專利名稱：吡咯并咪唑和咪唑并吡啶類及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新的化合物、藥物組合物以及在某種動(dòng)物需要時(shí)在其體內(nèi)用來抑制花生四烯酸代謝的5-脂氧合酶途徑的方法，其中包括給該動(dòng)物服以有效抑制5-脂氧合酶途徑量的2(3)-吡啶基-3(2)-取代的苯基-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并-〔1，2-a〕咪唑、2(3)-吡啶基-3(2)-取代的苯基-5，6，7，8-四氫-咪唑并-〔1，2-a〕-吡啶或其可藥用的鹽。
Davidson等人在1985年3月26日公布的美國(guó)專利4，507，481中公開了通式如下的化合物
其中x為O或S(O)n;
n為0，1或2;
R1為H、低級(jí)烷基、苯基、芐基或低級(jí)烷氨基取代的芐基、低級(jí)烷氨基、硝基、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基;
R2為H或XR1;
A為亞甲基或亞乙基;
R3和R4各選自A、低級(jí)烷基、芳基、低級(jí)烷基取代的芳基、氨基、低級(jí)烷氨基、硝基、低級(jí)烷氧基、羥基或鹵素;不過至少R3和R4其中之一為芳基或取代的芳基;
R5和R6各為H或連接起來在2，3-位形成雙鍵。
Davidson等人也公開了這些化合物為免疫興奮劑或免疫抑制劑，其依據(jù)為(a)它們?cè)?用于測(cè)定藥物對(duì)補(bǔ)體做出反應(yīng)的鼠巨噬細(xì)胞移動(dòng)的影響能力的)趨藥性測(cè)定法中的抑制或興奮活性;(b)它們?cè)谝环N動(dòng)物的體液免疫系統(tǒng)被人工地用6-巰基嘌呤加以抑制的肯尼迪噬菌斑測(cè)定法中的免疫抑制或激活活性。無論趨藥性測(cè)定法還是肯尼迪噬菌斑測(cè)定法，對(duì)于檢測(cè)或提出用作5-脂氧合酶途徑抑制劑的化合物，都不是現(xiàn)成可用的。Davidson等人也提到這些化合物具有通過在大鼠體內(nèi)愛蘭苔膠引起的爪水腫測(cè)定法所測(cè)定的抗炎活性。如上面所說的，這種測(cè)定法對(duì)于檢測(cè)或提出用作5-脂氧合酶途徑抑制劑的化合物不是現(xiàn)成可用的。Davidson等人還提到這些化合物在患有肝炎的小鼠體內(nèi)有抗病毒活性;而這種活性對(duì)于檢測(cè)或提出用作5-脂氧合酶途徑抑制劑的化合物不是現(xiàn)成可用的。
本發(fā)明及到通式(Ⅰ)的化合物或其可作藥用的鹽，
其中1)R或R1其中之一必須為烷基取代的吡啶基，而另一個(gè)則選自(a)單取代的苯基，其中所說的苯上的取代基選自H、鹵素、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-4烷基、C1-3烷亞磺?；?、C1-3烷磺?；?、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、三氟甲基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;
(b)二取代的苯基，其中所說的取代基是相同的，并選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基，或羥基，或兩個(gè)取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基團(tuán);
(c)兩個(gè)不同取代基取代的苯基，取代基分別選自鹵素、C1-3烷氨基、硝基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;
(d)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1-3烷氧基、羥基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷氨基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基選自C1-3烷硫基、C1-3烷亞磺?；约癈1-3烷磺酰基，而另一個(gè)選自C1-3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1-3烷氨基或C1-3二烷氨基;或2)R或R1其中之一為2-吡啶基或3-吡啶基，另一個(gè)則選自(a)單取代的苯基，其取代基選自C1-3烷硫基、C1-3烷亞磺?；?、C1-3烷磺?；1-3烷氧基或羥基;或(b)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基選自C1-3烷硫基、C1-3烷亞磺酰基或C1-3烷磺酰基，而另一個(gè)選自C1-3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1-3烷氨基或C1-3二烷氨基;或3)R為4-吡啶基，R1選自(a)單取代的苯基，其取代基選自C1-3烷硫基、C1-3烷亞磺?；?、C1-3烷磺?；蛄u基;或(b)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基為C1-3烷硫基、C1-3烷亞磺?；駽1-3烷磺?；?另一個(gè)選自C2-3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1-3烷氨基或C1-3二烷氨基;或4)R1為4-吡啶基，而R選自(a)單取代的苯基，其取代基選自C1-3烷硫基、C1-3烷亞磺?；?、C1-3烷磺酰基、羥基或C2-3烷氧基、或者支鏈或直鏈的C2-5烯硫基或C2-5烯亞磺酰基;或(b)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基選自C1-3烷硫基、C1-3烷亞磺?；駽1-3烷磺?；?另一個(gè)選自C2-3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1-3烷氨基、或C1-3二烷氨基、或者支鏈或直鏈的C2-5烯硫基或C2-5烯亞磺酰基;或5)R或R1其中之一為吡啶基或烷基取代的吡啶基;另一個(gè)選自單取代或雙取代的苯基，其中的取代基為硫羥基〔HS-〕、酰硫基〔AC(O)S-〕、二硫代酰基〔AC(S)S-〕、二烷基硫代氨基甲?；睞2NC(O)S-〕、二烷基二硫代氨基甲?；睞2NC(S)S-〕，烷基羰烷基硫基〔AC(O)CH2S-〕、烷氧羰基烷硫基〔AOC(O)CH2S-〕、或酰氧烷硫基〔AC(O)OCH2S-〕，其中CH2可被C1-4烷基任意取代，A為C1-9烷基;
而R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為H或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自H或C1-2烷基;n為0或1。
在上面所有情況下所用的術(shù)語N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)是指下列二式中之一
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其中含有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及一定量的上述通式(Ⅰ)的化合物或其可作藥用的鹽，其用量應(yīng)使之能有效地抑制5-脂氧合酶途徑且不產(chǎn)生毒性反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及到具有下列通式(J)用于制備通式(Ⅰ)化合物或其可作藥用的鹽的中間體化合物
其中n為0或1;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為H，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自H或C1-2烷基;
R10為C1-4烷基;以及X1選自(a)苯基或單取代的苯基，其中苯基上的取代基選自H、氟、氯、C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-3二烷基氨基、三氟甲基、C1-3烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;
(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其中的取代基選自氟、氯、C1-3烷氧基、C1-3二烷基氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基或兩個(gè)取代基一起形成一個(gè)亞甲二氧基團(tuán);
(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基各選自氟、氯、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;
(d)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1-3烷氧基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)吡啶基或烷基取代的吡啶基。
本發(fā)明涉及到上述的通式(Ⅰ)的化合物，含有可藥用的載體或稀釋劑和通式(Ⅰ)化合物的藥用組合物、包括服用通式(Ⅰ)的化合物或含有通式(Ⅰ)化合物的藥物組合物的、治療5-脂氧合酶途徑引起的疾病的方法，以及上述通式(J)的化合物。
通式(I)的所有化合物都可以在某種動(dòng)物需要時(shí)在其體內(nèi)抑制花生四烯酸代謝的5-脂氧合酶途徑。
通式(Ⅰ)表示的化合物能夠通過下述合成路線來制備
通式(E)、(F)、(G)和(H)表示的所有化合物都可用作制備通式(Ⅰ)所示的化合物的中間體。通式(A)、(B)、(C)和(D)表示的所有必要的化合物可以從商業(yè)來源獲得或通過如這里所述的一般技術(shù)制得。
通式(E)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)
其中n為0或1;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫，或R2和R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氫或C1-2烷基;
X選自(a)吡啶基;
(b)單取代的苯基，其取代基為鹵素、C1-3烷氧基、氨基、羥基、C1-3烷硫基、C1-4烷基、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、三氟甲基、N-C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)-N-C1-3鏈烷酰氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵已躉 (c)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、羥基、或二取代基形成一個(gè)亞甲二氧基團(tuán);
(d)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-3烷氨基、硝基、N-C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷基氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1-3烷氧基、羥基、C1-3烷硫基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)取代基可獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷氨基、硝基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;
但須當(dāng)n為1、R2至R9為H時(shí)，則X不是2，4-二甲氧基苯基或4-氨基苯基;
或其可藥用的鹽。
用來制備通式(Ⅰ)的化合物的又一中間體化合物為下式表示的化合物或其可作藥用的鹽，
其中n為0或1;
R2到R9都為氫，或者R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-2烷基;
X2為用N-(C1-3鏈烷?；?、N-(C1-3烷氧羰基)、N-(苯甲?；?、N-(苯氧羰基)、N-(苯乙?；?或N-(芐氧羰基)取代的4-(1，4-二氫)吡啶基;
X1選自
(a)單取代的苯基，其中取代基選自氫、鹵素、C1-3烷氧基、羥基、C1-3烷硫基、C1-4烷基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、三氟甲基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;
(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基或二取代基共同形成亞甲二氧基;
(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基獨(dú)立選自鹵素、硝基、羥基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1-3烷氧基、羥基、C1-3烷硫基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基可獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷氨基、硝基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基。
用于制備通式(Ⅰ)所示的化合物的另一中間體為通式G所示的化合物或其可藥用的鹽，
其中n為0或1;
R2至R9都為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-2烷基;
X1選自(a)單取代的苯基，其取代基為氫、氟、氯、C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-3二烷氨基、三氟甲基、C1-2烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;
(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自氟、氯、C1-3烷氧基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或二取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基;
(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基獨(dú)立選自氟、氯、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1-3烷氧基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，另一個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基。
用于制備通式(Ⅰ)所示的化合物的另一中間體為通式H所示的化合物或其可作藥用的鹽，
式(H)其中n為0或1;
R2至R9為氫，或者R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-2烷基;
X選自(a)吡啶基;
(b)單取代的苯基，其取代基為氫、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-4烷基、N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、三氟甲基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;
(c)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1-3烷氧基、N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基或二取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基;
(d)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3烷氧基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羥基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基。
用于制備通式(Ⅰ)所示化合物的另一中間體為通式L所示的化合物及其可藥用的鹽，
其中，n為0或1;
R2至R9都為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-2烷基;
Y1或Y2其中之一可獨(dú)立地選自具有N-(C1-8鏈烷?；?、(N-C1-8烷氧羰基)、N-(苯甲?；?、N-(苯氧羰基)、N-(苯乙?；?或N-(芐氧羰基)取代基的4-〔1，2-二氫-2-(C1-4烷基)〕吡啶基;
而另一個(gè)選自(a)單取代的苯基、其取代基選自氫、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-4烷基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、三氟甲基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;
(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或二取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基;
(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基獨(dú)立地選自鹵素、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(d)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷氨基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基。
通式(B)所示的化合物(其中n、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定義同上)可以按照Wick等人在Helv.Chim.Acta，54，513頁(1971)上的方法，通過用烷基化試劑，如硫酸二甲酯，使相應(yīng)的通式(A)的2-哌啶酮或2-吡咯烷酮(其中n、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定義同上)進(jìn)行O-烷基化來制備。通式(A)所示的必需化合物可以買到或通過已知技術(shù)制備。通式(c)所示化合物(其中n、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定義同上)可以按照Etienne等人在Compt.Rend.，259，2660頁(1964)中介紹的方法，在無水乙醇中用氨或銨鹽，如氯化銨，處理通式(B)所示的相應(yīng)的化合物來制備。通式(c)所示的化合物(其中n為1或2;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9都為氫)最好通過Moriconia和Cevasco在J.Org.Chem.，33，2109(1968)中介紹的方法制備成其氫鹵酸鹽，然后用濃的氫氧化鈉水溶液或更好地用一摩爾當(dāng)量甲醇鈉的醇類溶液，使之游離成堿的形式。通式(D)所示化合物(其中X3是Br，X定義同上)可以買到，或者通過在二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸或48%的氫溴酸中用一當(dāng)量的溴處理相應(yīng)取代的苯乙酮來制備〔參見，Langley，Org.Syn.Coll.，1，127(1944);Cowper等人，Org.Syn.Coll.，2，480(1943);以及Lorenzin等人，J.Org.Chem.，32，4008(1967)〕?；蛘咴谌燃淄?乙酸乙酯中按照King和Ostrum在J.Org.Chem.，29，3459(1964)中介紹的方法，使相應(yīng)取代的苯乙酮同溴化銅(Ⅱ)的懸浮液反應(yīng)來制備。所需要的苯乙酮類可以買到或可通過已知技術(shù)制備。通式(D)所示的化合物(其中X3為氯;X為(a)4-單取代的苯基，其中取代基可以為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基，或(b)3，4-二取代的苯基，其中的取代基是相同的，選自C1-3烷氧基，亞甲二氧基，或二取代基獨(dú)立地選自鹵素或C1-3烷氧基)也可以按照J(rèn)oshi等人在J.Heterocyclic Chem.，16，1141(1979)中介紹的方法用2-氯乙酰氯和三氯化鋁使相應(yīng)的單取代或二取代苯進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)來制備。
通式(E)所示的化合物作為制備通式(Ⅰ)所示化合物的中間體，它們最好從其相應(yīng)的通式(H)所示的化合物來制備。通式(H)所示化合物作為制備通式(E)所示化合物的中間體，它們可以在25℃或25℃以下的溫度條件下，通過用一摩爾當(dāng)量通式(c)所示的相應(yīng)的化合物處理一種溶液來制備，該溶液是由諸如Taurins等人在J.HeterocyclicChem.，7，1137(1970)中所描述的2-鹵苯乙酮或2-溴乙?；?2，3或4-吡啶一類的通式(D)所示的化合物溶解于一個(gè)中性的，最好是非極性的溶劑中而得到。得到的通式(H)所示的氫鹵酸鹽通過在水中回流而轉(zhuǎn)變成通式(E)所示的化合物?；蛘?，用下述方法制備通式(E)所示的化合物或在一個(gè)極性的有機(jī)溶劑如DMF或乙醇中，或在一個(gè)非極性二氯代烴中，用通式(D)所示的取代的2-溴苯乙酮處理2-亞氨基吡咯烷或2-亞氨基哌啶的溶液，隨后除去所有的或大部分溶劑，在水溶液中回流殘留物。通式(E)所示的化合物(其中X為可被C1-4烷基任意取代的吡啶基)可以用2～5當(dāng)量的堿(例如金屬碳酸鹽)在一個(gè)極性的非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中處理溴乙酰基吡啶和2-亞氨基吡咯烷或它們的氫鹵酸鹽的混合物來制備。
通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R為苯基或取代的苯基，R1為4-吡啶基)最好按照Lantos等人在1986年3月12日公開的歐洲專利申請(qǐng)203，787中方法的改進(jìn)形式通過兩步反應(yīng)而制備。第一步，最好是在20-25℃時(shí)，在一個(gè)能溶解反應(yīng)物的惰性溶劑中，用吡啶和一種酰鹵、芳酰鹵、鹵甲酸芳烷基酯或鹵甲酸烷基酯，例如乙酰溴，苯甲酰氯、氯甲酸芐酯或更好的氯甲酸乙酯，處理通式(E)所示的相應(yīng)化合物，形成通式(F)所示的化合物?；蛘呦刃纬甚；拎ゆf鹽，然后將之加到通式(E)所示的化合物的溶液中。通式(F)所示化合物用作制備通式(Ⅰ)所示化合物的中間體。第二步，通式(F)所示化合物，一種1，4-二氫吡啶產(chǎn)物，在回流的萘烷、1，2，3，4-四氫化萘，對(duì)-異丙基苯甲烷或二甲苯中用硫進(jìn)行脫?；头枷慊?，或最好在通氧氣時(shí)在叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中回流15分鐘，由此得到相應(yīng)的通式(Ⅰ)所示化合物。
通式(Ⅰ)所示化合物(其中R或R1是烷基取代的吡啶基)可以通過相似的方法從通式(L)所示的化合物制備。在萘烷，1，2，3，4-四氫化萘，對(duì)-異丙基苯甲烷或二甲苯中用硫處理通式(L)所示化合物或在通氧氣時(shí)讓通式(L)所示化合物在叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中回流15分鐘，得到相應(yīng)的通式(Ⅰ)所示的化合物。通式(L)所示化合物可以通過Comins，D.L.，和Abdullah，A.H.在J.Org.Chem.，Vol.47，P4315(1982)中介紹的方法，用酰鹵、芳酰鹵、鹵甲酸芳烷基酯或一個(gè)鹵甲酸烷基酯和C1-4烷基格氏試劑處理通式(Ⅰ)所示化合物來制備。
用來制備4-吡啶取代的通式(Ⅰ)所示化合物的通式(E)所示化合物同樣可以用來制備2-吡啶或3-吡啶取代的通式(Ⅰ)化合物。按照Kano在Yakugaku Zasshi，92，51(1971)中介紹的方法用溴處理通式(E)所示的化合物導(dǎo)致3位發(fā)生溴化反應(yīng)，由此得到通式(G)所示的3-溴-2-取代的苯基-6，7-二氫-(5H)-吡咯并(1，2-a)咪唑和3-溴-2-取代的苯基-5，6，7，8-四氫-咪唑并(1，2-a)吡啶類化合物。通式(G)所示化合物用作制備通式(Ⅰ)所示化合物的中間體。通過用正丁基鋰在四氫呋喃中對(duì)通式(E)或通式(G)所示的化合物進(jìn)行鹵-金屬交換的金屬化處理，得到它們的3-鋰代衍生物。按照Negishi等人在J.Org.Chem.，42，1821(1977)上的方法用MgBr2或ZnCl2將3-鋰代化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鎂或鋅化合物的金屬轉(zhuǎn)移作用為通過Kumada等人在Tetrahedron Letters，22，5319(1981)中介紹的方法在一種二配位的鈀(Ⅱ)催化劑、二氯化鈀(1，4-雙(二苯膦基)-丁烷)存在下，對(duì)2-或3-溴吡啶的偶聯(lián)提供了好的方法。或者通過應(yīng)用這種二配位的鈀(Ⅱ)催化劑或相應(yīng)的二氯化鎳(1，2-雙(二苯膦基)-乙烷)催化劑〔參見，Pridgen，J.Org.Chem.，47，4319(1982)〕，通式(G)所示化合物可以被偶聯(lián)到2-，或3-金屬化的吡啶上。應(yīng)用以上路線之一，可以得到通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R1為2-吡啶基或3-吡啶基)。
通式(Ⅰ)所示的化合物也可以通過把通式(E)所示的化合物制成其三烷基錫衍生物(稱之為通式(J))的方法從通式(E)所示的化合物制得。通式(J)所示化合物可以用氯化三烷基錫處理通式(E)所示的化合物的3-鋰衍生物制備。通式(J)所示化合物在THF(四氫呋喃)和HMPA(六甲基磷酰胺)混合溶劑中與芳基或雜芳基鹵化物，最好是碘化物，或三氟甲磺酸酯(triflate)，和四(三苯基膦)-鈀的混合物反應(yīng)生成通式(Ⅰ)所示的化合物。通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R和R1中的一個(gè)或兩個(gè)為2-吡啶基、3-吡啶基，或R是2-，3-，或4-吡啶基)最好通過這條路線來制備?；蛘?，通式(Ⅰ)所示化合物可以在相似的條件下、通過一個(gè)芳基或雜芳基三烷基錫化合物與通式(G)所示的化合物和四(三苯基膦)鈀的混合物的類似反應(yīng)來制備。
通式(Ⅰ)所示的化合物的區(qū)域異構(gòu)體(其中R1為取代的苯基、2-，3-或4-吡啶基，R為2-，3-或4-吡啶基)可以從通式(E)所示的化合物(其中X為2-，3-或4-吡啶基制得。通式(E)所示的化合物(其中X為2-，3-或4-吡啶基)可以按照上述的用于制備通式(E)所示的其它化合物的方法，用2～3當(dāng)量的2-亞氨基吡咯烷或2-亞氨基哌啶處理其中R為2-，3-或4-吡啶基的通式(D)所示的2-，3-或4-溴乙酰吡啶的氫溴酸鹽〔它可以按照Taurins等人在J.Het.Chem.，7，1137(1970)上所描述的方法來制備〕。按照上述Kano的方法，3位溴傻孟嚶Φ耐ㄊ劍℅)所示的化合物。用正丁基鋰使通式(E)所示化合物金屬化或用正丁基鋰使通式(G)所示的化合物發(fā)生鹵-金屬交換反應(yīng)，隨后用二溴化鎂進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，并按上述方法在二配位的膦-鈀或鎳配合物存在下與取代的鹵代苯(最好是碘苯)或2-，3-或4-鹵代吡啶(其中的鹵素最好是碘)偶聯(lián)，得到所需的通式(Ⅰ)所示的區(qū)域異構(gòu)體和通式(Ⅰ)所示的雙吡啶化合物。或者應(yīng)用上述催化劑也可以把金屬化的吡啶或取代的苯偶聯(lián)到通式(G)所示的化合物上。
或者，在一個(gè)非質(zhì)子性的極性溶劑，最好為二甲基甲酰胺中，用1.2當(dāng)量的烷基硫醇的鈉鹽處理通式(Ⅰ)和(E)所示的化合物(其中R或R1為至少含有一個(gè)氟取代基的單取代的或二取代的苯基)，可以把之轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的具有一個(gè)烷硫基取代的苯基的通式(Ⅰ)或(E)所示的化合物。
通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R或R1為至少有一個(gè)C1-3烷亞磺酰基、C1-3烷磺?；?、酰氧基烷亞磺?；駽1-3鏈烯亞磺?；〈膯稳〈蚨〈谋交?可以在一個(gè)惰性溶劑中按照含硫功能團(tuán)，用一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的氧化劑(如惰性溶劑中的3-氯過苯甲酸或含有一個(gè)象鹽酸那樣的無機(jī)酸的極性溶劑(如含水甲醇)的高碘酸鈉溶液)處理一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的通式(Ⅰ)所示的相應(yīng)的化合物(其中R或R1為C1-3烷硫苯基、C1-3烷亞磺酰基苯基、酰氧基烷硫基苯基或鏈烯基硫代苯基)來制備。通式(Ⅰ)所示化合物(其中R或R1為C1-3烷磺?；〈谋交?可以在酸的水溶液中按照Chatterway等人在J.Chem.Soc.，1352(1930)中介紹的方法，按每個(gè)亞磺酰功能基用2/3當(dāng)量高錳酸鉀的比例、或者選用一當(dāng)量的過酸處理一當(dāng)量的相應(yīng)的C1-3亞磺?；〈耐ㄊ?Ⅰ)所示化合物來制備。
具有至少含有一個(gè)N-(C1-3鏈烷酰氨基)或N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)取代基的單取代或二取代的苯基取代的苯乙酮類，在某些情況下的通式(E)和(Ⅰ)所示的化合物，可以用一個(gè)鏈烷酸酐或其酰氯在吡啶中使相應(yīng)的氨基和N-(C1-3烷氨基)化合物進(jìn)行?；瘉碇苽?。另一個(gè)可供選擇的N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨苯基)取代的通式(E)和(I)所示化合物的制備方法為，用氫化鈉和一個(gè)C1-3烷基溴(或碘)在二甲基甲酰胺中使相應(yīng)的N-C1-3鏈烷酰氨基取代的化合物進(jìn)行烷基化。
具有至少含有一個(gè)氨基取代基的單取代或二取代的苯基的通式(E)和(Ⅰ)所示的化合物也可以通過使相應(yīng)的N-C1-3鏈烷酰氨基化合物在6N的無機(jī)酸中回流水解或使相應(yīng)的硝基化合物催化還原來制備。
具有至少含有一個(gè)N-(C1-3烷氨基)取代基的單取代或二取代的苯基的通式(E)、(G)和(I)所示的化合物最好分別使相應(yīng)的N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)取代的通式(E)、(G)和(I)(其制備方法如上述的氨基苯基取代的化合物的制備方法)所示的化合物進(jìn)行酸催化水解來制備，也可采用下述制備方法(a)按照Brown在John Wiley和Sons出版的“Organic Synthesis Via Boranes”(1975)中的方法，在四氫呋喃中用甲硼烷或二甲硫醚甲硼烷配合物還原相應(yīng)的N-(C1-3鏈烷酰氨基)化合物，或者(b)通過在Von Braun反應(yīng)〔見Hageman，Org.Reactions，Vol.7，198(1953)〕中用溴化氰使相應(yīng)的N，N-(二-C1-3烷氨基)苯基取代的通式(E)和(I)所示的化合物裂解來制備。
具有至少含有一個(gè)N，N-二(C1-3烷氨基)取代基的單取代或二取代的苯基的通式(E)和(I)所示的化合物也可選擇下述方法制備或者用上述的對(duì)N-C1-3烷氨基取代的化合物的處理方法，用甲硼烷還原通式(E)和(I)所示的相應(yīng)的N-(C1-3烷基)-N-(C1-3鏈烷酰氨基)化合物，或者在惰性溶劑中將相應(yīng)的4-溴-3-硝基苯基取代的通式(E)和(I)所示的化合物在140℃與N，N-二烷基胺和碳酸鉀共熱，使N，N-二烷基胺代替其中的溴。
具有至少含有一個(gè)N-吡咯烷子基或N-哌啶子基取代基的單取代或二取代苯基的通式(E)和(I)所示的化合物，也可通過在如二甲基甲酰胺的惰性溶劑中，用二溴丁烷或二溴戊烷和無水碳酸鉀使相應(yīng)的氨基苯基化合物進(jìn)行環(huán)二烷基化反應(yīng)來制備。
通式(E)所示化合物(其中X為至少含有一個(gè)2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基取代基的單取代或二取代苯基)可以按照Bender等人在J.Med.Chem.，28，1169(1985)中所述的用于制備其中化合物23和33的方法，分別用三氟甲磺酸的2，2，2-三氟乙酯或烯丙基溴使通式(E)所示的合適的酚進(jìn)行烷基化來制備。通式(E)和(I)所示的適當(dāng)取代的單或二羥基苯基化合物或二取代苯基化合物(其中一個(gè)取代基為羥基)可通過在醋酸中用溴化氫，或更好地按照Bender等人在J.Med.Chem.，28，1169(1985)中所述的用于制備其化合物14的方法在二氯甲烷中用三溴化硼處理它們分別相應(yīng)取代的甲氧基衍生物來制備。
通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R為C1-3烷氧基單或二取代的苯基)可以在象二甲基甲酰胺那樣一非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑中，在象氫化鈉那樣的強(qiáng)堿存在下，用相應(yīng)的C1-3烷基鹵使合適取代的羥苯基化合物進(jìn)行烷基化來制備。
通式(Ⅰ)所示化合物(其中R或R1為一個(gè)具有酰氧烷硫基取代的苯基，而其中的烷基可被C1-4烷基任意取代)可以用鏈烷酸酐處理通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R1為至少含有一個(gè)烷亞磺?；〈谋交?來制備，將產(chǎn)生的酰氧烷硫基化合物水解得到通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R1或R之一為具有一個(gè)巰基功能基的苯基)。用一個(gè)鏈烷酸酐或二硫代鏈烷酸酐在吡啶中處理巰基取代的化合物可以制得通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R1或R之一為具有一個(gè)或多個(gè)酰硫基或二硫代?；?dithioacyl)取代基的苯基)。
通式(Ⅰ)所示的化合物〔其中R1或R為被一個(gè)烯硫基(其中一個(gè)碳原子連接著硫和雙鍵碳原子)取代的苯基〕可以用適當(dāng)取代的鏈烯基鹵(如烯丙基溴)使通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R1或R之一為被至少一個(gè)巰基取代的苯基)烷基化來制備。
通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R1或R為被一個(gè)烷羰基烷硫基或烷氧羰基烷硫基取代的苯基)可通過用一個(gè)烷羰烷基鹵(如溴代丙酮)或用一個(gè)烷氧羰基烷基鹵(如溴代乙酸乙酯)處理相應(yīng)的巰基取代的化合物來制備。
通式(Ⅰ)所示的化合物(其中R或R1為被一個(gè)烯硫基取代的苯基，烯硫基中的硫聯(lián)接在雙鍵碳原子上)可從相應(yīng)的化合物(其中含有一個(gè)被巰基取代的苯基)來制備。在一個(gè)極性溶劑中用諸如金屬氫化物、金屬烷氧化物或二乙基酰氨基鋰的強(qiáng)堿可將該被巰基取代的化合物轉(zhuǎn)變成金屬鹽，用三烷基硅甲基氯處理金屬硫醇鹽得到通式(Ⅰ)所示的中間體化合物(其中R或R1為至少含一個(gè)三烷基硅甲基硫基的苯基)，在非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃)中，在較低溫度下用一個(gè)鋰化試劑(如二乙基酰氨基鋰)處理該中間體，隨后用一個(gè)合適的脂肪醛或酮處理之，來制備通式(Ⅰ)所示的化合物(R或R1為被一個(gè)或多個(gè)烯硫基取代的苯基)。
對(duì)于熟悉藥物學(xué)的人來說，可藥用的鹽和它們的制備方法是眾所周知的。本發(fā)明中有用的通式(Ⅰ)所示化合物的可藥用的鹽包括馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，但不限于這些。通式(Ⅰ)所示化合物的較好的可藥用鹽包括鹽酸鹽和氫溴酸鹽，這些鹽可以用已知技術(shù)來制備，如Beneler等人在美國(guó)專利4，175，127(專利的內(nèi)容在此引為參考)中的方法。
現(xiàn)在，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，需要時(shí)，通式(Ⅰ)所示的化合物可用于治療動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物)體內(nèi)花生四烯酸的5-脂氧合酶代謝途徑引起的疾病。通式(Ⅰ)所示化合物用作為5-脂氧合酶途徑抑制劑的發(fā)現(xiàn)基于其在體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)組織炎癥的效果和體外試驗(yàn)中炎癥細(xì)胞產(chǎn)生5-脂氧合酶產(chǎn)物的情況，下文描述了其中的幾種測(cè)定方法。總之，這些測(cè)定方法揭示出，通式(Ⅰ)所示化合物在小鼠耳模型試驗(yàn)中對(duì)花生四烯酸導(dǎo)致的炎癥呈現(xiàn)有抗炎活性。環(huán)氧酶抑制劑，消炎痛，在這些測(cè)定方法中不能減輕炎癥。通式(Ⅰ)所示化合物對(duì)5-脂氧合酶途徑的抑制作用可以通過顯示其減少由RBL-1細(xì)胞的5-脂氧合酶代謝產(chǎn)物(如白三烯B4(二-HETE)和5-HETE)的產(chǎn)生而得到證實(shí)。
花生四烯酸代謝產(chǎn)物的病理生理學(xué)作用已經(jīng)成為最近深入研究的中心。除了很好描述過的前列腺素類的炎性活性(也就是一般的炎性钚裕┩猓雜趀icosanoids相似活性的更新近的描述已經(jīng)拓寬了人們對(duì)作為炎癥介質(zhì)的這些產(chǎn)物的興趣〔參見O′Flaherty，Lab.Invest.，47，314-329(1982)〕。所報(bào)道的對(duì)于LTB4的有效的化學(xué)趨向的和疼痛的活性的發(fā)現(xiàn)〔參見，Smith，Gen.Pharmacol.，12，211-216(1981)和Levine等人，Science，225，743-745(1984)〕，連同已知的LTC4和LTD4介入的毛細(xì)滲透性的增加〔參見，Simmons等人，Biochem.Pharmacol.，32，1353-1359(1983)，Veno等人，Prostaglandins，21，637-647(1981)，和Camp等人，Br.J.Pharmacol.，80，497-502(1983)〕，已經(jīng)導(dǎo)致考慮把它們作為在炎性疾病的體液和細(xì)胞中的藥理干預(yù)的目標(biāo)。
幾種炎癥模型系統(tǒng)的藥理學(xué)已經(jīng)表明了皮質(zhì)甾類化合物對(duì)減少細(xì)胞浸潤(rùn)的有效性。由于選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑不能可靠地抑制細(xì)胞流入炎癥部位，〔參見，Vinegar等人，F(xiàn)ed.Proc.，35，2447-2456(1976)，Higgs等人，Brit.Bull.，39，265-270(1983)，及Higgs等人，Prostaglandins，Leukotienes和Medicine，13，89-92(1984)〕，所以這些結(jié)果以及對(duì)皮質(zhì)甾類抑制環(huán)氧合酶和脂氧合酶的代謝產(chǎn)物的觀察說明，這些雙重的抑制劑可以有效地降低體液和細(xì)胞相中的炎癥反應(yīng)。上面所概括的觀察僅僅有力地表明，一個(gè)雙重的花生四烯酸代謝抑制劑應(yīng)是一個(gè)比單獨(dú)環(huán)氧合酶抑制劑更有效的抗炎劑。在最佳條件下，一種具有擇優(yōu)的脂氧合酶抑制活性的試劑，可能既不具有環(huán)氧合酶抑制劑的致潰瘍傾向又不具有皮質(zhì)甾類的毒性。
最新臨床數(shù)據(jù)也支持在粒細(xì)胞和/或單細(xì)胞浸潤(rùn)突出的各種炎性疾病中的5-脂氧合酶途徑抑制劑。已經(jīng)報(bào)道過，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)液中LTB4顯示高水平〔參見Davidson等人，Ann，Rheum，Dis.，42，677-679(1983)〕，也說明在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中花生四烯酸代謝物所起的作用。最近報(bào)道的對(duì)用柳氮磺胺吡啶治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人所報(bào)告的效果(包括緩解)的初步觀察〔參見，Neumann等人，Brit.Med.J.，287，1099-1102(1983)〕，說明了在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中5-脂氧合酶途徑抑制劑的應(yīng)用。
已有報(bào)道用作治療潰瘍性結(jié)腸炎的柳氮磺胺吡啶可用來在體外抑制LTB4和5-HETE的產(chǎn)生〔參見Stenson等人，J.Clin.Invest.，69，494-497(1982)〕。這一觀察結(jié)果，連同已報(bào)道過的腸炎病人的炎性胃腸粘膜顯出產(chǎn)生更多LTB4這一事實(shí)〔參見，Sharon等人，Gastroenterol.，84，1306(1983)〕，說明柳氮磺胺吡啶是由于抑制趨化性的eicosanoids(如被稱為L(zhǎng)TB4的5-脂氧合酶途徑的產(chǎn)物)的生成而產(chǎn)生效用。這些觀察結(jié)果足以說明腸炎中的5-脂氧合酶途徑抑制劑的用途。
5-脂氧合酶途徑抑制劑的另一方面的應(yīng)用是用于治療牛皮癬。已經(jīng)表明患牛皮癬的皮膚中LTB4的含量升高〔參見，Brain等人，Lancet，19，1983年2月19日〕。苯噁丙酸(在體外具有脂氧合酶抑制活性的化合物)能有效地用于治療牛皮癬〔見Allen等人，Brit.J.Dermatol.109，126-129(1983)〕，支持5-脂氧合酶途徑抑制劑可用于治療牛皮癬這一觀點(diǎn)。
脂氧合酶代謝產(chǎn)物已從來自痛風(fēng)病人的滲出液中被鑒定。這種疾病的特點(diǎn)是在疾病的急性炎癥期中有大量的中性粒細(xì)胞滲入。由于主要的5-脂氧合酶代謝產(chǎn)物L(fēng)TB4是由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的，所以LTB4合成的抑制作用可以阻止痛風(fēng)的擴(kuò)大。
5-脂氧合酶代謝產(chǎn)物的抑制劑的另一方面的應(yīng)用是治療心肌梗塞，用雙重抑制劑BW755-C對(duì)狗的研究結(jié)果表明冠狀動(dòng)脈閉塞之后的梗塞區(qū)域有所減少，這種減少是由于抑制白細(xì)胞對(duì)局部缺血組織的滲入〔參見Mollane等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.，228，510-522(1984)〕。
5-脂氧合酶途徑抑制劑的另一方面的應(yīng)用是預(yù)防器官移植的排異反應(yīng)〔參見例如，F(xiàn)oegh等人，Adv.Prostaglandin，Thromboxane，andLeukotrieneResearch，13，209-217(1983)〕。
5-脂氧合酶途徑抑制劑的另一方面的應(yīng)用是治療組織損傷〔參見例如，Denzlinger等人，Science，230(4723)，330-332(1985)〕。
此外，5-脂氧合酶途徑抑制劑的另一方面的應(yīng)用是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)(包括多發(fā)性硬化)。膊渭豪紓琈ackay等人，Clin.Exp.Immunology，15，471-482(1973)〕。
此外，5-脂氧合酶途徑抑制劑的另一方面的應(yīng)用是治療哮喘?！矃⒁娎?，F(xiàn)ord-Hutchinson，J.AllergyChin.Immunol.，74，437-440(1984)〕。
本發(fā)明的有藥效的化合物可通過常規(guī)劑型服用，這些劑型是按照常規(guī)步驟將能足以產(chǎn)生5-脂氧合酶途徑抑制活性數(shù)量的通式(Ⅰ)所示的化合物(“活性成分”)與標(biāo)準(zhǔn)藥物載體結(jié)合制得的。這些步驟包括將各成分混合、?；蛪浩蛐枰獣r(shí)溶解各成分，制成所需要的制劑。
例如，所使用的藥物載體或是固體，或是液體。固體載體的例子有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的例子有糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體和稀釋劑可以包括技術(shù)上熟知的緩釋材料(如單用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或其與蠟的混合物)。
可以使用很多種藥物形態(tài)。這樣，如果使用一個(gè)固體載體，劑型可以為片劑，以藥粉或小藥丸形式裝入膠囊，或?yàn)殄V劑。固體載體的用量可以在很大范圍內(nèi)變化，不過最好是在大約25毫克到大約1克的范圍內(nèi)。使用液體載體時(shí)，其劑型可以為糖漿、乳劑、軟膠囊、無菌注射液(如安瓿或非水液體懸浮液)。
為了獲得一個(gè)穩(wěn)定的水溶性的劑型，可以將通式(Ⅰ)所示的化合物的可藥用的鹽溶解在有機(jī)或無機(jī)酸的水溶液(如0.3M的琥珀酸或最好是檸檬酸)中。
更好地，每一個(gè)非腸道的劑量單位含有大約50毫克至大約500毫克的活性成分〔即通式(Ⅰ)所示的化合物〕。最好每一個(gè)口服劑量含有大約100毫克至大約1000毫克的活性成分。
當(dāng)需要抑制花生四烯酸代謝的5-脂肪氧合酶途徑時(shí)也可給予哺乳動(dòng)物局部用藥式(Ⅰ)的化合物。因此，可以局部用藥式(Ⅰ)的化合物以治療或預(yù)防動(dòng)物(包括人或其他哺乳動(dòng)物)的炎癥，而且也可用來緩解或預(yù)防5-脂肪氧合酶途徑中介的疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎及其他關(guān)節(jié)炎癥，發(fā)炎的關(guān)節(jié)，濕疹，牛皮癬及其他炎癥皮膚疾患諸如曬斑;炎癥眼疾患包括結(jié)膜炎;熱病，疼痛和其他與炎癥有關(guān)的疾患。
局部用藥時(shí)起到治療作用所需的式(Ⅰ)化合物的量(本文以后稱為活性組份)，當(dāng)然，依據(jù)所選用的化合物，炎癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及治療的動(dòng)物的不同而不同，并最后取決于醫(yī)生的判斷。局部用藥時(shí)活性組份合適的抗炎劑量為1.5微克至500毫克的堿，最合適的劑量為1微克至1000微克，例如5至25微克一天二或三次。
所謂局部用藥是指非全身用藥并包括外用式(Ⅰ)的化合物于表皮，口腔頰，并將該化合物滴入耳朵，眼和鼻，而在這些部位化合物不顯著地進(jìn)入血流。所謂全身用藥是指口服，靜脈，腹腔內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。
當(dāng)活性組份有可能作為原料化學(xué)品單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，最好把它調(diào)配成藥物制劑。供局部用藥時(shí)，活性組份可為制劑重量的0.001%到10%重量/重量，例如從1%至2%，雖然它可含多達(dá)10%重量/重量，但較好不超過5%重量/重量，而最好是制劑的0.1%至1%重量/重量。
本發(fā)明的局部用制劑，供獸用和供人用藥時(shí)，包含活性組份和一個(gè)或多個(gè)可以接受的載體，并且亦可含有任一其他治療組份。載體必需是“可以接受的”，意即可與制劑的其他成分相匹配并且對(duì)用藥者無害。
適于局部用藥的制劑包括適于滲透穿過皮膚到炎癥部位的液體或半-液體制劑，例如搽劑、洗劑、霜?jiǎng)?、油膏或糊劑，以及適于眼，耳或鼻用藥的滴劑。
按本發(fā)明的滴劑可含有消毒的水或油溶液劑或混懸劑，并可通過將活性組份溶解在適當(dāng)?shù)臍⒕鷦┖?或殺真菌劑和/或任一其他合適的防腐劑的水性溶液中制備，最好亦包括表面活性劑。然后所得溶液可通過過濾澄清，轉(zhuǎn)移到合適的容器中而后密封并通過高壓釜或保持在98～100℃半小時(shí)滅菌?；蛘?，該溶液亦可通過過濾并用無菌技術(shù)轉(zhuǎn)移到容器中而消毒。適于加入滴劑的殺菌或殺真菌劑的例子為苯基硝酸汞或醋酸汞(0.002%)，氯化芐烷銨(0.01%)和醋酸洗必泰(0.01%)。制備油溶液劑的合適溶媒包括甘油，稀醇和丙二醇。
本發(fā)明的洗劑包括那些可適合應(yīng)用于皮膚或眼睛。一種眼用洗劑可含有一滅菌的水溶液亦可含有殺菌劑并可通過相似于滴劑的那些方法制備。由于皮膚的洗劑或搽劑也可包含加速干燥和冷卻皮膚的試劑，例如醇或丙酮，和/或-濕潤(rùn)劑例如象甘油或一種油如蓖麻油或花生油。
按本發(fā)明的霜?jiǎng)透嗷蚝齽楣┩庥玫幕钚越M份的半-固體制劑。它們可用下法制備將仔細(xì)分散或粉碎的活性組份，單獨(dú)或在水性或非-水性液體的溶液或混懸液中，在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器幫助下，與油脂性的或非油脂性的基質(zhì)相混合?；|(zhì)可含有烴類例如硬、軟或液體石蠟，甘油，蜂蠟，一金屬肥皂;膠槳;天然來源的油例如象杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄欖油;羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸例如硬脂酸或油酸并與一種醇例如丙二醇或macrogols(大分子醇)在一起。復(fù)方也可摻入任一合適的表面活性劑例如象陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑諸如脫水山梨糖醇脂類或其聚氧乙烯衍生物?；鞈覄├缦筇烊粯淠z，纖維素衍生物或無機(jī)物質(zhì)諸如硅石硅酸鹽，及其他成分諸如也可包括羊毛脂等。
式(Ⅰ)的化合物也可通過吸入給藥。所謂“吸入”是指鼻腔內(nèi)或口腔吸入給藥。這種給藥的適當(dāng)劑量形式例如為一種氣霧劑復(fù)方或一種可計(jì)量的劑量吸入器，均可通過常規(guī)技術(shù)制備。吸入給藥時(shí)式(Ⅰ)化合物的較適宜的每日劑量為從10毫克至約100毫克/天。
本發(fā)明也涉及下述疾病的治療方法即動(dòng)物中(包括人和其他哺乳動(dòng)物)的5-脂氧合酶途徑引起的疾病，它包括對(duì)這種動(dòng)物給予有效的，5-脂氧合酶途徑抑制量的式(Ⅰ)化合物。術(shù)語“治療”是指預(yù)防的或治療性的治療。術(shù)語“引起”是指引起或加劇。這種式(Ⅰ)的化合物可以用下述方法制備的常規(guī)劑型給藥予這種動(dòng)物通過將式(Ⅰ)的化合物按已知的技術(shù)與常規(guī)的可供藥用的載體或稀釋劑結(jié)合而制得。從文獻(xiàn)的技術(shù)之一可以知道可供藥用的載體或稀釋劑的形式或性質(zhì)是由與它相結(jié)合的活性組份的量，給藥的途徑以及其他眾所周知的變易因素所決定的。對(duì)需要抑制5-脂氧合酶途徑的動(dòng)物給予式(Ⅰ)化合物的量應(yīng)足以抑制5-脂肪氧合酶途徑。給藥的途徑可以是經(jīng)口服，非胃腸道，吸入或局部。這里所述的術(shù)語“非胃腸道”包括靜脈，肌肉內(nèi)，皮下，直腸內(nèi)，陰道內(nèi)或腹腔內(nèi)給藥。非胃腸道給藥的皮下或肌注形式一般是優(yōu)選的。每日的注射劑量最好為50毫克至約1000毫克/天。每日口服劑量最好為150毫克到約2000毫克/天。從文獻(xiàn)的技術(shù)之一可以知道，式(Ⅰ)化合物的各個(gè)劑量的最佳量和用藥間隔取決于欲治療的病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，給藥的形式，途徑和部位，欲治療的特定動(dòng)物，而該最優(yōu)化可通過常規(guī)技術(shù)決定。從文獻(xiàn)中技術(shù)之一也可知道，最佳的療程，即在規(guī)定的天數(shù)中每日給予式(Ⅰ)化合物的劑量次數(shù)，可以通過應(yīng)用常規(guī)療程決定試驗(yàn)的這些技術(shù)加以決定。
在用于測(cè)定5-脂氧合酶途徑抑制劑活性的試驗(yàn)中，采用雄性Balb/c小鼠(20-28克)。所有小鼠購自查理氏河飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室，Kingston，紐約。在同一試驗(yàn)中，小鼠的年齡是相一致的。
所用試劑如下述每個(gè)式(Ⅰ)的化合物是作為游離堿使用的。將化合物在0.5%西黃蓍膠中均漿化。按所示劑量的化合物以最終體積為10毫升/公斤灌服給藥。
體外實(shí)驗(yàn)時(shí)，將化合物以適當(dāng)?shù)臐舛热芙庠谝掖贾?最終濃度1.0%)而后用文中所述的緩沖劑稀釋到最終濃度。
花生四烯酸-誘發(fā)的小鼠耳朵炎癥將花生四烯酸丙酮液(2毫克/20微升)施用于左耳的內(nèi)表面。在處理1小時(shí)后用標(biāo)度盤測(cè)微儀測(cè)量雙耳的厚度，而數(shù)據(jù)用已處理的和未處理的耳之間厚度(10-3厘米)的變化表示。
試驗(yàn)化合物是在局部施用花生四烯酸之前在文中所述時(shí)間時(shí)溶在酸/生理鹽水中口服給藥的。
測(cè)定5-脂氧合酶的活性RBL-1細(xì)胞抽提物中這些酶的活性是用Jakshik和Lee的方法測(cè)定的，Nature，287，51-52(1980)。RBL-1細(xì)胞得自美國(guó)型培養(yǎng)收集站(＃CRL 1378)并在用10%加熱失活的小牛血清補(bǔ)充的最低必需培養(yǎng)基(MEM)中于旋轉(zhuǎn)的培養(yǎng)基中于37℃(5%CO2的空氣中)生長(zhǎng)。將收集的細(xì)胞用50mM磷酸鈉緩沖液，PH7.0(含1mM乙二胺四乙酸和0.1%凝膠)洗滌，在新鮮緩沖液(5×107細(xì)胞/毫升)中重新懸浮，并用帕爾氏鋼瓶于750磅/英寸2下通過氮?dú)饪昭ㄗ饔闷茐?0分鐘。將破裂細(xì)胞的抽提物于10，000×g下離心20分鐘并將上清液于100，000×g下離心60分鐘。將每份(0.25毫升)上清液與或不與藥物預(yù)保溫10分鐘，然后加入10微升Cacl2(2mM)并將反應(yīng)用2.5微升2.5mM花生四烯酸-1-14C(最終濃度為25微摩爾;比活性20，000衰變/分/毫微摩爾)引發(fā)。在37℃保溫5分鐘后，通過加入2倍體積(0.5毫升)冰冷的丙酮中止反應(yīng)并將樣品先在冰中去旦白10分鐘而后于1，000×g下離心10分鐘。將去旦白的上清液用2N甲酸調(diào)節(jié)至PH3.5并用2體積的冰冷乙酸乙酯抽提。在氬氣下干燥抽提的樣品，在乙酸乙酯中重新溶解并按Hamberg和Samuelsson所述方法于Whatman LK5D薄板層析板上用A-9溶媒系統(tǒng)〔有機(jī)相乙酸乙酯∶2，2，5-三甲基戊烷∶乙酸∶水(110∶50∶20∶10)〕展開，生物化學(xué)雜誌，241，257-263(1966)。用Berthold LB2832自動(dòng)掃描機(jī)定量測(cè)定花生四烯酸，5-羥基廿碳四烯酸(5-HETE)，白三烯B4和前列腺素D2。
在這些條件下，只有5-脂氧合酶途徑代謝物可被檢出5-HETE和di-HETEs按線性速度生成并耗用相當(dāng)量的花生四烯酸-1-14C底物。
對(duì)酶活性的藥物-誘導(dǎo)作用是以引起50%抑制代謝合成(IC50)的藥物濃度表示的。
人單核細(xì)胞的白三烯-4的生成人單核細(xì)胞是由美國(guó)紅十字會(huì)提供的全血制備的。血液是采用菲科爾的沉降隨之用Percoll的沉降這二步操作分級(jí)分離的。收集的單核細(xì)胞組份由80-90%單核細(xì)胞組成，剩下的細(xì)胞主要是淋巴細(xì)胞。在Costar 24小皿組織培養(yǎng)盤中將單核細(xì)胞按每小皿放置1×106細(xì)胞并允許于37℃下粘連1小時(shí)。洗滌除去未-粘連的細(xì)胞，用1微摩爾A23187鈣離子載體于37℃下刺激細(xì)胞3小時(shí)以在評(píng)價(jià)藥物時(shí)誘發(fā)產(chǎn)生白三烯C-4。它們于A23187之前30分鐘時(shí)加入。收集上清液，離心澄清并在-20℃冰凍貯存直到進(jìn)行測(cè)定。用新英格蘭核白三烯C-4(3H)放射免疫性鑒定測(cè)試器按每項(xiàng)指南測(cè)定白三烯C-4含量。
在人全血中用鈣離子載體(60μM)刺激后對(duì)廿烷酸生成的抑制在A23187鈣離子載體刺激后從全血中抽提廿烷酸，它包括5-脂肪氧合酶產(chǎn)物白三烯B，反式白三烯B4，20-羥基白三烯B4，5-羥基廿碳四烯酸及12-脂肪氧合酶產(chǎn)物。用反相高壓液相色譜層析分離抽提物并用吸光度法定量。
將靜脈人血收集至含1%肝素的聚丙烯試管中。然后將血液分成4.5毫升體積1份并在聚丙烯管中(15毫米大小)于37℃預(yù)保溫10分鐘。在刺激5分鐘前加入化合物或載體(50微升二甲基亞砜)。加入鈣離子載體(0.5毫升)，并將血液保溫10分鐘。加入前列腺素B2(1毫微摩爾)，并按下述抽提血液。
將樣品于5℃下于1000×g下離心15分鐘。收集血漿，并將1體積甲醇加入至血漿中。然后將該混懸液于5℃下于1000×g離心10分鐘。收集上清液并用1.5體積的冷的1%甲酸∶1%三乙胺水液稀釋。將該混合物裝載于已預(yù)穩(wěn)定的J.T.BakenC18SPE柱體(Phillipsburg，NJ)上，流速為1～2毫升/分鐘。(柱體是按制造廠家建議預(yù)穩(wěn)定的)。吸附的樣品按下述順序各用(3)毫升洗滌(ⅰ)1%甲酸∶1%三乙胺水液，(ⅱ)石油醚;和(ⅲ)20%乙腈∶1%三乙胺。
廿烷酸洗脫至3毫升70%乙腈∶1%三乙胺中。真空下除去溶劑。將樣品重新懸浮在200微升50%甲醇中并用醋酸銨緩沖。
將樣品(175微升)載裝在一個(gè)WATERS(Milbord，MA)RCM NOVA PAK C18(100×8毫米)柱上并開始用90%A(A＝10%乙腈并用30毫摩爾醋酸銨緩沖至pH6.8)和10%B(B＝90%乙腈并用30毫摩爾醋酸銨緩沖至pH6.8)的流動(dòng)相洗脫。用以分離的流速為2.5毫升/分。在1分鐘時(shí)%B按階梯方式增加至27%。在12分鐘%B按凹的雙曲線方式(曲線9)增加到40%并在22分鐘按線性方式增加到60%。在這些展開條件下，廿烷酸的滯留時(shí)間為20-羥基白三烯B4，4.6分;反式白三烯B4，10分;白三烯B4，10.5分;12-羥基廿碳四烯酸，10.4分;5-羥基廿碳四烯酸，21分。高壓液相層析系統(tǒng)是由WATERS 510泵，840控制器，WISP注射器和990檢測(cè)器組成的。
樣品中的廿烷酸通過其滯留時(shí)間和它們的紫外吸收光譜證實(shí)。峰可通過與內(nèi)標(biāo)比較和在其最大吸收波長(zhǎng)上它們的吸光度值加以定量。式(Ⅰ)的化合物對(duì)花生四烯酸-誘發(fā)的炎癥的作用闡明式(Ⅰ)化合物的抗炎活性是通過在小鼠中用花生四烯酸-誘發(fā)的水腫模型進(jìn)行的。小鼠耳朵對(duì)花生四烯酸的水腫反應(yīng)已表明是對(duì)可以同時(shí)抑制脂氧合酶-和環(huán)氧合酶-產(chǎn)生的介體或者對(duì)可選擇性抑制脂氧合酶但不抑制環(huán)氧合酶的酶活性的試劑敏感?！惨?，Young等J.Invest.Dermatol.82，367-371(1984)〕。式(Ⅰ)化合物對(duì)水腫反應(yīng)產(chǎn)生顯著的抑制一般是在施用2毫克花生四烯酸于耳朵1小時(shí)后(見表Ⅰ)。環(huán)氧合酶抑制劑，消炎痛(10毫克/公斤，口服)，布洛芬(250毫克/公斤，口服)和萘普生(100毫克/公斤口服)在該測(cè)定中并不顯示可檢測(cè)出的抗炎活性。
這些發(fā)現(xiàn)表明式(Ⅰ)的化合物是小鼠中炎癥的細(xì)胞的和水腫的反應(yīng)的強(qiáng)抑制劑。這些炎癥反應(yīng)也可被能抑制脂氧合酶活性的試劑所抑制但不被選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑所抑制。
式(Ⅰ)化合物對(duì)花生四烯酸代謝的作用使用只含有脂氧合酶活性的RBL-1細(xì)胞的可溶性抽提物制劑的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了式(Ⅰ)的化合物對(duì)白三烯B4生成的抑制作用(表Ⅱ)。消炎痛在濃度高達(dá)10-4摩爾時(shí)仍無活性。表Ⅱ所示數(shù)據(jù)說明式(Ⅰ)的化合物是5-脂氧合酶途徑的抑制劑，這可由他們能抑制白三烯B4(一種5-脂氧合酶途徑產(chǎn)物)所證實(shí)。表Ⅲ所示數(shù)據(jù)表明式(Ⅰ)的化合物是5-脂氧合酶途徑的抑制劑，這可由他們能抑制5-羥基廿碳四烯酸(一種5-脂氧合酶途徑產(chǎn)物)所證實(shí)。白三烯C4抑制測(cè)定如表Ⅳ所示，式(Ⅰ)的化合物可以有效地抑制白三烯C4的生成，它是由人的單核細(xì)胞的一種5-脂氧合酶途徑的產(chǎn)物。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了式(Ⅰ)的化合物可以抑制5-脂氧合酶途徑。
抑制廿烷酸的生成如表Ⅴ所示，式(Ⅰ)的化合物可以有效地抑制人血中各種5-脂氧合酶途徑產(chǎn)物的生成。這數(shù)據(jù)表明式(Ⅰ)的化合物抑制了5-脂氧合酶途徑
表Ⅵ5-LO中樞神精P-450AAEE(小鼠)抑制作系統(tǒng)付作抑制作用 ED50用，相對(duì)用＊(LOgD) IC50- 毫克/公斤于化合(親脂性)微摩爾(口服)物CA.
1.5 +++ 0.6 27(2.19)B.
0.3 - 5.0 20(1.20)C.
1 +++ 21.4 28(2.14)D.
3 + 43.7 20(2.68)
表Ⅵ(續(xù))E.
NA - 866 44(0.85)＊+號(hào)表示有付作用而-號(hào)表示無。
表Ⅶ小鼠中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性
劑量124毫克/公斤NO. n x R1R 口服小時(shí)小時(shí)1＊＊0 SO 4-吡啶基 4-甲氧苯基 200 - -20S″4-氟苯基250--30C″″200++40C″4-甲氧苯基200++51C″″200++60C″4-(1-乙氧基)苯基200+70C″4-甲基硫代苯基200+-80C″4-甲基亞磺酰苯基250--90C″4-甲磺酰苯基＞500--100C″4-乙基硫代苯基200--110C″4-乙基亞磺酰苯基250--120C″4-乙酰氧甲基硫代苯基250--130CH4-吡啶基200--140C4-甲硫基苯基″200++
表Ⅶ(續(xù))劑量124毫克/公斤NO. n x R1R 口服小時(shí)小時(shí)150C4-甲亞磺4-吡啶基200--酰基苯基160C4-(2-甲4-甲硫基苯基200--基)吡啶基170C4-(2-甲4-甲亞磺?；交?00--基)吡啶基180C4-(2-甲4-甲氧基苯基200-+基)吡啶基＊負(fù)號(hào)表示無而正號(hào)表示有驚厥＊＊該化合物代謝成相應(yīng)的硫化物，它引起驚厥表ⅧP-450抑制作用
NO. x R1R IC50μM1S4-吡啶基4-甲氧苯基12.52 SO ″ ″ ＞100＊3 SO2″ ″ 26.24S″4-氟苯基0.95 SO2″ ″ 21.46C4-氟苯基4-吡啶基0.57C4-吡啶基4-(1-乙氧)苯基8.48C″4-(1-丙氧)苯基62.79C″4-(2-丙氧)苯基2.510C4-N-甲基吡啶基4-甲氧苯基10811C4-吡啶基4-甲基硫代苯基43.712C″4-甲基亞磺酰苯基86613C″4-甲基磺酰苯基＞10014C″4-乙基硫代苯基28.115C″4-乙基亞磺酰苯基＞10016C2-吡啶基4-甲氧苯基＞100
表Ⅷ(續(xù))NO. x R1R IC50μM17C3-吡啶基4-甲氧苯基＞10018CH4-吡啶基80.119C4-甲硫基苯基″5.220C4-甲亞磺?；交?3.721C4-(2-甲基)吡啶4-甲硫基苯基57.5基22C4-(2-甲基)吡啶4-甲亞磺?；交?000基23C4-(2-甲基)吡啶4-甲氧基苯基56.6基已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有比以前已知的化合物更優(yōu)的性質(zhì)，如表Ⅵ中數(shù)據(jù)總結(jié)所示?；衔顰，5-(4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑，和化合物B，5-(4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑氧化物，是1979年11月20號(hào)發(fā)布的美國(guó)專利4，175，127的代表性化合物。化合物C，2-(4-甲氧苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑是1987年8月12號(hào)出版的歐洲專利申請(qǐng)231，622特指的化合物。化合物D，2-(4-甲基硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑和化合物E，2-(4-甲基亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑則是本發(fā)明的代表。
本申請(qǐng)中的結(jié)構(gòu)修飾，當(dāng)與以前文獻(xiàn)的化合物比較時(shí)，在二個(gè)不期望的付作用方面已降低其嚴(yán)重程度1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性;和2)抑制細(xì)胞色素P-450依賴性酶的活性，它是個(gè)缺點(diǎn)，這可導(dǎo)致臨床有關(guān)藥物的相互作用。更具體地說，在化合物的雙環(huán)稠環(huán)核上除去硫和用甲氧基取代氟降低了對(duì)細(xì)胞色素P-450依賴酶的抑制作用，但并未除去存在的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的付作用。這可通過比較表Ⅵ中化合物C與A和B的數(shù)據(jù)所示。據(jù)信CNS的作用與該化合物透過CNS的能力有關(guān)因此與親脂性有關(guān)?；衔顰和C兩者均是高度親脂性的，因此表現(xiàn)了相似的CNS作用。表Ⅵ中的logD是親脂性的一個(gè)參數(shù)，是通過高壓液相色譜測(cè)定的。然而，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)、吡啶環(huán)、或雙環(huán)稠環(huán)中極性的引入可降低對(duì)5-脂肪氧合酶的抑制作用。表Ⅵ中比較化合物D和E表明了將極性引入到苯環(huán)的這種影響，而比較化合物A和B則表明了引入到雙環(huán)稠環(huán)的這種影響。
對(duì)化合物A和B的比較表明了已降低了不期望的CNS作用。對(duì)本發(fā)明化合物D和E的比較也表明了相似的影響。將極性引入A而得化合物B并降低了CNS毒性。將極性引入化合物D而得化合物E，也降低CNS毒性。而化合物E進(jìn)一步在體內(nèi)被代謝成化合物D。因此，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化極性的但無活性的前藥(E)成其代謝物(D)降低了CNS毒性。此外，化合物D要比以前文獻(xiàn)的化合物A具有更低的CNS毒性。因此，本發(fā)明的化合物D和E具有降低了的抑制細(xì)胞色素P-450依賴性酶的作用和降低了的CNS付作用。該結(jié)論進(jìn)一步被下述數(shù)據(jù)所支持。
LogD測(cè)定用于測(cè)定表Ⅵ中所列的Log D的操作如下。將20微升樣品注射入Shandon Hypersil ODS，5微米(100毫米×4.6毫米內(nèi)徑)柱并用流動(dòng)相65∶35 MeOH∶H2O(水性部分為.01M KH2PO4，與MeOH混合后用KOH調(diào)至pH7.4)洗脫，流速為2毫升每分。洗脫峰用紫外吸收度在0.01毫克/毫升檢出。所有樣品均補(bǔ)足至0.1毫克/毫升(在0.01毫克/毫升時(shí)滯留時(shí)間相等)。
通過測(cè)定相應(yīng)于參考標(biāo)準(zhǔn)物的Log K1對(duì)文獻(xiàn)中Log P的回歸線分析數(shù)據(jù)(見Unger，S.H等.，藥物學(xué)雜誌67，1364(1978))。然后從該線上它的log K′測(cè)定試驗(yàn)化合物的log p(log D)。重現(xiàn)性一般優(yōu)于0.5%。
參考標(biāo)準(zhǔn)物和它們的文獻(xiàn)log p包括NaNO2，0.0;乙酰苯胺，1.16;苯乙酮，1.66;苯甲醚，2.08;氯苯，2.84;二苯酮，3.18;蒽，4.45;和五氯苯，5.12。
CNS活性痙⒚骱拖惹拔南椎幕銜鋃災(zāi)惺嗌窬低常–NS)的作用是在獼猴上進(jìn)行的。
于二只獼猴(1雄1雌)口服給藥表Ⅵ的化合物A，5-(4-吡啶基)-6-(4-氟苯基)-2，3-二氫咪唑〔2，1-b〕噻唑90毫克/公斤/天連續(xù)二天，在二只猴上均引起震顫并在雄猴上引起嚴(yán)重的，重復(fù)發(fā)生的驚厥。于二只獼猴(1雌，1雄)給藥表Ⅵ的化合物A30毫克/公斤/天連續(xù)5或6天，在兩只猴上發(fā)生嘔吐和胃潰瘍但無證據(jù)表明發(fā)生驚厥或身體震顫。猴子當(dāng)在第二次給藥化合物A劑量90毫克/公斤時(shí)，在給藥1至5小時(shí)后死于驚厥。
對(duì)1雄性和1雌性猴一次口服給藥表Ⅵ的化合物C，2-(4-甲氧苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，劑量為90毫克/公斤均導(dǎo)致二只動(dòng)物的死亡。雄猴變得鎮(zhèn)靜，失去知覺并在給藥后1.5小時(shí)死亡;而雌猴發(fā)生活動(dòng)減少和驚厥，并在給藥3.5小時(shí)內(nèi)死亡。對(duì)另外二個(gè)猴給一次口服劑量60毫克/公斤，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜，失去知覺，一個(gè)雄猴在給藥后1小時(shí)內(nèi)死亡。另外的猴子可以耐受45毫克/公斤或30毫克/公斤的反覆劑量，而一個(gè)動(dòng)物耐受30-90-120毫克/公斤的逐漸遞升劑量程序。
兩只猴子(1雌，1雄)灌服90毫克/公斤的化合物E，2-(4-甲基亞磺酰苯基-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，均未觀察到臨床影響。另外的猴子口服200，400或800毫克/公斤化合物E以探查其限量和毒性作用。服用800毫克/公斤的二只猴子死亡，雌猴在給藥2小時(shí)內(nèi)而雄猴是在12-24小時(shí)間。未觀察到這些動(dòng)物發(fā)生驚厥。
于兩只猴子給藥400毫克/公斤并于該劑量下連續(xù)7天重復(fù)給藥;每只動(dòng)物在第1次，第3次和第4次給藥的1至5小時(shí)內(nèi)發(fā)生嘔吐，而只有雌猴在第5次，第6次和第7次給藥后發(fā)生嘔吐。在兩只猴子上均完成了完全的尸檢，血清臨床化學(xué)，血液學(xué)和組織學(xué)檢查。未觀察到與藥物有關(guān)引起的變化證據(jù)。在猴上連續(xù)7天給藥化合物E400毫克/公斤/天后僅觀察到發(fā)生嘔吐。
總之，化合物A和C在二次或一次各自給藥90毫克/公斤后能引起驚厥和死亡，而化合物E在該劑量下不引起可觀察到的臨床影響?；衔顴于400毫克/公斤/天下給藥7天只引起嘔吐。因此，化合物E沒有先前文獻(xiàn)的化合物A和C所顯示的CNS付作用。
本發(fā)明和先前文獻(xiàn)的化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也在小鼠中進(jìn)行，如表Ⅶ中數(shù)據(jù)所示?；衔?到5，為先前已知化合物的代表，五個(gè)中的三個(gè)化合物在給藥后在1和24小時(shí)發(fā)生驚厥。而化合物6到12代表了本發(fā)明的化合物，7個(gè)中只有2個(gè)在給藥后發(fā)生驚厥。本數(shù)據(jù)表明了本發(fā)明的化合物在降低CNS付作用方面的總的改善。
細(xì)胞色素P-450的抑制一些化合物對(duì)肝細(xì)胞色素P-450依賴的混合功能氧化酶活性的抑制作用的評(píng)價(jià)是在體外在大鼠微粒體中用原型底物，乙氧基香豆素如下進(jìn)行的。動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠，年齡9-10周，重300-340克，于80毫克/公斤/天劑量下每天腹腔內(nèi)注射(1毫升/公斤在超純H2O中)苯巴比妥鈉三天。在最后給藥24小時(shí)后用頸脫位法處死動(dòng)物并通過差速離心制備沉淀的肝微粒體。將微粒體貯于-80℃。
體外酶研究表Ⅷ所列的一些化合物對(duì)肝細(xì)胞色素P-450依賴的混合功能氧化酶活性的可能的抑制作用是用乙氧基香豆素-O-脫乙基酶(ECOD)評(píng)價(jià)的。底物7-乙氧基香豆素的脫乙基作用是按Lee N.H等的方法通過測(cè)定7-羥基香豆素的螢光而檢測(cè)的，Toxicologist，5，164(1985)。制備pH7.8的微粒體孵育液，它含有15微升的沉淀的苯巴比妥鈉-誘導(dǎo)的微粒體(約0.3毫克/毫升微粒體旦白)和875微升下述反應(yīng)混合物0.45毫摩爾7-乙氧基香豆素，5毫摩爾葡萄糖-6-磷酸酯，0.5單位/毫升葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶和5毫摩爾MgCl2在0.1摩爾N-2-羥基乙基哌嗪-N′-2-乙基磺酸。將溶解在小量二甲基亞砜(10微升)的各種濃度的試驗(yàn)化合物直接加入至孵育液。溶劑對(duì)照物也在二甲基亞砜存在下孵育。在37℃下預(yù)孵育2分鐘后，通過加入100微升0.74毫摩爾β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/0.74毫摩爾β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸引發(fā)脫乙基反應(yīng)。在37℃孵育10分鐘后通過加入堿性的MeOH(pH9.0)停止反應(yīng)。將樣品在2500轉(zhuǎn)/分鐘下旋轉(zhuǎn)樣品15分鐘。將2毫升上清液轉(zhuǎn)移到(可任意使用的)螢光比色杯并在激發(fā)光波長(zhǎng)390nm和發(fā)射光波長(zhǎng)454nm下測(cè)量每個(gè)樣品撓┕?。按SAS協(xié)會(huì)有限公司，SAS使用者指南統(tǒng)計(jì)學(xué)，1982年版，Cary NC∶SAS協(xié)會(huì)公司。1982，287頁，采用PROBIT程序來計(jì)算IC50值。
結(jié)果匯總表Ⅷ，它表明本發(fā)明的化合物與先前已知的化合物相比具有較低的抑制P-450酶作用?；衔?到6代表先前已知的化合物。每個(gè)這些化合物(除化合物2外)的IC50，即在該濃度下50%的酶活性被抑制，均低于30微摩爾?；衔?到17代表了本發(fā)明的化合物，大多數(shù)這些化合物具有高于30微摩爾的IC50。本發(fā)明的化合物，由于降低了對(duì)細(xì)胞色素P-450依賴酶的抑制作用，預(yù)期將比先前文獻(xiàn)的化合物具有顯著少的與臨床有關(guān)的藥物相互作用。
下述例子僅僅用以說明，而絕不是用以限制本發(fā)明的范圍。
溫度是攝氏度(℃)實(shí)例12-(4-氟苯基)-6，7-二氫-(5H)-吡咯并〔1，2-a〕咪唑(式(E)化合物)方法A在25℃下用10.65克(104毫摩爾)2-亞氨基吡咯烷處理攪拌著的15克(87毫摩爾)2-氯-4-氟苯乙酮在75毫升SD30醇的溶液，產(chǎn)生放熱使溫度升至40℃。在攪拌1小時(shí)后，加入約75毫升的乙酸乙酯，并用稀鹽酸抽提混合物以溶解沉淀。自有機(jī)相分離出水性酸抽提物，并調(diào)至pH4～5之間，在蒸汽浴上加熱24小時(shí)。將溶液調(diào)至pH2，用乙醚抽提，再調(diào)至pH8，用二氯甲烷抽提。將堿性的有機(jī)相于硅膠上行色譜層析，用4%甲醇在二氯甲烷中洗脫。濃縮收集的組份，所得的殘留物用CCl4重結(jié)晶，熔點(diǎn)為137.5～139℃。
方法B(a)1-(4-氟苯基)-2-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)-乙酮鹽酸鹽(式(H)化合物)在甲醇-冰浴冷卻的攪拌著的37.3克(216毫摩爾)的2-氯-1-(4-氟苯基)-乙酮〔按Joshi等所述制備，雜環(huán)化學(xué)雜誌，16，1141，(1979)〕在70毫升的氯仿溶液中，于15-18℃間加入20克(238毫摩爾)2-亞氨基-吡咯烷在50毫升的氯仿溶液，其加入的速度以維持反應(yīng)混合物的溫度。在繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，用300毫升Et2o研制混合物，過濾，用乙醚洗結(jié)晶，自醇重結(jié)晶得命名為式(H)的白色針狀化合物，熔點(diǎn)207-208℃。
元素分析，C12H14ClFN2O，計(jì)算值C，56.15;H，5.50;N，10.91。實(shí)測(cè)值C，56.14;H，5.50;N，10.90。
(b)2-(4-氟苯基)-6，7-二氫-(5H)-吡咯并〔1，2-a〕咪唑(式(E)化合物)。
將上述方法B中(a)部分的式(H)的化合物31克(0.12摩爾)的水溶液，在300毫升水中于蒸汽浴上加熱8小時(shí)。將溶液調(diào)至pH6.5，過濾生成的沉淀，真空下干燥并用CCl4重結(jié)晶，得命名為式(E)的化合物，熔點(diǎn)137.5-139℃。元素分析，C12H11FN2計(jì)算值，C，71.27;H，5.48;N，13.85。實(shí)測(cè)值C，71.00;H，5.61;N，13.73。
實(shí)例22-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于攪拌著的13.1克(0.065摩爾)2-(4-氟苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑〔按實(shí)例1所述制備〕和51.4克〔0.65摩爾〕的干燥吡啶在17毫升的干燥二氯甲烷溶液中，于22°-25℃下在1.5小時(shí)內(nèi)加入35.3克(0.325毫摩爾)的氯代甲酸乙酯。于25℃攪拌溶液過夜，按前述重復(fù)加入吡啶和氯甲酸乙酯，隨之?dāng)嚢?4小時(shí)。按前述再加入三次后，真空除去溶劑。將殘余物溶解在5%NaHCO3水液中并抽提進(jìn)二氯甲烷中。有機(jī)相用5% NaHCO3水液處理，用無水K2CO3干燥。真空除去揮發(fā)的溶媒并將殘留物抽提至二氯甲烷中。有機(jī)相用0.2M HCl反復(fù)抽提直至除去痕量的起始原料，然后用5% Na2CO3液洗滌，K2CO3(無水)干燥，并在真空中濃縮，殘留物用甲苯-己烷重結(jié)晶，得式(F)化合物，為3-(N-乙氧羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-2-(4-氟-苯基)-6，7-二氫〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，146-147℃。
方法A，將0.5克(1.4毫摩爾)實(shí)例2所述的式(F)產(chǎn)物，于氬氣下在5毫升萘烷中攪拌加熱。當(dāng)升至80℃溫度時(shí)，加入0.06克(1.8毫摩爾)的硫并將混合物加熱至165℃直至起始原料耗盡。過濾冷卻的混合物并用石油醚洗滌固體而后溶在氯仿-乙酸乙酯(1∶1)中。用Darco脫色該溶液并在硅膠上層析。用20%甲醇(在氯仿-乙酸乙酯(1∶1)中)洗脫，所得組份在真空中濃縮并用四氯化碳重結(jié)晶，得所要的例Ⅱ的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)163-164.5℃。
方法B，將15.0克(42.4毫摩爾)式(F)化合物，即如上所述制備的3-(N-乙氧羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-6，7-二氫〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，加入到攪拌著的28.6克(255毫摩爾)的叔丁醇鉀溶解在叔丁醇(250毫升)中的溶液，并鼓入氧氣。將溶液加熱迴流15分鐘然后在真空中除去溶媒，抽提固體產(chǎn)物至二氯甲烷中，用水洗滌而后抽提至3N HCl水液。將該酸性水相用冷的10%氫氧化鈉水液調(diào)成堿性并用二氯甲烷抽提。所得有機(jī)相用無水K2CO3干燥并在真空中除去溶媒。用甲苯二次重結(jié)晶得實(shí)例Ⅱ的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)165-166℃。元素分析，C17H14FN3，計(jì)算值C，73.10;H，5.05;N，15.04;實(shí)測(cè)值C，73.31;H，5.11;N，15.08。
實(shí)例32-(4-甲基硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于攪拌著的5.5克(19.7毫摩爾)2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2〕咪唑〔按實(shí)例2所述制備〕在75毫升的干燥的(分子篩)二甲基甲酰胺的溶液在氬氣氛下用1.65克(23.6毫摩爾)硫代甲醇鈉處理。反應(yīng)混合物于75℃下加熱過夜隨之在95℃再加熱2小時(shí)，傾入冷水中并用乙酸乙酯抽提二次。有機(jī)相用水洗滌三次，無水碳酸鉀干燥并在真空中濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶二次，得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)171-172℃。元素分析，C18H17N3S計(jì)算值C，70.33;H，5.57;N，13.67;S，10.43，實(shí)測(cè)值C，69.93;H，5.40;N，13.76;S，10.75。
實(shí)例42-(4-甲基亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑?qū)嚢柚膶?shí)例3的5.0克(16.3毫摩爾)2-(4-甲基硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并(1，2-a〕咪唑溶解在75毫升氯仿的溶液，在冰浴中冷卻并滴入3.30克(16.3毫摩爾)的85%3-氯代過苯甲酸在氯仿的溶液。在25℃攪拌過夜后，用5%碳酸鈉洗滌反應(yīng)混合物，無水碳酸鉀干燥，在真空中濃縮。將殘留物在硅膠上行閃式柱層析，用5～10%甲醇在二氯甲烷∶丙醇-2(9∶1)的混合液洗脫。真空除去溶媒，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得出所需的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)163.5～165.5℃。核磁共振氫譜(360MHz，CDCl3)δ8.62(2H，d)，7.68(2H，d)，7.57(2H，d)，7.25(2H，d)，4.05(2H，t)，3.02(2H，t)，2.72(S)，在2.69(m)重迭(5H，總數(shù))。質(zhì)譜(化學(xué)電離)(M+H)324(MW＝323)。
實(shí)例52-(4-甲基磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于攪拌著的0.64克(1.98毫摩爾)實(shí)例4的2-(4-甲基亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑的水溶液中在45分鐘內(nèi)滴入0.209克(1.32毫摩爾)高錳酸鉀的水溶液。攪拌過夜后，用二氯甲烷抽提混懸液。用無水碳酸鉀干燥有機(jī)相并在真空中濃縮。殘留物于硅膠上行閃式柱層析，用2%～4%甲醇的氯仿液洗脫。真空除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得所需標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)222.5-224℃。核磁共振氫譜(250MHz，CDCl3)，δ8.62(2H，d)，7.85(2H，d)，7.72(2H，d)，7.26(2H，d)，4.05(2H，t)，3.05(S)，在3.03(t)處重迭(5H總數(shù))，2.70(2H，p)。
實(shí)例62-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并-〔1，2-a〕咪唑-3-基-三-正-丁基錫a)2-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑(式(E)化合物)在冷卻下將5克(59.4毫摩爾)的2-亞氨基吡咯烷在30毫升氯仿液加入至6.8克(29.7毫摩爾)2-溴-4′-甲氧苯乙酮在50毫升CHCl3的溶液。在25℃攪拌4小時(shí)后，真空除去溶劑。殘留物溶于水中，pH調(diào)至2.5并將該溶液在蒸汽浴上于氬氣氛下加熱8小時(shí)。冷卻的溶液調(diào)至pH6。過濾生成的沉淀，用水洗并真空干燥，得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)116-117.5℃。
b)2-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑-3-基-三-正-丁基錫于氬氣下，于20分鐘內(nèi)，將35毫升〔0.0858摩爾〕的2.5M正-丁基鋰在己烷的溶液滴入至冰冷的(0℃)16.8克(0.078摩爾)2-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在200毫升干燥的四氫呋喃中的溶液。一當(dāng)?shù)渭油戤?，將深紅色溶液在冷卻下攪拌5分鐘而后于20分鐘內(nèi)加入氯化三丁基錫〔26.4克，0.0975摩爾〕在50毫升干燥四氫呋喃的溶液。將反應(yīng)混合物在冰浴溫度下攪拌1.5小時(shí)而后加入飽和的氯化銨。將液層一塊震搖并分層，有機(jī)提取物用飽和氯化銨再洗滌一次而后用無水碳酸鉀干燥。真空除去溶劑，得50g粗油，用冰冷的己烷抽提溶解二次，每次濾去未反應(yīng)的2-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑。產(chǎn)物于硅膠柱上純制，用1∶1乙酸乙酯/己烷(在1%二乙胺存在下)洗脫，得19.2克(49%)的黃色油。
元素分析，C25H40SnN2O，計(jì)算值C，59.66;H，8.01;N，5.57;
實(shí)測(cè)值C，59.32;H，8.01;N，5.41。
實(shí)例72-(4-甲氧苯基)-3-(2-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑?qū)?-溴吡啶(0.948克，0.006摩爾)在2毫升六甲基磷酰胺和10毫升干燥四氫呋喃中的溶液于暗處用氬氣去氧30分鐘。將70毫克四(三苯基膦)鈀加入至該溶液中;反應(yīng)物加熱至50℃15分鐘而后冷至室溫。然后將按例6制備的式(J)錫-中間體(1克，0.002摩爾)在10毫升的干燥四氫呋喃液滴加入。加熱迴流反應(yīng)混合物24小時(shí)而后進(jìn)行后處理加入乙酸乙酯并用10%氟化鉀溶液震搖有機(jī)抽提物二次，用水洗滌二次而后用飽和氯化鈉溶液和無水硫酸鎂干燥。真空中濃縮有機(jī)抽提物，所得油于硅膠上用閃式柱層析純制，以20-50%異丙醇在己烷中洗脫。用乙酸乙酯重結(jié)晶所得固體。熔點(diǎn)142.5-145℃。
核磁共振(CDCl3)δ8.55(d，1H)，7.45(d，2H)，7.4-6.9(m，3H)，6.8(d，2H)，4.25(t，2H)，3.8(S，3H)2.9(t，2H)，2.6(m，2H)質(zhì)譜(化學(xué)電離)(M+H)292(MW＝291)。
實(shí)例82-(4-甲氧苯基)-3-(3-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑反應(yīng)是按實(shí)例7的2-溴吡啶所述進(jìn)行。在合成標(biāo)題所述化合物中采用可自市場(chǎng)購得的3-溴吡啶。摩爾量也相同。粗品于硅膠上用閃式柱層析純制，用20-30%異丙醇在己烷中洗脫。自乙酸乙酯中重結(jié)晶產(chǎn)物，熔點(diǎn)164-165℃。
核磁共振(CDCl3)δ8.6(m，2H)，7.65(m，1H)，7.45(d，2H)，7.3(m，1H)，6.8(d，2H)，4.0(t，2H)，3.8(s，3H)，3.0(t，2H)，2.65(m，2H)質(zhì)譜(化學(xué)電離)(M+H)+＝292(MW＝291)實(shí)例92-(4-甲氧苯基)-3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)中所用的4-溴-2，6-二甲基吡啶是自市場(chǎng)上購得的2，6-二甲基吡啶N-氧化物按文獻(xiàn)所述合成的。〔有機(jī)化學(xué)雜誌，27，1665(1962)，R.F.EvansandH.C.Brown〕。偶聯(lián)反應(yīng)是按以前實(shí)例6中所述進(jìn)行的。
產(chǎn)品是于硅膠上用閃式柱層析純制，用20-50%異丙醇在己烷中洗脫。
核磁共振(CDCl3)δ7.4(d，2H)，7.2(s，2H)6.8(d，2H)，4.2(t，2H)，3.8(s，3H)，2.9(s，2H)2.65(m，2H)，2.55(s，6H)實(shí)例102-(4-羥基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑二氫溴酸鹽a.2-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑(式(E)化合物)在冷卻下將5克(59.4毫摩爾)的2-亞氨基吡咯烷在30毫升CHCl3的溶液加入至6.8克(29.7毫摩爾)2-溴-4′-甲氧苯乙酮在50毫升CHCl3中的溶液。在25℃攪拌4小時(shí)后，真空除去溶劑。將殘留物溶解在水中，pH調(diào)至2.5并于蒸汽浴上在氬氣下加熱溶液8小時(shí)。將冷的溶液調(diào)至pH6。過濾生成的沉淀，用水洗滌，真空干燥即得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)116-117℃。
b.3-(N-乙氧羰基-1，4-二氫-4-吡啶基)-2-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑。
于5℃在氬氣氛下將4.25克(30.2毫摩爾)氯甲酸乙酯在1小時(shí)內(nèi)滴入至2.8克(13.1毫摩爾)按上述制備的2-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑和6.2克(78.4毫摩爾)的干燥吡啶在30毫升干燥CH2Cl2中的攪拌著的溶液。在攪拌1小時(shí)后再加入3.1克(39.2毫摩爾)吡啶，隨之于2小時(shí)內(nèi)加入2.15克(19.8毫摩爾)氯甲酸乙酯。于25℃攪拌混合物過夜，然后傾入水中，用Na2CO3調(diào)成堿性并用CH2Cl2抽提。有機(jī)相按順序用0.2N HCl，水，和K2CO3水液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得標(biāo)題化合物，為琥珀色樹脂。
C.2-(4-甲氧苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑(式(Ⅰ)化合物)。
將上述b)部分所述的化合物4.1克(11.2毫摩爾)于氬氣下在25毫升十氫合萘中加熱攪拌。升溫至85℃，固體溶解，并加入0.468克(14.6毫摩爾)的硫。將混合物加熱至165℃并加入另外的0.235克(7.3毫摩爾)硫。在另外的45分鐘后起始原料已耗盡，將冷卻的反應(yīng)混合物用25毫升石油醚稀釋并過濾。用另外的石油醚洗滌過濾的固體，溶解在CHCl3-EtOAC中并于硅膠上層析。用8～25%甲醇在CHCl3-EtOAC(1∶1)中洗脫的物質(zhì)在真空中濃縮，自甲苯-環(huán)己烷重結(jié)晶得所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)157.5-158.5℃。元素分析，C18H17N3O，計(jì)算值C，74.20;H，5.88;N，14.42;實(shí)測(cè)值C，74.09;H，5.88;N，14.45。
d.2-(4-羥基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑二氫溴酸鹽于-80℃下將17.7克(30.9毫摩爾)的三溴硼在二氯甲烷中的溶液滴入攪拌著的3克(10.3毫摩爾)上述C)部分的2-(4-甲氧苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在150毫升干燥的二氯甲烷溶液，并溫至室溫過夜。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，加入5至10毫升水，真空除去溶劑。殘?jiān)镉煤?.5毫升的48%氫溴酸的熱水重結(jié)晶，真空干燥得標(biāo)題化合物為亮黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)257-258℃。元素分析，C17H15N3O·2HBr·1/3H2O;
計(jì)算值C，45.87;H，4.00;N，9.44;
實(shí)測(cè)值C，45.66;H，3.69;N，9.67。
實(shí)例112-(4-乙氧苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑?qū)嚢柚?.2克(2.7毫摩爾)實(shí)例10的2-(4-羥基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑二氫溴酸鹽在25毫升干燥的二甲基甲酰胺中的溶液在冰浴中冷卻并用360毫克(9.0毫摩爾)60%氫鈉分散液處理而后允許溫至室溫。滴入420毫克(2.7毫摩爾)碘乙烷在2毫升二甲基甲酰胺的溶液，并在2小時(shí)后再加入另外的105毫克(0.67毫摩爾)的碘乙烷并隨之加入另外的90毫克(2.25毫摩爾)60%氫鈉混懸液。攪拌過夜后，將混合物傾入至10倍體積的冰水中并用醋酸乙酯抽提三次。用水洗滌有機(jī)相，無水碳酸鉀干燥并在真空中濃縮。殘留物于硅膠上行閃式柱層析并將4至6%甲醇在氯仿中洗脫的組份合併，真空濃縮，自醋酸乙酯中重結(jié)晶即得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)133-135℃。元素分析C19H19N3O計(jì)算值C，74.73;H，6.27;N，13.76;實(shí)測(cè)值C，74.23;H，6.01;N，13.74。
實(shí)例122-(4-(1-丙氧基)苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑?qū)嚢柚?.2克(2.7毫摩爾)實(shí)例10的2-(4-羥基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑二氫溴酸鹽在20毫升干燥的二甲基甲酰胺溶液在冰浴中冷卻，并用360毫克(9.0毫摩爾)60%氫鈉分散液處理而后允許溫至室溫。加入450毫克(2.7毫摩爾)粉末碘化鉀，隨之滴加入332毫克(2.7毫摩爾)1-溴丙烷在2毫升二甲基甲酰胺的溶液。在2小時(shí)后再加入另外的83毫克(0.67毫摩爾)1-溴丙烷隨之加入另外的90毫克(2.25毫摩爾)60%氫鈉混懸液，將混合物加熱至65℃2.5小時(shí)。攪拌過夜后，將混合物加熱至10倍體積的冰水中并用醋酸乙酯抽提三次。用水洗滌有機(jī)相，無水碳酸鉀干燥并真空濃縮。殘留物于硅膠上行閃式柱層析，合併用3～6%甲醇在氯仿中洗脫的組份，真空濃縮，自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)148.5-150℃。元素分析C20H21N3O，計(jì)算值C，75.21;H，6.63;N，13.16;實(shí)測(cè)值C，74.95;H，6.59;N，13.17。
實(shí)例132-(4-(2-丙氧基)苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑?qū)嚢柚?.90克(2.0毫摩爾)實(shí)例10的2-(4-羥基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑二氫溴酸鹽在20毫升干燥的二甲基甲酰胺的溶液在冰浴中冷卻，并加入267毫克(6.67毫摩爾)60%氫鈉分散液而后允許溫至室溫。滴加入374毫克(2.22毫摩爾)的2-碘丙烷在2毫升二甲基甲酰胺的溶液并將反應(yīng)混合物于100℃加熱4小時(shí)。在室溫下再加入另外的35毫克(0.88毫摩爾)60%氫鈉懸浮劑，隨之加入113毫克(0.67毫摩爾)的2-碘丙烷并將混合物于100℃再加熱3小時(shí)。攪拌過夜后，混合物傾入至10倍體積的冰水中并用醋酸乙酯抽提三次。用水洗滌有機(jī)相，無水碳酸鉀干燥并真空濃縮。殘留物于硅膠上行閃式柱層析并將用2%甲醇在氯仿中洗脫的組份于真空中濃縮，用乙酸乙酯重結(jié)晶即得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)148-150℃。元素分析C20H31N3O，計(jì)算值C，75.21;H，6.63;N，13.16;實(shí)測(cè)值C，75.38;H，6.58;N，13.26。
實(shí)例142-(4-乙基硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于0℃氬氣氛下將氫鈉(60%)(0.75克，19毫摩爾)加入到乙硫醇(2.1毫升，1.7克，28毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)的溶液中。攪拌0.5小時(shí)后，將實(shí)例2的2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕-咪唑(3.5克，12.5毫摩爾)加入，將所得溶液加熱至95℃6小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)冷的反應(yīng)混合物，并將殘余物分配在1N氫氧化鈉水液和二氯甲烷間。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和ㄋ?。残留捂k詮杞荷閑兄鬮觶 5∶1氯仿/甲醇洗脫。合併含產(chǎn)物的組份，蒸去溶媒，用乙酸乙酯重結(jié)晶殘留物，得標(biāo)題化合物;熔點(diǎn)124-125℃。元素分析，C19H19N3S;計(jì)算值N，13.08;S，9.97;C，70.99;H，5.96;實(shí)測(cè)值C，70.99;H，5.92;N，13.07;S，9.81。
實(shí)例152-(4-乙基亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑標(biāo)題化合物是按實(shí)例4所述的方法自實(shí)例14的6，7-二氫-2-(4-乙基硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑制備的。熔點(diǎn)108-110℃。核磁共振氫譜(250MHz，CDCl3)δ8.61(2H，d)，7.65(2H，d)，7.53(2H，d)，7.24(2H，d)，4.05(2H，t)，3.02(2H，t)，2.86(2H，m)，2.69(2H，m)，1.23(3H，t).
實(shí)例162-(4-巰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并-〔1，2-a〕咪唑?qū)磳?shí)例4制備的5克(15.5毫摩爾)2-(4-甲亞磺?；交?-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑溶于100毫升二氯甲烷中并冷至0℃，然后加入9.7克(46.4毫摩爾，6.5毫升)的三氟醋酐在25毫升二氯甲烷的溶液。將混合物加熱迴流1小時(shí)，于旋轉(zhuǎn)濃縮器上濃縮反應(yīng)混合物，而后用水處理，用二氯甲烷抽提。將抽提液用3N NaHCO3和飽和NaCl洗滌，用Na2SO4處理而后濃縮，留下5.1克粗品。該物質(zhì)溶于無水甲醇(50毫升)并用25% NaOCH3/MeOH(5毫升，23毫摩爾)溶液處理。將該混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，然后傾入至冰水中并用3N NaHCO3中和。在旋轉(zhuǎn)濃縮器上除去大部分甲醇后，將殘余物分配在二氯甲烷和水之間。有機(jī)層用水和飽和NaCl洗滌，用Na2SO4處理和濃縮。殘留物于硅膠柱上行閃式柱層析，用1～5%甲醇在二氯甲烷中梯度洗脫，得3.1克(10.5毫摩爾)標(biāo)題化合物。
實(shí)例172-(4-三甲基乙酰硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在0℃下將0.3克(3.7毫摩爾，0.26毫升)三甲基乙酰氯在10毫升CH2Cl2的溶液于10分鐘內(nèi)加入到1.0克(3.4毫摩爾)按實(shí)例16制備的2-(4-巰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在50毫升二氯甲烷的溶液。反應(yīng)允許升至室溫并攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷稀釋混合物并用3N NaHCO3，飽和NaCl洗滌，用Na2SO4處理，濃縮，而后于硅膠上行閃式柱層析并用含1%到5%MeOH的二氯甲烷洗脫。將分離得物質(zhì)用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.43克標(biāo)題化合物。收率33.5%，熔點(diǎn)216-217.5℃C22H23N3OS，計(jì)算值C，70.00;H，6.14;N，11.13;實(shí)測(cè)值C，70.01;H，6.20;N，10.99。
實(shí)例182-(4-乙酰硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于0℃下將0.3克(3.7毫摩爾，0.26毫升)乙酰氯在10毫升CH2Cl2的溶液于10分鐘內(nèi)滴加入至1.0克(3.4毫摩爾)按實(shí)例16制備的2-(4-巰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在50毫升二氯甲烷的溶液。反應(yīng)液允許升至室溫并攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷稀釋混合物并用3N NaHCO3，飽和NaCl洗滌，用Na2SO4處理，濃縮，而后于硅膠上行閃式柱層析，用含1%到5%MeOH的二氯甲烷洗脫。分離得物質(zhì)用乙酸乙酯重結(jié)晶二次，得0.20克標(biāo)題化合物。收率17.6%，熔點(diǎn)152-4℃。
C19H17N3OS，計(jì)算值C，68.03;H，5.11;N，12.53;實(shí)測(cè)值C，68.25;H，5.40;N，12.14。
實(shí)例192-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑用18.9克(178毫摩爾)無水碳酸鈉處理攪拌著的10克(35.6毫摩爾)4-(溴乙?；?-吡啶氫溴酸鹽和12.9克(107毫摩爾)2-亞氨基-吡咯烷鹽酸鹽在100毫升干燥二甲基甲酰胺的混懸液。該混懸液于油浴中于80℃加熱過夜。真空除去溶媒，殘留物溶于水中并用氯仿抽提。用水洗滌有機(jī)層三次，無水碳酸鉀干燥并真空濃縮。殘留物于硅膠上行色譜層析并用10%-15%甲醇在二氯甲烷∶丙酮(85∶15)中洗脫。于真空中濃縮該組份并用乙酸乙酯將固體殘留物重結(jié)晶二次，即得所需標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)140-141℃，1H-NMR(250MHz，CDCl3)，δ8.62(2H，d)，7.60(2H，d)，7.34(1H，S)，4.04(2H，t)，2.95(2H，t)，2.64(2H，p)。
實(shí)例202-〔4-(2-甲基-丙烯基硫代)苯基〕-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于-20℃下用17毫摩爾二乙基氨基化鋰〔自6.8毫升2.5摩爾正丁基鋰制得〕處理5克(17毫摩爾)2-(4-巰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在干燥四氫呋喃中的溶液。溫?zé)岷?，滴加?.57克(17毫摩爾)的三甲基硅基甲基氯化物在四氫呋喃中的溶液。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，將混合物浸入冰浴中再加入第二份17毫摩爾的二乙基氨基鋰溶液。在攪拌15分鐘后，加入0.99克(17毫摩爾)的丙酮在四氫呋喃中的溶液，并于0℃攪拌混合物15分鐘和25℃攪拌15分鐘。將混合物傾入水中，用二氯甲烷抽提，干燥有機(jī)層，于硅膠上層析得所需化合物。
實(shí)例213-(4-甲基亞磺酰苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑a)2-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑-3-基-三-正丁基錫(式(J)化合物)于氬氣下將1.08毫升(2.7毫摩爾)2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液于20分鐘內(nèi)滴加至0.5克(2.7毫摩爾)按實(shí)例19制備的2-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕-咪唑在20毫升干燥四氫呋喃中的冷(-5至0℃)的溶液。攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)而后滴加入1.0克(3.07毫摩爾)三-正丁基錫氯化物在2毫升干燥四氫呋喃中的溶液。然后將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液處理。有機(jī)層用飽和氯化銨溶液第二次抽提而后用無水碳酸鉀干燥。真空除去溶劑并用己烷抽提殘余物二次。濃縮抽提液并于硅膠上層析純制，用含1%二乙基胺的5-8%甲醇在己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，即得標(biāo)題化合物，為油，核磁共振氫譜(250MHz，CDCl3)δ8.52(2H，d)，7.47(2H，d)，3.97(2H，t)，2.95(2H，t)，2.64(2H，q)，1.42(6H，m)，1.27(6H，m)，1.08(6H，m)，0.84(6H，t)。
b)3-(4-甲氧硫代苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑?qū)?.69克(10.9毫摩爾)的1-甲基硫代-4-碘苯在6.8毫升六甲基磷酰胺和68毫升干燥四氫呋喃中的溶液用氬氣鼓泡清洗15分鐘，然后用240毫克四(三苯基膦)鈀處理。將該混合物在50℃時(shí)加熱15分鐘，然后滴加1.7克(3.57毫摩爾)上述的化合物a)在15毫升干燥四氫呋喃中的溶液。再將混合物在80℃的油浴上回流過夜，冷卻，加入乙酸乙酯，用10%氟化鈉水溶液洗滌二次，水洗三次，再用冷的3N鹽酸提取，水相用二氯甲烷洗滌二次后，用10%氫氧化鈉堿化，將產(chǎn)品提取到二氯甲烷中，用無水碳酸鉀干燥。粗產(chǎn)品用2-3%甲醇在含有2%水的66%二氯甲烷和33%丙酮溶液中的溶液在硅膠上進(jìn)行閃式層析。用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥，得標(biāo)題化合物，黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)174-175.5℃。
C)3-(4-甲基亞磺酰苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕-咪唑在5℃時(shí)，將0.267克(1.24毫摩爾)高碘酸鈉在5毫升水的溶液在1.5小時(shí)內(nèi)滴入0.345克(1.12毫摩爾)上述化合物b)在含有0.75毫升3N鹽酸的5毫升水中的溶液。在此溫度下將反應(yīng)混合物保持過夜，溫至20℃，用二氯甲烷提取兩次，調(diào)pH值至4，用二氯甲烷提取四次，再用碳酸鈉水溶液堿化至pH10，并用二氯甲烷提取產(chǎn)物。有機(jī)相用無水碳酸鉀干燥，減壓濃縮，殘留物溶解于熱乙酸乙酯中重結(jié)晶，真空干燥后，得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)179.5-181.5℃。
實(shí)例222-(4-甲基亞磺酰苯基)-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑a)2-(4-氟苯基)-3-〔4-(2-甲基-1，2-二氫吡啶基)〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于-20℃下將1.84克(23.8毫摩爾)乙酰氯加入至3.3克(11.9毫摩爾)2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在干燥四氫呋喃中的溶液。于-20℃攪拌反應(yīng)10分鐘而后加入8.81毫升2.7M甲基鎂溴化物(20毫摩爾)。將反應(yīng)再攪拌15分鐘而后溫至室溫30分鐘。反應(yīng)用NH4Cl水液驟熄，用重碳酸鹽調(diào)至pH7.5，用二氯甲烷反復(fù)提取。用硫酸鈉干燥合併的有機(jī)抽提液，過濾，并真空濃縮，得粗品二氫吡啶。
b)2-(4-氟苯基)-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫〔5H〕-吡咯并〔1，2，a〕咪唑?qū)⒋制范溥拎び?50毫升十氫合萘，15毫升二甘醇二甲醚和1.0克升華硫組成的溶液中于190℃加熱1小時(shí)進(jìn)行芳構(gòu)化。過濾反應(yīng)液，用石油醚稀釋并冷卻。收集析出的沉淀并于硅膠上行閃式柱層析純化，自乙酸乙酯結(jié)晶，得2-(4-氟苯基)-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2，a〕咪唑。
c)2-(4-甲基硫代苯基)-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2，a〕咪唑?qū)嚢柚?.55克2-(4-氟代苯基)-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2，a〕咪唑和0.16克甲硫醇鈉在7.5毫升干燥二甲基甲酰胺的溶液于氬氣氛中于120℃加熱過夜。將反應(yīng)物傾入冷水中并用乙酸乙酯抽提二次。過濾有機(jī)相，用水洗滌三次，無水碳酸鉀干燥并真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物。NMR 250MHz(CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.45(d，2H)，7.15(d，2H)，7.14-7.1(m，2H)，4.01(t，2H)，3.0(t，2H)，2.62(m，2H)，2.51(s，3H)，2.47(s，3H).
熔點(diǎn)131-132℃.
d)2-(4-甲基亞磺酰苯基)-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2，a〕咪唑于5℃時(shí)，將1.19毫克高碘酸鈉在1.5毫升水中的溶液在1.5小時(shí)內(nèi)滴入200毫克上述化合物c)在含有1毫升1.2N鹽酸的1.5毫升水中的溶液中，象在實(shí)例21(c)中那樣處理反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)128-131℃ NMR 250MHz(CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.7(d，2H)，7.55(d，2H)，7.15-7.05(m，2H)，4.05(t，2H)，3.05(t，2H)，2.75(s，3H)，2.68(m，2H).
按照與實(shí)例22(a)和(b)方法相似的方法制備2-(4-甲氧苯基)-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，熔點(diǎn)158-60℃。
實(shí)例232-(4-乙酯基甲基硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑于0℃下將0.63克(3.7毫摩爾，0.43毫升)溴乙酸乙酯在10毫升CH2Cl2中的溶液于10分鐘內(nèi)加入至1.0克(3.4毫摩爾)2-(4-巰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑在50毫升二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)升至室溫并攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷稀釋混合物并用3N NaHCO3，飽和NaCl洗滌，用Na2SO4處理，濃縮而后于硅膠上行閃式柱層析，用含1%到5%MeOH的二氯甲烷洗脫。分離得物質(zhì)用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.35克標(biāo)題化合物。收率27.2%，熔點(diǎn)102-103℃。元素分析，C21H21N3O2S，計(jì)算值C，66.47;H，5.58;N，11.07;實(shí)測(cè)值C，66.39;H，5.52;N，10.97。
實(shí)例242-(4-乙酰氧甲基硫代苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑?qū)?5毫升醋酐加入至1克(3.1毫摩爾)2-(4-甲基亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑。將混合物加熱迴流1小時(shí)。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物而后用水處理，用二氯甲烷抽提，用3N NaHCO3和飽和NaCl洗滌抽提物，用Na2SO4干燥，而后濃縮剩下1.1克粗品。然后將該粗品于硅膠柱上行閃式柱層析，用1到5%MeOH在二氯甲烷中行梯度洗脫，用EtOAC重結(jié)晶后得0.80g(2.2毫摩爾)標(biāo)題化合物。71%收率，熔點(diǎn)125.5-126.5℃。元素分析，C20H19N3O2S，計(jì)算值C，65.73;H，5.24;N，11.50;實(shí)測(cè)值C，66.03;H，5.26;N，11.30。
實(shí)例25膠囊組合物膠囊劑型的本發(fā)明的藥物組合物如下制備將50毫克粉末形式的式(Ⅰ)化合物，110毫克乳糖，32毫克滑石粉和8毫克硬脂酸鎂充填在標(biāo)準(zhǔn)的二片硬明膠膠囊中。
實(shí)例26-供注射用的胃腸外用組合物適于供注射給藥劑型的本發(fā)明的藥物組合物如下制備攪拌1.5%重量的式(Ⅰ)化合物在10%體積的丙二醇和水中。通過過濾消毒溶液。
實(shí)例27-油膏組合物式(Ⅰ)化合物1.0克白軟凡士林加至100克將式(Ⅰ)化合物分散在小量體積基質(zhì)中，并將該分散體逐漸地?fù)饺脒M(jìn)更大量的基質(zhì)中以生成柔滑均一的產(chǎn)品，裝入可開啟的金屬盒中。
實(shí)例28-局部用霜?jiǎng)┙M合物式(Ⅰ)的化合物1.0克
PolawaxGP20020.0克無水羊毛脂2.0克白蜂蠟2.5克羥基苯甲酸甲酯0.1克蒸餾水加至100.0克將Polawax，蜂蠟和羊毛脂于60℃一起加熱并加入到羥基苯甲酸甲酯的溶液中。用高速攪拌使成均一并讓溫度降至50℃。加入式(Ⅰ)的化合物并充分分散均勻，用慢速攪拌使組合物冷卻。
實(shí)例29-局部用洗劑組合物式(Ⅰ)的化合物1.0克脫水山梨醇單月桂酸酯0.6克縮聚山梨醇油酸酯200.6克乙酰硬脂醇1.2克甘油6.0克羥基苯甲酸甲酯0.2克蒸餾水(英國(guó)藥典)加至100.00毫升于75°將羥基苯甲酸甲酯和甘油溶于70毫升水中。于75℃將脫水山梨醇單月桂酸酯、縮聚山梨醇油酸酯20和乙酰硬脂醇一塊熔化并加至水溶液中。將所得乳化液均漿化，在不斷攪拌下冷卻并將式(Ⅰ)的化合物在剩下的水中作為混懸劑加入。攪拌整個(gè)混懸物直到均勻。
實(shí)例30-滴眼劑組合物式(Ⅰ)化合物0.5克羥基苯甲酸甲酯0.01克羥基苯甲酸丙酯0.04克純制水(符合英國(guó)藥典)加至100.00毫升于75℃將羥基苯甲酸甲酯和丙酯溶于70毫升純制水中并使所得溶液冷卻。然后加入式(Ⅰ)的化合物，用純制水加至100毫升。通過薄膜過濾器(0.22mum孔徑大小)過濾滅菌溶液并在無菌條件下裝入合適的滅菌容器中。
實(shí)例31-供吸入給藥的組合物于容量15-20毫升供氣霧劑用的容器中將10毫克式(Ⅰ)的化合物與0.1～0.2%滑潤(rùn)劑，諸如司盤85或油酸混合，并將該混合物分散在拋射劑(c.a.)中，諸如氟利昂中，最好是氟利昂114和氟利昂12的混合物中，裝入適于供鼻腔或口腔吸入給藥的合適氣霧劑容器中。
實(shí)例32-供吸入給藥的組合物于容量為15-20毫升的氣霧劑容器中將10毫克式(Ⅰ)的化合物溶于乙醇(6-8毫升)中，加入0.1-0.2%滑潤(rùn)劑，諸如司盤85或油酸，并分散在拋射劑(c.a.)中，諸如氟利昂，最好是氟利昂114和氟利昂12的混合物中，裝入適于供鼻腔或口腔吸入給藥的合適氣霧劑容器中。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽的方法，
式中1)R或R1其中之一必須為烷基取代的吡啶基，而另一個(gè)選自(a)單取代的苯基，其中的取代基選自氫、鹵素、羥基、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基、C1～4烷基、C1～3烷基亞磺酰基、C1～3烷磺酰基、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、三氟甲基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基，或羥基、或二個(gè)取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基；(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、硝基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基；(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C2～3烷氧基、羥基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基；或(e)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷基亞磺?；癈1～3烷磺酰基，而另一個(gè)選自C1～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3烷氨基或C1～3二烷基氨基；或2)R和R1其中之一為2-2吡啶基或3-吡啶基，而另一個(gè)選自(a)單取代苯基，其取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷基亞磺酰基、C1～3烷磺酰基、C1～3烷氧基或羥基；或(b)二取代苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷基亞磺?；駽1～3烷基磺?；硪粋€(gè)選自C1～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3氨基或C1～3二烷氨基；或3)R為4-吡啶基而R1選自(a)單取代的苯基，其取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷基亞磺?；1～3烷基磺?；蛄u基；或(b)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷基亞磺酰基、或C1～3烷基磺酰基而另一個(gè)選自C2～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3烷氨基或C1～3二烷氨基；或4)R1為4-吡啶基，而R選自(a)單取代苯基，其所述取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷基亞磺?；?、C1～3烷基磺?；⒘u基、C2～3烷氧基、或一個(gè)支鏈的或直鏈的C2～5烯硫基或C2～5烯基亞磺?；换?b)二取代的苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷基亞磺?；駽1～3烷基磺?；硪粋€(gè)選自C2～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基，或一個(gè)支鏈的或直鏈的C2～5烯硫基或C2～5烯基亞磺?；换?)R1或R其中之一為吡啶基或烷基取代的吡啶基，而另一個(gè)選自單取代或二取代的苯基，其取代基選自巰基[HS-]、酰硫基[AC(O)S-]、二硫代?；鵞AC(S)S-]、二烷基硫代氨基甲?；鵞A2NC(O)S-]、二烷基二硫代氨基甲?；鵞A2NC(S)S-]、烷基羰基烷硫基[AC(O)CH2S-]、烷氧羰基烷硫基[AOC(O)CH2S-]、或酰氧基烷硫基[AC(O)OCH2S-]，其中亞甲基可被C1～4烷基任意取代，而A為C1～9烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基；而n為0或1；該方法的特征在于A.當(dāng)需要制備通式(Ⅰ)化合物(其中R1為4-吡啶基，而R不是吡啶基)時(shí)，使式(E)化合物在吡啶中與芳酰鹵、鹵代甲酸芳烷基酯、或鹵甲酸烷基酯、或與預(yù)制的?；拎}反應(yīng)生成式(F)的化合物，隨后使式(F)化合物脫酰基化/氧化，制備式(Ⅰ)化合物；
式中n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基；X選自(a)單取代的苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、氨基、羥基、C1～3烷硫基、C1～4烷基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、三氟甲苦、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；(B)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、羥基、或二個(gè)取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基；(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、硝基、C1～3鏈烷酰氨基、或N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)；或(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、羥基、2，2，2-三鹵乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、硝基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡啶烷子基或N-哌啶子基；
式中n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基；X1選自(a)苯基或單取代的苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、羥基、C1～3烷硫基、C1～4烷基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰胺基)、C1～3二烷氨基、三氟甲基，N-吡咯烷子基，N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基、或二者共同形成一個(gè)亞甲二氧基；(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、C1～3二烷氨基或N-(C1～3烷基)-N(C1～3鏈烷酰氨基)、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基；或(d)地二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、羥基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、硝基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、羥基、C1～3二烷氨基、氨基、或N-吡咯烷子基或N-哌啶子基；而X2為具有N-(C1～8鏈烷酰基)、N-(C1～8烷氧羰基)、N-苯甲?；-(苯氧羰基)、N-苯乙?；騈-(芐氧羰基)取代的4-(1，4-二氫)吡啶基；或者B.當(dāng)需要制備式(I)或(E)的羥基化合物時(shí)，通過用溴化氫的醋酸溶液或三溴化硼的二氯甲烷溶液使式(E)或(I)的甲氧基苯基化合物(其中式(E)如上所限定、式(I)的結(jié)構(gòu)如下所示)其或可藥用的鹽脫甲基化，得到式(I)或(E)的相應(yīng)的羥基化合物；
式中n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為H或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基；R1和R中的一個(gè)為吡啶基或烷基取代的吡啶基，而另一個(gè)選自(a)單取代苯基，其取代基選自C2～3烷氧基；(b)二取代苯基，其中一個(gè)取代狢2～3烷氧基，而另一個(gè)選自羥基、硝基、氨基、鹵素、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)，或二者共同形成一個(gè)亞甲二氧基；或(c)3，4，5-三甲氧基苯基；C.使式(I)或(E)化合物(如上所限定的，式(I)中的R1和R之一或式(E)中的X為一個(gè)至少具有一個(gè)羥基取代基的苯基)發(fā)生O-烷基化反應(yīng)得到相應(yīng)的C1～3烷氧苯基、2，2，2-三鹵乙氧苯基或丙-2-烯-1-氧基苯基取代的式(I)或(E)化合物；或D.在吡啶中，用相應(yīng)取代的酰鹵或酸酐使式(I)所示的氨基苯或C1～3烷氨基苯基化合物?；?，給出相應(yīng)的式(I)所示的N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)苯基化合物；或E.在堿存在下，用烷基化試劑使前面限定的式(I)或(E)所示的(C1～3鏈烷酰氨基)苯基化合物進(jìn)行烷基化，得到式(I)或(E)所示的相應(yīng)的N-(C1～3鏈烷酰氨基)苯基或N(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)苯基化合物；或F.使前面限定的式(I)或(E)、或下面的式(G)所示的(C1～3鏈烷酰氨基)苯基或N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)苯基化合物進(jìn)行水解得到式(I)或(E)所示的相應(yīng)的氨基苯基或(C1～3烷氨基)苯基化合物；
式中n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫；或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-2烷基；X1選自(a)單取代苯基，其取代基選自氟、氯、C1～3烷氧基、C1～4烷基、C1～3二烷氨基、三氟甲基、C1～3烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自氟、氯、C1～3烷氧基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基、或二者共同形成一個(gè)亞甲二氧基；(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基獨(dú)立地選自氟、氯、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基；或(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基；或C.用氧化劑氧化式(Ⅰ)化合物(其R1和R中之一為被一個(gè)或多個(gè)C1～3烷硫基、C1～3烷亞磺?；1～3烯硫基或酰氧基烷硫基取代的苯基)，得到式(Ⅰ)所示的相應(yīng)的C1～3烷亞磺?；?、C1～3烷磺?；?、酰氧基烷亞磺酰基或C1～3烯亞磺?；衔铮换騂.用催化氫化法還原前面限定的式(E)或(I)化合物(其中，式(E)中的X，或式(I)中的R和R1中之一為含有一個(gè)硝基的單或二取代的苯基)，得到式(I)或(E)所示的相應(yīng)的氨基苯基化合物；或I.在堿存在下，適當(dāng)?shù)剡x枚榷⊥榛蚨任焱?，使前面限定的?I)或(E)化合物(其中，式(I)中的R1和R中之一，或式(E)中的X為氨基苯基)進(jìn)行環(huán)烷化反應(yīng)，得到式(I)、或(E)所示的相應(yīng)的N-哌啶子基或N-吡咯烷子基化合物；或J.當(dāng)需要制備前面限定的式(I)或(E)化合物[其中式(I)中的R1和R中之一，或式(E)中的X為(C1～3烷氨基)苯基]時(shí)，在四氫呋喃中，用硼烷或二甲基硫醚硼烷絡(luò)合物還原相應(yīng)的C1～3鏈烷酰氨基化合物，得到所期望的式(I)或(E)化合物；或K.當(dāng)需要制備前面限定的式(I)或(E)化合物(其中式(I)中的R1和R中之一，或式(E)中的X為(C1～3二烷氨基苯基)時(shí)，在四氫呋喃中，用硼烷或二甲基硫醚硼烷絡(luò)合物還原相應(yīng)的N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)化合物得到所期望的式(I)或(E)化合物；或L.(i)使式(E)或(G)化合物與烷基鋰試劑反應(yīng)，分別經(jīng)過金屬化反應(yīng)或鋰-鹵交換反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的鋰試劑；(ii)將過量的鹵代鎂合乙醚加到鋰試劑中，通過金屬轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)生相應(yīng)的格氏試劑；(iii)把格式試劑加到N-酰基吡啶鹽中，產(chǎn)生相應(yīng)的前面限定的式(F)化合物；(ⅳ)式(F)化合物脫酰基/氧化產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物；或M.用氯化三烷基錫處理式(E)或(G)化合物的3-鋰衍生物(各自如前所限定)產(chǎn)生一個(gè)式(J)化合物(結(jié)構(gòu)式如下)，式(J)化合物在四氫呋喃和六甲基磷酰胺混合物中與芳基或芳雜基鹵化物或triflafe和四(三膦)鈀的混合物產(chǎn)生，生成式(Ⅰ)化合物；
式中n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基；R10為C1～4烷基；X1選自(a)苯基或單取代苯基，其取代基選自氫、氟、氯、C1～3烷氧基、C1～4烷基、C1～3二烷氨基、三氟甲基、C1～3烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧或2，2，2-三鹵乙氧基；(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自氟、氯、C1～3烷氧基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或二者共同形成一個(gè)亞甲二氧基；(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基；(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)則獨(dú)立地選自氟、氰-C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基；或(e)吡啶基或烷基取代的吡啶基；或N.當(dāng)需要制備式(I)化合物(其中R或R1中之一為含有一個(gè)或多個(gè)烷硫基的取代的苯基)時(shí)，在一個(gè)非質(zhì)子傳遞極性溶劑中，用一個(gè)烷硫醇的金屬鹽處理相應(yīng)的氟取代的苯基化合物，產(chǎn)生期望的式(I)化合物；或O.當(dāng)需要制備式(I)化合物(其中R或R1中之一為被酰氧基烷硫基取代的苯基，酰氧烷硫基中的烷基可被C1～4烷基任意取代)時(shí)，用鏈烷酸酐處理式(I)化合物(其中R1為至少被一個(gè)烷亞磺?；〈谋交?，生成所期望的式(I)化合物；或P.當(dāng)需要制備式(I)化合物(其中R1或R中之一為至少被一個(gè)巰基取代的苯基)時(shí)，通過水解上述方法O的產(chǎn)物，生成所期望的式(I)化合物；或Q.當(dāng)需要制備式(I)化合物(其中R1或R中之一為至少被一個(gè)酰硫基、二硫代?；⒘虼被柞；蚨虼被柞；〈谋交?時(shí)，在堿(如吡啶)存在下，用酰鹵、鏈烷酸酐、硫酰鹵、二硫代鏈烷酸酐、二烷基氨甲酰鹵、或二烷基硫代氨甲酰鹵處理上面方法P的產(chǎn)物，以產(chǎn)生所期望的式(I)化合物；或R.當(dāng)需要制備式(I)化合物(其中R1或R為被烯硫基取代的苯基)時(shí)，用一個(gè)合適取代的鏈烯基鹵，例如烯丙基溴，使式(I)化合物(其中R1或R之一為至少被一個(gè)巰基取代的苯基)烷基化，以生成R或R1為至少被一個(gè)鏈烯硫基取代的苯基的式(I)化合物；或S.當(dāng)需要制備式(I)化合物(其中R1或R為鏈烯硫基取代的苯基，硫聯(lián)接在雙鍵碳上)時(shí)，i)用一個(gè)強(qiáng)堿處理上述方法P的含巰基產(chǎn)物以產(chǎn)生相應(yīng)的金屬硫醇鹽化合物，ii)用三烷基硅甲基氯處理金屬硫醇鹽化合物，以產(chǎn)生含有至少被一個(gè)三烷基硅甲硫基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，iii)在一個(gè)非質(zhì)子傳遞溶劑中，用一個(gè)鋰化試劑處理被三烷基硅甲硫基取代的化合物，隨后用合適的脂肪醛或酮處理，以產(chǎn)生R1或R為至少被一個(gè)鏈烯硫基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物；或T.當(dāng)需要制備R或R1為烷基取代的吡啶基的式(Ⅰ)化合物時(shí)，將式(L)化合物(結(jié)構(gòu)表示于后)及其可藥用的鹽在通氧的萘烷、四氫萘、對(duì)-異丙基苯甲烷或二甲苯中用硫回流15分鐘，脫酰并芳構(gòu)化，得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，
式中 n為0或1；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9都為氫、或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基；Y1或Y2其中之一獨(dú)立地選自被N-(C1～8鏈烷酰基)、N-(C1～3烷氧羰基)、N-(苯甲?；?、N-(苯氧羰基)、N-(苯乙?；?、或N-(芐氧羰基)取代的4-(1，2-二氫-2-C1～4烷基)吡啶基；而另一個(gè)選自(a)單取代苯基，其取代基選自氫、鹵素、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基、C1～4烷基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、三氟甲基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基、或二個(gè)取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基；(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基；或(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、C1～3烷硫基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，C1～3烷氨基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基。
2.一種用來制備含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的藥物組合物的方法，其特征在于將上述化合物與一個(gè)可藥用的載體相結(jié)合，
式中1)R或R1其中之一必須是烷基取代的吡啶基，而另一個(gè)選自(a)單取代苯基，其中所述取代基選自氫、鹵素、羥基、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基、C1～4烷基、C1～3烷基亞磺酰基、C1～3烷基磺酰基、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、三氟甲基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或羥基、或二者共同形成一個(gè)亞甲二氧基;(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，二個(gè)取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、硝基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、羥基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)二取代苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷亞磺?；⒓癈1～3烷磺?；硪粋€(gè)選自C1～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3烷氨基、或C1～3二烷氨基;或2)R或R1其中之一為2-吡啶基或3-吡啶基，而另一個(gè)選自(a)單取代苯基，其所述取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷亞磺酰基、C1～3烷磺?；?、C1～3烷氧基或羥基;或(b)二取代苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷亞磺?；?、或C1～3烷磺酰基，而另一個(gè)選自C1～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3烷氨基、或C1～3二烷氨基;或3)R為4-吡啶基，而R1選自(a)單取代苯基，其中所述取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷亞磺酰基、C1～3烷磺?；?、或羥基;或(b)二取代苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷亞磺?；⒒駽1～3烷磺?；?，而另一個(gè)選自C2～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3烷氨基、或C1～3二烷氨基;或4)R1為4-吡啶基，而R選自(a)單取代苯基，其中所述取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷亞酋；?、C1～3烷磺酰基、羥基或C2～3烷氧基;或(b)二取代苯基，其中一個(gè)取代基選自C1～3烷硫基、C1～3烷亞磺?；駽1～3烷磺酰基而另一個(gè)選自C2～3烷氧基、硝基、鹵素、氨基、C1～3烷氨基、或C1～3二烷氨基;或5)R或R1其中之一為吡啶基或烷基取代的吡啶基而另一個(gè)選自單或二取代苯基，其中所述取代基選自硫羥基〔HS-〕、酰硫基〔AC(O)S-〕、二硫代?；睞C(S)S-〕、二烷基硫代氨甲酰基〔A2NC(O)S-〕、二烷基二硫代氨甲酰基〔A2NC(S)S-〕、烷羰基烷硫基〔AC(O)CH2S-〕、烷氧羰基烷硫基〔AOC(O)CH2S-〕、或酰氧基烷硫基〔AC(O)OCH2S-〕，其中亞甲基可被C1～4烷基任意取代，且A為C1～9烷基;而R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫，或R2至R9其中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基;n為0或1;
3.一種制備式(Ⅰ)化合物2-(4-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑的方法，其特征在于在一個(gè)非質(zhì)子傳遞極性溶劑中用1.2當(dāng)量的金屬烷基硫醇鹽處理權(quán)利要求(1)中所述的式(Ⅰ)所示的相應(yīng)的氟取代苯基化合物。
4.一種用于制備式(Ⅰ)化合物2-(4-甲基亞磺?；交?-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑的方法，其特征在于用一個(gè)合適的氧化劑氧化式(Ⅰ)所示的相應(yīng)的化合物(其中R1或R之一為被一個(gè)或多個(gè)烷硫基取代的苯基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備的化合物如下2-(4-甲磺?；交?-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-甲氧苯基-3-(3-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-甲氧苯基-3-(3-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-甲氧苯基)-3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-羥苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑的二氫溴酸鹽;2-(4-乙氧苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-〔4-(1-丙氧基)苯基〕-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-〔4-(2-丙氧基)苯基〕-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，2-(4-乙硫基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-乙基亞磺?；交?-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-巰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-三甲基乙酰硫基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-乙酰硫基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-乙磺?；交?-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并 ，2-a〕咪唑;3-(4-甲基亞磺?；交?-2-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕-咪唑;2-(4-甲基亞磺?；交?-3-〔4-(2-甲基)吡啶基〕-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;2-(4-乙酯基甲硫基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑;或2-(4-乙酰氧甲硫基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑。
6.一種制備式(E)化合物的方法，
式中 n為0或1;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基;X選自(a)吡啶基;(b)單取代苯基，其中取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、氨基、羥基、C1～3烷硫基、C1～4烷基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、N-C1～3鏈烷酰氨基、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、三氟甲基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;(c)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、C1～3烷氨基、C1～3二烷基氨基、氨基、NN-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、羥基、或二個(gè)取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基;(d)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、C1～3二烷基氨基、氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、硝基、C1～3鏈烷酰氨基、或N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基);或(e)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、羥基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、硝基、N-(C1～3烷基)-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基;但須當(dāng)n為1，而R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫時(shí)，X不是2，4-二甲氧基苯基或4-氨基苯基;其特征在于用2～3當(dāng)量的相應(yīng)取代的2-氨基-吡咯烷子基取代物或其氫鹵酸鹽與式(D)化合物或其氫鹵酸鹽(其中X為吡啶基或其氫鹵酸鹽，X3為鹵素)反應(yīng)，生成式(E)化合物，反應(yīng)可在1-3當(dāng)量無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，
7.一種制備具有下述結(jié)構(gòu)式(L)的化合物或其可藥用的鹽的方法，其特征在于用一個(gè)酰鹵、芳酰鹵、鹵甲酸芳烷基酯或鹵甲酸烷基酯和一個(gè)C1～4烷基格氏試劑處理權(quán)利要求1中的式(Ⅰ)化合物，
式中 n為0或1;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9都為氫，或R2至R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基，Y1或Y2之一獨(dú)立地選自被N-(C1～8鏈烷酰基)、N-(C1～8烷氧羰基)、N-(苯甲?；?、N-(苯氧羰基)、N-(苯乙?；?、或N-(芐氧羰基)取代的4-(1，2-二氫-2-C1～4烷基)吡啶基;而另一個(gè)選自(a)單取代苯基，其取代基選自氫、鹵素、C1～3烷氧基、C1～3烷硫基、C1～4烷基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、三氟甲基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自鹵素、C1～3烷氧基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、或丙-2-烯-1-氧基、或二取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基;(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷基氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基;或(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、C1～3烷硫基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1～3烷氨基、N-(C1～3烷基)-N-(C1～3鏈烷酰氨基)、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、或N-哌啶子基。
8.一種制備具有下述結(jié)構(gòu)的式(J)化合物或其可藥用的鹽的方法，其特征在于使權(quán)利要求1中所限定的式(E)化合物的3-鋰衍生物與氯化三烷基錫反應(yīng)，
式中n為0或1;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫、或R2～R9中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1～2烷基;R10為C1～4烷基;而X選自(a)苯基或單取代苯基，其取代基選自氫、氟、氯、C1～3烷氧基、C1～4烷基、C1～3二烷氨基、三氟甲基、C1～3烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基;(b)兩個(gè)相同取代基取代的二取代苯基，其取代基選自氟、氯、C1～3烷氧基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、或二取代基共同形成一個(gè)亞甲二氧基;(c)兩個(gè)不同取代基取代的二取代苯基，其取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;(d)二取代苯基，其中一個(gè)取代基必須為C1～3烷氧基、2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、C1～3烷氨基、C1～3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)吡啶基或烷基取代的吡啶基。
全文摘要
包括苯基吡啶基和取代的吡咯并[1，2-a]咪唑衍生物及吡啶基和苯基取代的吡咯并[1，2-a]吡啶衍生物的化合物，含有上述化合物的藥物組合物，以及它們作為5-脂氧合酶途徑抑制劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D491/056GK1032011SQ88106330
公開日1989年3月29日 申請(qǐng)日期1988年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月2日
發(fā)明者杰里·勒魯瓦·亞當(dāng)斯, 保羅·埃利奧特·班達(dá), 約翰·杰拉爾德·格利森, 納比爾·漢娜, 小約翰·弗雷德里克·牛頓, 卡爾戴維·佩喬諾克, 卡齊斯·拉茨蓋蒂斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩貝克曼公司