甲基活性的方法，即給予治療上有效抑制量的通式(1)化合物。術(shù)語“治療上有效抑制量”是指在單-或多劑量給藥后，足以抑制依賴AdoMet轉(zhuǎn)甲基活性所需的量。
這里所用的術(shù)語“患者”是指患有特別疾病的溫血動物如哺乳動物。這樣的動物包括例如狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人。
通式(1)化合物對于依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基作用具有抑制效果，它是通過抑制AdoHey水解酶而增加組織上的AdoHcy水平，進而對依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基作用產(chǎn)生反饋抑制。不過，需要說明，本發(fā)明不受任何特殊理論和為解釋實際應(yīng)用中的有效性而提出的機理的限制。
熟悉該技術(shù)領(lǐng)域的人都知道和理解，各種疾病如某些腫瘤病和病毒傳染病的特征是依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基活性過大。這里所用的術(shù)語“過大”是指所得疾病發(fā)展的活性水平。
更具體地說，本發(fā)明提供了一種治療腫瘤病的方法，這種腫瘤病態(tài)是以依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基活性過大為特征，該方法是給予有效抗腫瘤量的通式(1)化合物。這里所用的術(shù)語“腫瘤病態(tài)”是指一種不正常狀態(tài)，其特征是細胞或贅生物的迅速地增殖。以依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基活性過大為特征的腫瘤病態(tài)和用通式(1)化合物治療的這類疾病包括白血病例如但不限于急性成淋巴細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，急性髓細胞白血病和慢性髓細胞白血病;癌癥例如但不限于子宮頸癌，食管癌，胃癌，小腸癌，結(jié)腸癌和肺癌;肉瘤例如但不限于卵巢瘤，骨肉瘤，lepoma，脂肪瘤，血管瘤和血管肉瘤;黑色素瘤包括無黑色素型和黑素沉著型;和混合型腫瘤病例如但不限于癌肉瘤，淋巴組織瘤，卵泡網(wǎng)狀組織瘤，細胞肉瘤和何術(shù)金氏病。
通式(1)化合物治療上有效抗腫瘤量是指不論單劑給藥或多劑給藥，在控制腫瘤生長或延長患者生命方面超過預(yù)期沒有這樣治療時所需的劑量。這里所說的“控制腫瘤生長”是指減慢，中斷、抑制或停止其生長和轉(zhuǎn)移但不一定是指腫瘤全部消除。
另外，本發(fā)明提供了一種治療病毒傳染病的方法，這類傳染病的特征是依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基活性過高，該方法是給予治療上有(1)和ADA抑制劑或在以通式(1)化合物治療之前或以后用ADA抑制劑治療。治療上ADA抑制劑的有效抑制量是指顯著抑制患者的ADA的量。
Q為NH2的通式(1)化合物經(jīng)ADA脫氨基，從而該活性化合物降解為相應(yīng)的滅活代謝產(chǎn)物。當(dāng)Q為NH2的通式(1)化合物和ADA抑制劑以聯(lián)合療法給藥時，給藥量或頻度會比單獨給通式(1)化合物時劑量要少。
可以使用的各種藥學(xué)上可接受的無毒ADA抑制劑包括但不限于deoxycoformycin。在治療上，ADA抑制劑的有效劑量約為0.05-0.5毫克/公斤體重/日，最好是約0.1-0.3毫克/公斤體重/日。以聯(lián)合療法與Q為NH2的通式(1)化合物一起使用的Deoxycoformycin是最可取的ADA抑制劑。
在治療上述病癥的患者時，通式(1)化合物可以以生物有效量的任何形式或方式給藥，包括口服和胃腸外給藥。例如，通式(1)化合物可以經(jīng)口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、直腸等給藥。一般來說，口服給藥最可取。熟悉藥物制劑的人員根據(jù)所選特定化合物的性質(zhì)、要治療的疾病、病程和其它有關(guān)因素很容易選擇合適的給藥形式和方式。
這些化合物可以單獨給藥或與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合為藥物組合物給藥。載體和賦形劑的比例和性質(zhì)由所選化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、所選的給藥方式和標(biāo)準(zhǔn)的藥物實踐(SPP)來確定。此外，Q為NH2的通式(1)化合物可以與ADA抑制劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明的化合物不僅化合物本身是有效的，還可以做成制劑并且為了效抗病毒量的通式(1)化合物。這里所用的術(shù)語“病毒傳染”是指細胞的病毒性轉(zhuǎn)化，病毒復(fù)制和增殖。以依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基活性過大為特征的病毒傳染病和以通式(1)化合物治療特別適合的病毒傳染病包括Retrovirues例如但不限于HTLV-1，HTLV-Ⅱ，人免疫缺陷病毒，HTLV-Ⅲ(愛滋病毒)等;RNA病毒例如但不限于A、B和C型流感病毒，流行性腮腺炎，麻疹，鼻病毒，登革熱，風(fēng)疹，狂犬病，A型肝炎病毒，大腦炎病毒等;DNA病毒例如但不限于皰疹，牛痘，乳頭狀瘤病毒，B型肝炎病毒等。
通式(1)化合物治療上有效的抗病毒量是指有效的控制病毒的量。所說的病毒控制是指減慢，中斷，抑制或停止細胞的病毒轉(zhuǎn)化或復(fù)制和病毒的增殖而不一定指全部消除病毒。
專業(yè)診斷人員如熟悉該技術(shù)領(lǐng)域者通過常規(guī)技術(shù)和在類似情況下觀察到的結(jié)果，很容易確定治療上有效的劑量。在確定治療上有效劑量時，疹斷醫(yī)師考慮的一些因素包括但不限于哺乳動物的種類;其大小、年齡和健康狀況;所得疾病種類;病情;個別患者的反應(yīng);所給的特定化合物;給藥方式;所給制劑的生物利用度;所選的劑量范圍;輔助藥物的使用;和其它相關(guān)因素。
通式(1)化合物治療上的有效劑量預(yù)計約為0.1-100毫克/公斤體重/日，最好是約0.5-10毫克/公斤體重/日。
在另一具體實施方案中，本發(fā)明與治療腫瘤病或病毒傳染病的方法有關(guān)，該方法是給予治療上抗腫瘤或抗病毒有效量的通式(1)化合物(其中Q為NH2)和聯(lián)合以治療上有效抑制量的腺苷脫氨酶(ADA)抑制劑。所謂“聯(lián)合療法”是指在基本上同時給予化合物穩(wěn)定，便于結(jié)晶，增加溶解性等而以其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式給藥。
在另一具體方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有治療上有效量的通式(1)化合物的混合物或者另外結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。此外，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，即治療上有效量的Q為NH2的通式(1)化合物和治療上有效的抑制ADA的ADA抑制劑的混合物或另外結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。術(shù)語“治療上有效量”的通式(1)化合物是指有效的抑制，抗腫瘤或抗病毒的量。
藥物組合物的制備方法熟悉該技術(shù)領(lǐng)域的人員都知道。所用載體或賦形劑，是可用作活性組分的賦形劑或介質(zhì)的固體，半固體或液體物質(zhì)。適宜的載體或賦形劑熟悉該技術(shù)領(lǐng)域的人員都知道。該藥物組合物可適合于口服或胃腸外給藥，可以以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、懸浮液等形式給藥。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥，例如，與惰性稀釋劑或與可食的載體一起口服。它們可被封于明膠膠囊中或壓入片劑中。為了口服給藥，本發(fā)明的化合物可與賦形劑攙合并以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑，口香糖等形式使用。這些制劑至少含4%本發(fā)明化合物作活性組分，但可以根據(jù)特定的劑型改變，其合宜的范圍為4%-約70%(重量)。組合物中該化合物的量應(yīng)保證得到相應(yīng)的劑量。按照本發(fā)明制備的組合物和制劑最好使口服劑量每單位劑型含有5.0-300毫克本發(fā)明的化合物。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可以含一種或多種

輔藥粘合劑如微晶纖維素，西黃蓍膠或明膠;賦形劑如淀粉或乳糖;崩解劑如藻酸，Primogel，玉米淀粉等;潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex;助流劑如膠態(tài)的二氧化硅;和甜味劑如蔗糖或糖精，也可以加矯味劑如歐薄荷，水楊酸甲酯或橙香料。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除了上述物質(zhì)外還可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以含改進劑量單位物理形式的其它各種物質(zhì)例如包衣材料。這樣，片劑或丸劑可以用糖，蟲膠或其它腸包衣劑。糖漿除了含本發(fā)明的化合物外可以含作為甜味劑的蔗糖和一些防腐劑，染劑和著色劑和矯味劑。在制備各種藥物組合物時所用的這些物質(zhì)應(yīng)是藥學(xué)上純的且在該用量范圍內(nèi)是無毒的。
為了胃腸外治療給藥，本發(fā)明的化合物可以混合成溶液或懸浮液。這些制劑至少含有0.1%(重量)的本發(fā)明化合物，而且可在0.1%至約50%(重量)范圍內(nèi)變動。在這樣的組合物中本發(fā)明化合物的量應(yīng)滿足相應(yīng)的劑量要求。按照本發(fā)明制備的化合物和制劑，胃腸外劑量單位最好含5.0-100毫克的本發(fā)明化合物。
溶液或懸浮液也可以含有一種或多種如下輔藥無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，固定油類，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑;抗細菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯;抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑如乙二胺四乙酸;緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)滲透壓劑如氯化鈉或葡萄糖。胃腸外制劑可以包封在安瓿中，一次性注射器或者用玻璃或塑料制成的多劑量瓶中。
上述任何藥物組合物均含有Q為NH2的本發(fā)明化合物，也可含有治療上有效抑制劑的ADA抑制劑或同時含有上述的組分。
如同結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物上具有某種基團，具有特定的普通效用，在實際應(yīng)用上通式(1)的具有某些基團或構(gòu)型的化合物是最可取的。
就取代基X1和X2而言，一般來說，X1和X2之一是氟和另一個是氫的化合物最可取，X1是氟和X2是氫的化合物特別好。
就取代基A1和A2而言，A1和A2之一是羥基和另一個是氫的化合物，一般來說較好。A1是氫和A2是羥基的化合物特別好。
下面是另外的最佳方案V是氧的化合物，Y1是CH基的化合物，Y2是硝基的化合物，Y3是硝基的化合物和Z是氫的化合物。
最后，就Q而論，Q是NH2或NHCH3的化合物一般來說較好，Q是NH2的化合物最好。
下面列出在本發(fā)明特別好的實施方案中的通式(1)化合物(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷(Z)-9(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺〔1R-(1α，2β，3β，5E)-3-(4-氨基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇(Z)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-胺〔1R-(1α，2α，3β，5E)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亞甲基-1，2-環(huán)戊二醇(Z)-4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′-氟腺苷4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′，5′-三氟腺苷
9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺〔1R-(1α，2α，3β)-3-(4-氨基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇1-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-胺〔1R-(1α，2α，3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′，5′-二氟腺苷上面所列化合物僅僅為了說明本發(fā)明的特別好的方案而不是限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.通式如下的隱陡頭霉素/腺苷衍生物或其藥用鹽的制備方法，
通式中V是氧或亞甲基，X1和X2各自為氫或鹵素，條件是X1和X2中至少一個總是鹵原子，A1和A2各自為氫，鹵素或羥基，條件是A1是羥基，A2是氫，或A2是羥基，A1是氫，Y1是氮，CH基，CC1基，CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自為氮或CH基，Q是NH2，NHOH，NHCH3或氫，和Z是氫，鹵素或NH2，該方法包括相應(yīng)的N-苯甲?；[陡頭霉素/腺苷衍生物與堿反應(yīng)。
2.制備(Z)-4′，5′-二脫氫-2，5′-二脫氧-5′-氟腺苷的方法，該方法包括N6-苯甲酰基-4′，5′-二脫氫-5-脫氧-5-氟腺苷與氨反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中通式中X1是氟和X2是氫。
4.權(quán)利要求1的方法，其中通式中X2是氟和X1是氫。
5.權(quán)利要求1的方法，其中通式中X1和X2都是氟。
6.權(quán)利要求1的方法，其中通式中A2是羥基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中通式中A1是羥基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中通式中V是氧。
9.權(quán)利要求1的方法，其中通式中Y1是CH基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中通式中Y2是氮。
11.權(quán)利要求1的方法，其中通式中Y3是氮。
12.權(quán)利要求1的方法，其中通式中Z是氫。
13.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷。
14.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物(Z)-9(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
15.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物〔1R-(1α，2α，3β，5E)〕-3-(4-氨基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇。
16.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物〔1R-(1α，2α，3β，5E)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇。
17.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物(Z)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-胺。
18.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷。
19.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′，5′-三氟腺苷。
20.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物9(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
21.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物〔1R-(1α，2α，3β)〕-3-(4-氨基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇。
22.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物1-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-胺。
23.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物〔1R-(1α，2α，3β)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環(huán)戊二醇。
24.按照權(quán)利要求1的方法，制備化合物4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′，5′-二氟腺苷。
25.抑制患者的依賴AdoMet轉(zhuǎn)甲基活性的方法，該方法是給予治療上有效抑制量的權(quán)利要求1制備的化合物。
26.治療腫瘤病的方法，該方法是給予治療上抗腫瘤有效量的權(quán)利要求1制備的化合物。
27.治療病毒傳染病的方法，該方法是給予治療上抗病毒有效量的權(quán)利要求1制備的化合物。
28.控制腫瘤病患者體內(nèi)腫瘤生長的方法，該方法是給予治療上抗腫瘤有效量的權(quán)利要求1制備的化合物。
29.控制病毒傳染病患者體內(nèi)病毒傳染病的方法，該方法是給予治療上抗病毒有效量的權(quán)利要求1制備的化合物。
30.控制以轉(zhuǎn)甲基作用而引起疾病為特征的哺乳動物細胞生長的方法，該方法是將這樣的細胞置于治療上有效抑制量的權(quán)利要求1制備的化合物之中。
31.通式中Q是NH2的權(quán)利要求26所述方法的改進，該改進方法是以治療上有效抑制量的腺苷脫氨酶(ADA)抑制劑進行聯(lián)合治療。
32.通式中Q是NH2的權(quán)利要求27所述方法的改進，該改進方法是以治療上有效抑制量的腺苷脫氨酶(ADA)抑制劑進行聯(lián)合治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些隱陡頭霉素/腺苷衍生物，這些化合物用于抑制依賴AdoMet的轉(zhuǎn)甲基作用和治療腫瘤病或病毒病。
文檔編號C07D471/04GK1033632SQ88106240
公開日1989年7月5日 申請日期1988年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月26日
發(fā)明者亞菲·伊薩T, 麥克卡西·詹姆斯R, 布拉卡什·耐里昆亞J 申請人:默里爾多藥物公司