專利名稱：氟化花生四烯酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于某些氟化花生四烯酸衍生物及其藥物用途。
在各種哺乳動(dòng)物的細(xì)胞組織(包括肺細(xì)胞、乳房細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞)中所發(fā)現(xiàn)的脂氧合酶是一類可將花生四烯酸氧化成氫過氧化花生四烯酸類(HPETES)(后者又被還原成相應(yīng)的羥基花生四烯酸類(HETES))的酶。根據(jù)被氧化的花生四烯酸中的部位，可對(duì)脂氧合酶進(jìn)行分類。借助于12-脂氧合酶，血小板使花生四烯酸新陳代謝成為12-HETE，而多形核的白細(xì)胞含有可使花生四烯酸分別氧化成5-HPETE和15-HPETE的5-脂氧合酶和15-脂氧合酶。
5-HPETE是無色三烯A4的前體，即一種兩類性質(zhì)不同的無色三烯的不穩(wěn)定前體。兩類性質(zhì)不同的無色三烯中的第一類是通過LTA與谷胱甘肽反應(yīng)順序生成的肽脂無色三烯類LTC4和LTD4，接著它們與7-谷氨酰基肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成半光氨酰-甘氨酸加合物。這些化合物構(gòu)成了稱之為過敏性反應(yīng)的緩慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)的生物活性物質(zhì)。
這些無色三烯是有效的光滑肌收縮劑，它們不僅對(duì)光滑肌而且對(duì)其它細(xì)胞都特別有效。它們還可促進(jìn)粘液產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血管滲透性的變化，是人皮膚中的有效發(fā)炎劑。無色三烯是人的氣管、支氣管和肺薄壁組織帶的有效致痙物。以氣霧劑形式對(duì)正常的志愿者用藥，發(fā)現(xiàn)無色三烯的效力比組胺本身強(qiáng)3800倍。體外研究表明人的肺或乳房細(xì)胞的抗原挑戰(zhàn)(antigenchallenge)致使有效量無色三烯的生成和釋放。由于這些原因，可以認(rèn)為無色三烯是哮喘病和過敏性反應(yīng)等癥狀的主要作用者。第二類無色三烯中最重要的化合物是無色三烯B4-二羥基脂肪酸。這種化合物是中性白細(xì)胞的一種有效向化劑，此外，它還可以調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的許多其它功能。它還對(duì)其它的細(xì)胞類型(例如淋巴細(xì)胞)有影響，例如，據(jù)認(rèn)為它抑制了植物血球凝集素誘發(fā)的、對(duì)T型淋巴細(xì)胞中白細(xì)胞抑制因素的加工作用。無色三烯B4也是一種有效的體內(nèi)痛覺過敏劑，它能夠通過中性白細(xì)胞的抑制機(jī)理調(diào)節(jié)血管滲透性的變化。
牛皮癬是一種人類皮膚病，它危害著大約2～6%的人口，但是一直沒有找到一種完全有效的治療方法。在牛皮癬疾患發(fā)展中的最早期的現(xiàn)象之一是白細(xì)胞向皮膚處的補(bǔ)充。在人的牛皮癬皮膚中，發(fā)現(xiàn)了含量異常高的游離的花生四烯酸和脂氧合酶產(chǎn)物。其中，無色三烯B4是在取自人的牛皮膚的皰液中鑒定出的，而且當(dāng)將無色三烯B4注射到人皮膚中時(shí)，它引起了中性白細(xì)胞在注射處的明顯積累。此外，在患有頑固型牛皮癬的人們中，病灶內(nèi)注射15-(S)-HETE-一種5-和12-脂氧合酶的抑制劑，將會(huì)對(duì)牛皮癬板產(chǎn)生可觀的改善作用。
盡管無色三烯類能夠調(diào)節(jié)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的功能，但是它們是發(fā)炎疾病的重要介體。無色三烯的存在被認(rèn)為是造成在變態(tài)反應(yīng)和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人中所觀察到的許多癥狀的原因。
申請(qǐng)人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類新穎的氟化花生四烯酸衍生物，它們是有效的5-脂氧合酶的抑制劑-一種承擔(dān)將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成無色三烯類的酶。這類新穎的化合物在哮喘病、過敏性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的治療中作為抗變應(yīng)性劑和抗炎劑使用。
式1的氟化花生四烯酸衍生物類
其中R1和R2各為一個(gè)氫基或一個(gè)氟基，條件是R1和R2中至少一個(gè)必須是氟基;X為一個(gè)C(O)OR′基，其中R′為氫、直鏈(C1-C6)烷基，或X為分子式為-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基團(tuán)，其中R″為一個(gè)長鏈脂肪酸基，而其中R″′為氫或一個(gè)長鏈脂肪酸基，或X為一個(gè)-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基，或X為一個(gè)LH-四唑-5-基;R是結(jié)構(gòu)式為如下之一的基團(tuán)
其中R3為一個(gè)氫或一個(gè)直鏈(C1-C4)烷基，R4為一個(gè)氫或一個(gè)直鏈(C1-C6)烷基，而其中的點(diǎn)劃線表明為一個(gè)根據(jù)具體情況選擇的雙鍵或三鍵，X為C(O)OR′，R′為一個(gè)氫，以及氟化花生四烯酸衍生物的藥物上可接受的鹽類是5-脂氧合酶抑制劑，它們作為抗變應(yīng)性劑和抗炎劑具有有效的藥理學(xué)活力，而且用于治療疾病，例如哮喘病、過敏性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
本發(fā)明的化合物類中的R基可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。本發(fā)明的R基的雙鍵必須是Z或順式構(gòu)型，雙鍵在羥基化了的R基的13，14位的情況除外，后者必須是反式或E構(gòu)型。另外，在羥基化了的R基中，羥基所連的碳原子-15碳原子是手性碳原子。在具有一個(gè)羥基化了的R基的那些化合物中，申請(qǐng)人推薦在含有羥基的碳原子處具有S構(gòu)型的化合物。
確實(shí)有許多種藥理學(xué)上活潑的化合物-某些物質(zhì)是優(yōu)選的。在本發(fā)明的這類化合物中，結(jié)構(gòu)式1X為CO2H基，X是分子式為-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基團(tuán)，其中R″是一個(gè)長鏈脂肪酸基，R″′是一個(gè)氫或一個(gè)長鏈脂肪酸基的那些化合物是優(yōu)選的。結(jié)構(gòu)式1中R基是被羥基化的，特別是被羥基化的R基具有兩個(gè)雙鍵的那些化合物也是優(yōu)選的。其中R3是乙基的那些R基，特別是那些具有二個(gè)或三個(gè)雙鍵的R基(相當(dāng)于5，8，11，14-花生四烯酸和5，8，11，14，17-花生五烯酸)是優(yōu)選的。申請(qǐng)人推薦其中R1是氟和其中R1和R2都是氟的結(jié)構(gòu)式1的那些化合物。
其中X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基的本發(fā)明的那些化合物是含有類脂類的天然存在的花生四烯酸的類似物，哺乳動(dòng)物中花生四烯酸從類脂類中釋放出來。R″和R″′基可以是長鏈、脂肪酸基。適宜的長鏈、脂肪酸基是那些天然存在的飽和和不飽和脂肪酸以及這些天然存在的脂肪酸的類似物的長鏈、脂肪酸基。天然存在的脂肪酸的碳鏈通常是無支鏈的，它們通常含有偶數(shù)個(gè)碳原子，而且通常任何雙鍵均為順式構(gòu)型。另外，天然存在的不飽和脂肪酸的雙鍵是不共軛的。但是，本發(fā)明的長鏈、脂肪酸可以是支鏈的，可以含有奇數(shù)個(gè)碳原子，可以含有共軛雙鍵，而且可以具有反式構(gòu)型。適宜的脂肪酸的例子有丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十四烷酸、油酸、棕櫚油酸、亞油酸、7-亞麻酸、亞麻酸花生四烯酸，5，8，11，14，17-花生五烯酸。
本發(fā)明的化合物可通過溴化三苯磷嗡的內(nèi)嗡鹽2(具有R1和R2，且定義與上述結(jié)構(gòu)式1中相同)與分子式為RCHO的醛(其中R的定義也與上述相同)的縮合反應(yīng)來制備。以通常的方法，通過用大約一摩爾當(dāng)量的強(qiáng)有機(jī)堿(最好是通過正丁基鋰和二異丙基胺反應(yīng)就地形成的二異丙基酰胺鋰)在低溫下(典型的溫度為大約-78℃至大約-25℃)，于適宜的溶劑(最好為已知可促進(jìn)維悌希反應(yīng)的一種溶劑或溶劑混合物，例如四氫呋
喃(THF))中處理磷嗡鹽，從相應(yīng)的磷嗡鹽中生成內(nèi)嗡鹽。添加已知可通過與鋰抗衡離子形成一種螯合物來促進(jìn)維悌希反應(yīng)的六甲基膦三酰胺(HMPA)是有利的。然后將內(nèi)嗡鹽溶液稍微加熱至大約-30℃與大約0℃之間，添加適當(dāng)?shù)娜?最好滴加)，使它們發(fā)生反應(yīng)，直至生成結(jié)構(gòu)3的所希望的縮合物。
用氯化銨的飽和水溶液使該反應(yīng)混合物驟冷，隨后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)除掉有機(jī)溶劑，可將縮合產(chǎn)物離析出來。再用二乙醚萃取該混合物，醚溶劑的蒸發(fā)后得到分離出的產(chǎn)物?？梢詫?duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，例如通過使用己烷和苯的混合物(9∶1)作為洗脫液進(jìn)行硅膠閃蒸色譜法處理。
然后，借助于通過用氟化物離子對(duì)結(jié)構(gòu)3的甲硅烷基醚進(jìn)行處理而形成的結(jié)構(gòu)4的相應(yīng)醇的適當(dāng)氧化反應(yīng)，將結(jié)構(gòu)3的甲硅烷基醚轉(zhuǎn)化為所希
望的結(jié)構(gòu)1的氟化花生四烯酸衍生物，其中X是CO2H(即羧酸)。在室溫下，使結(jié)構(gòu)3的甲硅烷基醚THF溶液與過量(1.5倍)的氟化四(正丁基)銨反應(yīng)，歷時(shí)大約1～5小時(shí)，所生成的醇用除去揮發(fā)性溶劑的方法離析出來。然后將過量的瓊斯試劑添加到該醇的冷卻(0℃)丙酮溶液中，使反應(yīng)混合物反應(yīng)大約10～30分鐘。再加入異丙醇以便消耗過量的瓊斯試劑，接著在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)除掉丙酮試劑。然后將剩余物與水混合，并用乙酸乙酯對(duì)該水混合物進(jìn)行萃取。在乙酸乙酯萃取液提濃之后，使用乙酸乙酯和苯的混合物(15∶85)作為洗脫液進(jìn)行硅膠閃蒸色譜法處理，分離出所希望的羧酸。
由二噻茂烷7制備溴化磷2的方法示于方案A中。溴化磷2基本是通過在回流的乙腈中用三苯膦處理，以通常的方式從相應(yīng)的溴化物5中制備出的。溴化物5可以以任一種適宜的工藝已知方法從相應(yīng)的醇衍生物6中制備出來。申請(qǐng)人在經(jīng)冷卻的二氯甲烷溶液(0℃)中，用1當(dāng)量的1-溴(代)-N，N-2-三甲基丙烯基胺處理醇，制備出了溴代衍生物5(其中R1為氟基)。在質(zhì)子接受體(例如吡啶或三乙胺)存在的情況下，用甲磺酸氯化物進(jìn)行處理，通過使醇6的逐步轉(zhuǎn)化成它的甲磺酰酯衍生物，制備出了溴代衍生物5(其中R1為氫)。用溴化物離子源，例如溴化離子交換樹脂(例如大孔樹脂A26)、Br-形式對(duì)甲磺?；苌锏暮罄m(xù)處理，生成了所希望的溴化物5。使用大孔樹脂A26的溴化反應(yīng)在回流苯中進(jìn)行時(shí)將需要8～24小時(shí)。醇6是通過將1，3-二噻茂烷衍生物添加到二氯甲烷與一當(dāng)量四氟硼酸三甲基氧嗡的懸浮液中來制備。室溫下反應(yīng)大約一小時(shí)后，加入二當(dāng)量的處于含水丙酮懸浮液中的碳酸鈣，并使它們反應(yīng)過夜。分離出中間產(chǎn)物醛，并以通常方式用氫硼化鈉使醛還原。
方案A甲硅烷基化的二噻茂烷7(其中R2為氟基)由3-氟-(E)-1-(1，3-二噻-2-環(huán)己基-4-羥基-2-丁烯11(如方案B所述)制備。丁烯的羥基，11通過例如與1-氯-N，N，2-三甲基丙烯的反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成氯基。氯化的化合物10通過與四氫呋喃中的N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醛9。以通常方式與氫硼化鈉還原反應(yīng)成醇8。在質(zhì)子接受體存在的情況下，用叔丁基二苯甲硅烷基氯化物處理醇，得到所希望的7。
甲硅烷基化的二噻茂烷7(其中R1為氟基，R2為氫)是由(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯17(如方案C所述)中制備的。首先使氯衍生物17與四氫呋喃中的N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺反應(yīng)。將中間產(chǎn)物分析出來，然后用濃鹽酸處理。最后，通過使該產(chǎn)物與二氫吡喃(DHP)和催化對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)反應(yīng)，對(duì)THP基(四氫吡喃氧基)進(jìn)行重整，以便生成醛16。以通常方式與氫硼化鈉的還原反應(yīng)生成醇15。在質(zhì)子接受體存在的情況下，用正丁基二苯甲硅烷基氯化物處理醇，得到所希望的14。然后，用甲醇和四丁基-1，3-二異硫氰基二錫惡烷催化劑處理，除去THP保護(hù)基，得到醇13。通過與二氯甲烷溶液中的1-硼-N，N′，2-三甲基丙烯基胺的反應(yīng)，將醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴化物12。然后通過該溴化物12與1，3-二噻烷的陰離子(通過與在冷卻的四氫呋喃(即-30℃)中的正丁基鋰反應(yīng)生成)反應(yīng)生成甲硅烷基化的二噻茂烷。

方案D羥基二噻茂烷11(其中R1為氫，R2為氟基)由(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯17制備得到(如方案D所述)。二噻茂烷衍生物18首先由氯基衍生物17與1，3-二噻烷的陰離子(與冷卻的四氫呋喃(即-30℃)中的正丁基鋰反應(yīng)生成的)反應(yīng)制備而成。接著通過用甲醇和對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)催化劑處理除去THP保護(hù)基得到所希望的醇11。
通過1，3-二噻烷陰離子(由在冷卻的(即-40℃)四氫呋喃中的正丁基鋰反應(yīng)生成的)的反應(yīng)，產(chǎn)生中間化合物4-(1，3-二噻-2-環(huán)己基)-2，3-二氟-2-丁烯酸酯20，由4-硼-2，3-二氟-2-丁烯酸乙酯19制備羥基二噻茂烷11(其中R1和R2各為一個(gè)氟基)。在大約0℃下與THF中過量的二異丁基鋁氫化物(DIBAL)進(jìn)行后續(xù)酯基還原反應(yīng)，生成所希望的醇11。
(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯17很容易由氟代馬來酸21制備(如方案E所述)。通過與疊氮甲烷反應(yīng)，將氟代馬來酸21轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二甲酯22。在大約0℃下與THF中的過量二異丁基鋁氫化物(DIBAL)進(jìn)行的后續(xù)的酯基還原反應(yīng)生成了二醇衍生物23。羥基最大限度地從氟基向氯基的選擇性轉(zhuǎn)化可以使用摩爾量稍微過量(10%)的
N-氯代丁二酰胺(NCS)和二甲硫來完成。作為THP衍生物的另一個(gè)羥基的保護(hù)可以通常方式通過與二氫吡喃(DHP)的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，而且催化的對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)致使形成所希望的17。
用于制備本發(fā)明的化合物的式RCHO的醛類很容易由易得的原料制備，例如使用二氯甲烷中的氯鉻酸吡啶嗡或Collin試劑，通過簡單的氧化反應(yīng)從相應(yīng)的醇類中制備。許多醇類和醛類都是公知的。6-十二炔-1-醇可從J.Chem.Soc.，4363(1963)得知;(Z)-6-十二醛是從美國專利4，239，756(1980)年12月審定)中得知;(Z，Z)-3，6-十二碳二烯醛可從AgricBiolChem.，41，1481(1977)得知;而且1-羥基-3，6，9-十二碳三炔和(Z，Z，Z)-1-羥基-3，6，9-十二碳三烯可從TetrahedronLetters，22，4729(1981)得知。例如，具有(Z)構(gòu)型的烯醇類可以采用C.A.Brown和V.K.Ahuja，Chemicalcomm.553(1973)的工藝過程，通過硼化鎳與乙二胺在相應(yīng)炔醇的甲醇或乙醇?xì)浠饔孟碌姆磻?yīng)制備得到。
制備結(jié)構(gòu)式1的化合物(其中R基的結(jié)構(gòu)式如下)所要求的最佳活性
醛(24)，可從D-阿糖(25)按方案F舉例的方式加以制備。先從D-阿糖制備硫縮醛(26)(工藝過程見M.Wrong和G.Gray，J.Amer.Chem.Soc.100，3548(1978))。然后通過使二硫縮醛(26)與氧化汞和碳酸鈣在回流乙腈水溶液中反應(yīng)制備甲硅烷氧基醛(27)。甲硅烷氧基醛再與通過普通方式在溶劑(如四氫呋喃)中與強(qiáng)堿(如正丁基鋰和叔丁氧化鉀)反應(yīng)形成的正丙基溴和三苯膦的內(nèi)嗡鹽(28)反應(yīng)。所得甲硅烷氧基烯烴(29)用諸如分子氫和鈀/碳催化劑在乙酸中催化還原，形成甲硅烷氧基化合物(30)。通過下述工藝(見G.Just和Z.Wang，Tet.Lett.26，2993(1985))，借助于二醇(31)和醛(32)，使甲硅氧烷基化合物(30)轉(zhuǎn)化成不飽和醛(33)。按普通方式使該不飽和醛(33)與3，4-二羥基碘丁烷的丙酮縮醛反應(yīng)(詳見P.Declercy和R.Mijnheen，Bull.Soc.Chem.Belg.87，495(1978))，得到二烯屬酮縮醛(34)。按類似于(30)轉(zhuǎn)化成(32)所描述的方式進(jìn)行水解和偏高碘酸鈉的氧化，得到甲硅烷基醚衍生物(24a)，后者按普通方式，如用氟化物離子進(jìn)行處理除去甲硅烷
基，得到所需的二不飽和醛(24)(其中具有羥基的碳原子為S構(gòu)型)。這種工藝的改進(jìn)或二不飽和醛的化學(xué)改性，得到了其它所要求的最佳活性醛。
通過本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員一般公知的工藝，可很容易地從羧酸制備結(jié)構(gòu)式1的化合物(其中X不為C(O)OH)。例如，式1的化合物(其中X為-C(O)NH2)可從相應(yīng)化合物(其中X為-CO2H)在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑(最好是二氯甲烷)中與約1摩爾當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)1～7小時(shí)(最好是約4小時(shí))而制備。然后，產(chǎn)物與大大過量的氫氧化銨反應(yīng)24～64小時(shí)(最好是約48小時(shí))?？赏ㄟ^任何本技術(shù)領(lǐng)域公知的適宜方式分離出所需的式1化合物(其中X為CONH2)。
另外，也可通過例如羧酸與酰囟、酸酐、混合酸酐、烷基酯、取代或未取代的苯基酯、硫代烷基酯、硫代苯基酯、?；溥虻确磻?yīng)，先使羧酸轉(zhuǎn)化成活性衍生物，制備式1的化合物(其中X是CONH2)。然后，使用或不使用一種適宜的水溶性或水不溶性有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇、二氯甲烷等，使活性衍生物與氨或氨水反應(yīng)，以制備酰胺。在從-30℃至所用溶劑或溶劑混合物沸點(diǎn)下，進(jìn)行反應(yīng)1～96小時(shí)。
另一種方法是，通過使合適的式1化合物(其中X為COH)和氨一起加熱，或加熱式1的羧酸的銨鹽，可制備這種酰胺。在100℃～300℃，在不存在溶劑或存在溶劑(如甲苯)的條件下，反應(yīng)進(jìn)行1～12小時(shí)。
另外，可采用無機(jī)酸或有機(jī)酸或堿，如鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、氫氧化鈉、碳酸鉀或四丁基氫氧化銨等水解腈的衍生物(式1中X為CN)來制備這種酰胺。在從0℃至所用試劑的沸點(diǎn)溫度下，反應(yīng)可在選含1%～95%的助溶劑(如甲醇、乙酸或二甘醇二甲醚)的水中進(jìn)行1～96小時(shí)。這類方法是本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的，例如詳見下述文獻(xiàn)(合成有機(jī)化學(xué)，Johnwiley和Sons，Publ.，NewYork，565-590(1953)和有機(jī)合成方法綱要，卷1，Wiley-Interscience，NewYork，203-230(1971))。
式1的化合物(其中X是LH-四唑-5-基)可借助于中間體腈(I中X是CN)衍生物從相應(yīng)的酰胺(I中X是CONH2)加以制備。在一種合適的式1化合物(其中X是CONH2)與堿性溶劑(最好是吡啶)的溶液中加入約1摩爾或當(dāng)量的有機(jī)磺酰囟、最好是對(duì)甲苯磺酰囟。該混合物反應(yīng)12～48小時(shí)，最好約24小時(shí)，并將溶液倒入水中。用一種有機(jī)溶劑，最好是乙醚從水相中萃取出腈，萃取物用本領(lǐng)域公知的方法純化。
然后，在任意選擇地存在路易斯酸(如三氟化硼)的條件下，在80℃～120℃(最好是100℃)在非質(zhì)子傳遞的極性溶劑(最好是二甲基甲酰胺)中，分離出的腈與過量的(最好是3摩爾的堿金屬疊氮化物、最好是疊氮化鈉和過量的、最好是3摩爾的囟化銨、最好是氯化銨)反應(yīng)16～48小時(shí)，最好是24小時(shí)。在該反應(yīng)中，可采用其它疊氮化物源，例如疊氮化鋁和三正丁基錫的疊氮化物。然后將產(chǎn)品按本領(lǐng)域公知的方法分離出。
另外，通過式1的亞氨醚衍生物(其中X為C(NH)O(C1-C6烷基))與疊氮酸之間的反應(yīng)，可制備式1的化合物(其中X是LH-四唑-5-基)(詳見德國專利521870)。通過用一種(C1-C6)烷醇和強(qiáng)酸(如鹽酸或?qū)妆交撬?處理腈的衍生物(式1中X＝CN)可得到亞氨醚衍生物。在0℃～120℃和存在一種溶劑(如氯仿或二甲基甲酰胺)的條件下，亞氨醚與疊氮酸之間的反應(yīng)進(jìn)行1～72小時(shí)。通過從諸如腈衍生物制備的不飽和脂肪酸的脒衍生物(在合成有機(jī)化學(xué)，JohnWiley和Sons，Publ.，NewYork635(1953)中有描述)和亞硝酸之間的反應(yīng)(詳見Annalen，263，96(1981)和208，91(1987))也可制備四唑衍生物。在0℃～100℃，反應(yīng)在水或水與適宜的有機(jī)溶劑(如甲醇或二惡烷)的混合物中進(jìn)行1～24小時(shí)。
通過按普通方式在合適的低級(jí)烷醇中用鹽酸進(jìn)行處理，使相應(yīng)的式1(其中X為CO2H)的羧酸酯化，可制備式Ⅰ化合物的酯類(其中X為C(O)OR′，R′為直鏈(C1-C6)烷基)。最好，該酯類借助于?；妊苌飶聂人峒右灾苽洹＿@種酸與亞硫酰囟或磷酰囟或五囟化磷、最好是亞硫酰氯反應(yīng)，溶解在惰性有機(jī)溶劑、最好是含微量有機(jī)叔酰胺(最好是二甲基甲磺酰胺)的苯中。在0℃～25℃下，混合物反應(yīng)8～32小時(shí)、最好是約16小時(shí)，然后蒸干。將剩余物(?；?溶于惰性有機(jī)溶劑中并滴加合適的低級(jí)烷醇。
酰基羥胺衍生物(式1的化合物中X為CONHOH)以兩種途經(jīng)制備。如上所述，該酸既可以先轉(zhuǎn)化成酰基氯，也可以轉(zhuǎn)化成低級(jí)烷基酯、最好是甲酯。然后，在pH為7～10的條件下，在含水有機(jī)溶劑、最好是含水甲醇中，使?；然虻图?jí)烷基酯與過量的羥胺反應(yīng)1/4～6小時(shí)，最好是約1小時(shí)。然后通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離出?；u胺產(chǎn)物。
通過羥胺和一種不飽和脂肪酸的活性衍生物(如酰囟、酸酐、混合酸酐、烷基酯、取代或未取代的苯酯，硫代烷基酯，硫代苯基酯，?；溥虻?之間的反應(yīng)，也可制備?；u胺。在0℃～溶劑回流溫度下，反應(yīng)在含水有機(jī)或無機(jī)溶劑中(如甲醇、乙腈或丙酮)進(jìn)行1小時(shí)到48小時(shí)。另外，?；u胺可通過伯硝基衍生物(式1中X為NO2)的酸催化重排加以制備(在ChemicalReviews，32，395(1943)中有描述)。在0℃～100℃，在強(qiáng)酸(如硫酸或鹽酸)的存在下，反應(yīng)在含水有機(jī)或無機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇和二惡烷)中進(jìn)行1～24小時(shí)。用例如過氧化氫氧化式1(其中X是CHNOH)的肟衍生物也可得到不飽和脂肪酸的酰基羥胺衍生物(詳見ChemicalReviews，33，225(1943))。在0℃～35℃，反應(yīng)在溶劑(如甲醇或二氯甲烷等)中進(jìn)行1～6小時(shí)。
若需要，通過任何合適的分離或提純方法，象過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜分離法或厚層色譜分離法或這些方法的結(jié)合，可進(jìn)行所述化合物和中間體的分離和提純。具體說明或合適的分離工序可參考以下實(shí)施例。當(dāng)然，也可采用其它類似分離方法。
本發(fā)明化合物的藥物上可接受的鹽(其中X是CO2H，C(O)NHOH或LH-四唑-5-基)是通過用至少1摩爾當(dāng)量的藥物上可接受的堿處理式1的羧酸、?；u胺或四唑化合物制備的。有代表性的藥物上可接受的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、金屬醇鹽，如甲醇鈉、三甲胺，賴氨酸，咖啡因等。在0℃～約100℃(最好是室溫下)，反應(yīng)可單獨(dú)在水中或水與惰性水可溶混的溶劑中進(jìn)行，也可在一種合適的有機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇等)中進(jìn)行。典型的惰性水可溶混的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇或二惡烷。選擇式1化合物與所用堿的摩爾比，以提供任意具體鹽所需的比率。
無機(jī)堿衍生的鹽包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、二價(jià)鐵、鋅、銅、錳、鋁、三價(jià)鐵、錳鹽等。特別推薦的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。由藥物上可接受的有機(jī)無毒堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺鹽，包括天然存在的取代胺、環(huán)胺在內(nèi)的取代胺以及堿離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、羥胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺樹脂類等等。特別推薦的有機(jī)無毒堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
也可以采用常規(guī)方法分離鹽產(chǎn)物。例如，反應(yīng)混合物可蒸干，鹽類可進(jìn)一步用常規(guī)方法提純。式1化合物的鹽可利用鹽類的不同溶解度或用合適的吸附離子交換樹脂處理而互變。
預(yù)防地控制無色三烯的生物合成作用或治療原有的變態(tài)反應(yīng)或發(fā)炎狀態(tài)所必須的、本發(fā)明的氟化花生四烯酸衍生物的量可以根據(jù)所使用的具體劑量單位、治療療程、求治病人的年齡和性別以及病人紊亂的特性和程度有很大的變化。待用藥的活性組分的總量通常在大約1～150mg/kg范圍內(nèi)，最好為3～25mg/kg。例如，平均體重為70kg的病人每天所需的活性化合物大約為70mg～10g。一單位劑量可以含有25～500mg的活性組分，而且每天可用藥一次或多次。結(jié)構(gòu)式1的活性化合物可以與藥物載體一起用藥，使用常規(guī)劑量單位形式，或口服，或胃腸外用藥，或局部用藥。
推薦的給藥途徑是口服。對(duì)口服來說，化合物可配制成固體或液體制劑，例如膠囊，藥丸，藥片，錠劑、熔劑、粉末、溶液、懸浮液或乳液。固體單位劑量形式可以是膠囊，例如，它可以是含有表面活性劑、潤滑劑和惰性填料(象乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉)的普通的硬殼或軟殼明膠型。在另一個(gè)實(shí)施案中，本發(fā)明的化合物可以用普通的片基料(象乳糖、蔗糖和玉米淀粉)與粘合劑(象金合歡、玉米淀粉、或明膠)共同制成藥片，旨在輔助藥片在用藥后崩裂和溶解的崩解劑有土豆淀粉、藻酸，玉米淀粉和瓜耳膠，目的在于改善藥片顆粒流動(dòng)性并防止藥片物質(zhì)與藥片沖邊和沖孔粘著的潤滑劑的例子有滑石、硬脂酸、或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、染料、著色劑，而增香劑是為了提高藥片的美觀質(zhì)量并使它們更易為病人所接受。用于口服液體劑量形式的適宜的賦形劑包括稀釋劑，例如水和醇類(例如乙醇、芐醇和聚乙烯醇)，其中可以添加藥物上可接受的表面活性劑，懸浮劑或乳化劑，但也可以不加。
本發(fā)明的化合物也可以以胃腸外方式給藥，即以帶有藥物載體的、生理上可接受的稀釋劑中的、可注射劑量的該化合物進(jìn)行皮下、靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或腹膜間給藥，所述藥物載體可以是添加或不添加藥物上可接受的表面活性劑(例如肥皂或洗滌劑)、懸浮劑(例如果膠、Carboners甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑和其它藥用輔助劑的無菌液體或液體混合物(例如水、鹽水、水質(zhì)葡萄糖和有關(guān)糖溶液)、醇(例如乙醇、異丙醇或十六醇)、二醇類(例如丙二醇或聚乙二醇)、丙三醇酮類(例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-甲醇)、醚類(例如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙?；说闹舅岣视王?。可以用于本發(fā)明的胃腸外配方中的油類的例子有石油、動(dòng)物油、蔬菜油或合成油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。適宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。例如，適宜的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻異丙酯。適宜的肥皂類包括脂肪堿金屬鹽、鋁鹽和三乙醇胺鹽、而適宜的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基囟化銨，囟化烷基吡啶嗡烷基胺酯和乙酸;陰離子洗滌劑、例如烷基、芳基和烯屬磺酸酯、烷基、烯烴、醚和單酸甘油酯硫酸鹽，以及磺基琥珀酸酯;非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酰胺，以及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物;以及兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸酯，2-烷基咪唑啉季銨鹽及混合物。本發(fā)明的胃腸外給藥混合劑典型地含有大約0.5～25%(以重量計(jì))的溶液活性組分。使用殺菌劑和緩沖劑也是有利的。為了減輕或消除注射處的刺激，這類混合物可以含有具有親水親油平衡值(HLB)大約為12～17的非離子表面活性劑。在這些配方中表面活性劑的數(shù)量在大約5～15%(以重量計(jì))范圍內(nèi)。該表面活性劑可以是具有上述HLB值的單組分，或者是具有所希望的HLB值的兩種或多種組分的混合物。用于胃腸外給藥配方中的表面活性劑的例子有聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇一油酸酯和通過氧化丙烯與丙二醇的縮合反應(yīng)形成的、氧化乙烯與疏水堿的高分子量加合物。
含有本發(fā)明化合物的氣霧劑或噴霧混合劑可以噴灑在皮膚或粘膜上。這樣的混合劑可以含有結(jié)構(gòu)式1化合物的微粒固體或溶液，而且也可以含有溶劑、緩沖劑、表面活性劑、香料、滅菌劑、抗氧化劑和推進(jìn)劑。這樣的混合劑可借助于一種推進(jìn)劑在壓力下進(jìn)行噴灑，或者借助于一個(gè)可壓縮的塑料噴射瓶，噴霧器，或者不使用氣體推進(jìn)劑的噴霧器進(jìn)行噴灑。所推薦的氣霧劑或噴霧混合劑為噴鼻劑。
活性組分也可以借助一個(gè)持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥，由此結(jié)構(gòu)式1的化合物則以已經(jīng)控制的均勻速度逐漸釋放出來，并在治療期間通過載體的擴(kuò)散、滲析或分解、形成惰性或易受生物浸蝕的載體?？刂漆尫诺乃幬锕┙o系統(tǒng)可以以將一塊藥布或繃帶敷扎在皮膚上、頸部、舌下、或鼻內(nèi)膜的形式，或者以置放于眼角的目鏡鑲件的形式，或者逐漸浸蝕口服的藥片、膠囊或胃腸貯器。通過這種持續(xù)釋放供給系統(tǒng)來給藥，可使人體細(xì)胞組織長期固定地暴露于治療或預(yù)防有效劑量的結(jié)構(gòu)式1化合物中。借助持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥的化合物的單位劑量大約為日服有效劑量乘以最長用藥天數(shù)，用藥期間，載體始終保持在患者疾處或體內(nèi)。持續(xù)釋放載體可以為固體，多孔質(zhì)或貯器，而且可以由一種或多種天然或合成聚合物制成，所述聚合物包括改性或未改性的纖維素、淀粉、明膠、膠原蛋白、橡膠、聚烯烴類、聚酰胺類、聚丙烯酸酯類、聚醇類、聚醚類、聚酯類、聚氨酯類、聚硅氧烷類、和聚酰亞胺類以及上述聚合物的混合物和共聚物。結(jié)構(gòu)式1的化合物可以以純藥的形式加入上述持續(xù)釋放載體中，或溶解在任一種適宜的液體或固體媒介物中，包括制成持續(xù)釋放載體的聚合物。
實(shí)施例15-氟-5，8，14-二十碳三烯酸的制備按以下步驟從氟馬來酸制備標(biāo)題化合物1A.氟馬來酸二甲基酯的制備在0℃醚中，用過量的0.5M疊氮甲烷的醚溶液使氟馬來酸(37.14克，0.277摩爾)酯化，直到黃顏色穩(wěn)定。蒸發(fā)掉溶劑得到油狀純二酯(44.71克，99.5%)。NMR(H′CDCl3，60MHz)3.78(s，3)，3.86(s，3)，6.06(d，JHF＝15.5Hz，1)。
1B.(E)1，4-二羥基-2-氟-2-丁烯的制備氬氣下，在冷卻到-10℃的1A(20克，0.123摩爾)中制備的二酯與無水四氫呋喃(25ml)溶液中，滴加1.2M氫化二異丁基鋁(DIBAL)與己烷(568ml)溶液，同時(shí)，反應(yīng)混合物的溫度保持在0℃。混合物于0℃攪拌1小時(shí)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镌俅卫鋮s到0℃并滴加甲醇(25ml)以消除過量的DIBAL。然后，通過加入飽和氯化銨水溶液使鋁鹽沉淀，直至得到可濾過產(chǎn)物。過濾掉灰白色固體，用含10%甲醇的醋酸乙酯洗滌濾餅。減壓下蒸發(fā)掉溶劑。用純醋酸乙酯作洗滌液，采用硅膠色譜法對(duì)所得油進(jìn)行分離，得到油狀二醇(5.4克，41%)，NMR(H′，CDOD，360MHz)4.13(dd，JHH＝8Hz，JHF＝1.5Hz，2)，4.23(d，JHF＝21Hz，2)，5.43(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。
1C.(E)-1-氯-3-氟-4(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯將0℃二甲基硫醚(1.32ml，18毫摩爾)加入到N-氯琥珀酰亞胺(2.76克，18毫摩爾)與二氯甲烷(80ml)的溶液中，并在0℃下攪拌混合物15分鐘。冷卻到-25℃之后，滴加由1B得到的二醇(1.74克，16.4毫摩爾)與二氯甲烷(40ml)的溶液?；旌衔镞B續(xù)在-25℃下攪拌30分鐘，0℃攪拌3小時(shí)，最后在室溫下攪拌30分鐘。加入二氫吡喃(3ml，32.8毫摩爾)和對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡(430毫克，1.6毫摩爾)。由此得到的混合物在室溫下攪拌過夜。用水和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)相。通過過濾和用洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(9∶1)的硅膠閃蒸色譜法進(jìn)行分離，得到油狀標(biāo)題氟化物(2.69克，79%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.15(dd，JHH＝8Hz，JHF＝1Hz，2)，4.23(d，JHF＝20Hz，2)，4.68(寬峰，s，1)，5.55(dt，JHH＝8Hz，JHF＝20Hz，1)。
1D.(E)1-(1，3-二噻-2-環(huán)己基)-3-氟-4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯的制備在冷卻到-30℃的1，3-二噻烷(1.55克，12.9毫摩爾)與四氫呋喃(60ml)的溶液中滴加1.32M正丁基鋰與己烷(9.77ml，12.9毫摩爾)的溶液，混合物在-30℃下攪拌30分鐘。然后，將混合物冷卻到-40℃并滴加1C(2.69克，12.9毫摩爾)中制備的無水四氫呋喃(10ml)中的氯化物。反應(yīng)混合物于-40℃下攪拌30分鐘，0℃下攪拌2小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液驟冷(中止)反應(yīng)并在減壓下蒸發(fā)掉四氫呋喃。剩余物用醚稀釋，水洗。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓下提濃。用洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(8∶2)的硅膠閃蒸色譜法進(jìn)行分離，得到油狀標(biāo)題二噻茂烷(3.34克，90%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)，特征峰4.00(t，JHH＝7Hz，1)，4.21(d，JHF＝20Hz，2)，4.7(寬峰，1)，5.40(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。
1E.(E)1-(1，3-二噻-2-環(huán)己基)-3-氟-4-醇-丁烯的制備將1D中制備的四氫吡喃衍生物溶解在甲醇中。加入對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡(0.3克，1.2毫摩爾)，并回流混合物2.5小時(shí)。減壓下蒸發(fā)甲醇。剩余物溶于醚中并水洗。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓下提濃。用洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(1∶1)的硅膠閃蒸色譜法，得到呈白色晶體的標(biāo)題醇(2.11克，91%)。在己烷和醚的混合物中，再結(jié)晶得到分析純的樣品，m.p＝33.5-34.5℃NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.0(t，JHH＝7Hz，1)，4.18(d，JHF＝20Hz，2)，5.25(dt，JHF＝20Hz，分析計(jì)算C8H13FOS2C，46.13;H，6.29。實(shí)測值C，46.28;H，6.01。
1F.(E)4-氯-1-(1，3-二噻-2-環(huán)己基)-3-氟-2-丁烯的制備將1E中制備的醇(1.9克，9.13毫摩爾)溶于無水二氯甲烷(70ml)?；旌衔锢鋮s到0℃，加入1-氯-N，N′，2-三甲基丙烯基胺(1.23克，9.2毫摩爾)。氬氣下攪拌混合物15分鐘。減壓下蒸發(fā)二氯甲烷。用硅膠閃蒸色譜法，其洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(1∶9)，得到預(yù)期的油狀氯化物(1.98克，96%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.05(t，JHH＝7Hz，1)，4.13(d，JHF＝21Hz，2)，5.36(dt，JHF＝18Hz，JHH＝8Hz，1)。
1G.(E)7-(1，3-二噻-2-環(huán)己基)-5-氟-5-庚醛的制備在冷卻到-78℃的四氫呋喃(21ml)與N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(1.5克，7.32毫摩爾)的溶液中，滴加己烷(5.55，7.32毫摩爾)與正丁基鋰(1.32M)溶液。在氬氣下，于-78℃攪拌混合物1小時(shí)。于-78℃下，在所得的桔紅色溶液中滴加1F中制備的四氫呋喃(10ml)與氯化物的溶液。于-78℃下，攪拌混合物1小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)加熱到0℃，并在0℃下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液急冷反應(yīng)，減壓蒸發(fā)四氫呋喃。所得油用二氯甲烷稀釋并水洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾和減壓下提濃得到一種油。將該油溶于醚(36.5ml)并與2N鹽酸水溶液(36.5ml)一起于室溫下攪拌2小時(shí)，有機(jī)層水洗兩次，經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾和減壓下提濃，得到一種油(1.45克)。用洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅膠閃蒸色譜法，得到所需油狀的醛(1.014克，56%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.01(t，JHH＝7Hz，1)，5.13(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7Hz，1)，9.4(t，JHH＝1Hz，1)。
1H.(E)7-(1，3-二噻-2-環(huán)己基-5-氟-5-庚烯醇的制備1G中制備的醛(0.937克，3.77毫摩爾)溶于甲醇(20ml)并冷卻到0℃。加入硼氫化鈉(0.071克，1.87毫摩爾)并攪拌混合物30分鐘。加入丙酮與過量的硼氫化鈉反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物用乙酸酸化。減壓下蒸發(fā)掉溶劑。剩余物用醚稀釋并水洗。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃，得到定量的油狀標(biāo)題醇。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4(t，JHH＝7Hz，1)，5.1(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)。
1I.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1，3-二噻-2-環(huán)己基)-5-氟-5-庚烯的制備在無水二氯甲烷(50ml)與1H中制備的醇(2.15克，9.26毫摩爾)中，加入三乙胺(2ml，14.3毫摩爾)、叔丁基二苯基氯硅烷(2.65ml，10.2毫摩爾)和二甲基氨基吡啶(45毫克)。室溫下，混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物水洗一次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾和減壓下蒸發(fā)后，得到一種油。用洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(8∶92)的硅膠閃蒸色譜法，得到所需的油狀硅醚(4.12克，94%)。NMR(H′，CDCl，60MHz)特征峰1.06(s，9)，3.96(t，JHH＝7Hz，1)，5.06(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)，7.23-7.80(m，10)。
1J.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯醇的制備室溫下，將1I中制備的二噻茂烷(1.45克，2.97毫摩爾)加入到無水二氯甲烷15ml)與四氟硼酸三甲基氧嗡(0.44克，2.97毫摩爾)的懸浮液中并攪拌混合物1小時(shí)。然后，加入含碳酸鈣(0.6克，5.94毫摩爾)的丙酮和水的混合物(9∶1)，并在室溫下攪拌混合物過夜。過濾掉沉淀，用飽和鹽水稀釋后，混合物用醚萃取三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃后得到一種油。將所得油溶于乙醇(10ml)，加入硼氫化鈉(56毫克，1.48毫摩爾)。在0℃下，攪拌混合物30分鐘。過量的硼氫化鈉與丙酮反應(yīng)，混合物用乙酸酸化并在減壓下提濃。剩余物用水稀釋并用醚萃取三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃，得到一種油。用硅膠閃蒸色譜法，其洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(28∶72)，得到油狀標(biāo)題醇(0.813克，74%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.06(s，9)，3.4-3.8(m，4)，5.0(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)，7.2-7.76(m，10)。
1K.(E)7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-1-甲磺酰氧基-3-辛烯的制備在冷卻到-10℃、含三乙胺(0.43ml，3.05毫摩爾)的無水二氯乙烷(10ml)與1J中制備的醇(0.813克，2.03毫摩爾)的溶液中，滴加甲磺酰氯(0.2ml，2.23毫摩爾)。于-10℃下，攪拌混合物15分鐘，然后加熱到室溫。反應(yīng)混合物水洗三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃，得到不用純化便可使用的預(yù)期的甲磺酸鹽。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.06(s，9)，2.09(s，3)，4.1(t，J＝7Hz，2)，4.96(dt，J＝20Hz，J＝8Hz，1)，7.16-7.83(m，10)。
1L.(E)1-溴-8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯在苯(50ml)與1K中制備的甲磺酸鹽(0.985克，2.03毫摩爾)的溶液中加入干的大孔(Amberlust)樹脂A-26Br(4.2克)并在攪拌下將混合物回流過夜。過濾和減壓下蒸發(fā)后，得到一種油(0.86克)。用洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(98∶2)的硅膠閃蒸色譜法，得到油狀標(biāo)題溴化物(0.825克)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.06(s，9)，3.25(t，JHH＝7Hz，2)，3.66(m，2)，5.0(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)，7.2-7.7(m，10)。
1M.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯基三苯基溴化磷的制備將1L中制備的溴化物(0.825克，1.78毫摩爾)和三苯基膦(0.61克，2.31毫摩爾)與無水乙腈(10ml)的混合物回流48小時(shí)。減壓下蒸發(fā)掉溶劑，用洗脫液為9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)的硅膠閃蒸色譜法，得到預(yù)期的泡沫狀溴化磷(0.982克，81%)。
1N.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-氟-5，8，14-二十碳三烯的制備冷卻到-78℃的二異丙胺(0.15ml，1.08毫摩爾)與四氫呋喃(10ml)的溶液中，滴加己烷(0.68ml，1.08毫摩爾)與正丁基鋰(1.6M)溶液。混合物加熱到-10℃，然后再次冷卻到-78℃。滴加四氫呋喃(4ml)與1M中制備的溴化磷(0.787克，1.08毫摩爾)，并在-78℃下將混合物攪拌30分鐘。加入六甲基膦三酰胺(0.5ml)并將反應(yīng)混合物加熱到-30℃。滴加四氫呋喃(2ml)與(Z)3-十二醛(0.187克，0.97毫摩爾)的溶液，并在-30℃下攪拌混合物2小時(shí)，0℃下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液并在減壓下蒸發(fā)四氫呋喃。剩余物用水稀釋并用醚萃取三次。有機(jī)層用水洗兩次并用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)掉溶劑后得到一種油。用洗脫液為己烷和苯的混合物(9∶1)的硅膠閃蒸色譜法，得到預(yù)期的三烯(298毫克，56%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰3.65(m，2)，4.66～5.60(m，5)，7.16-7.86(m，10)。
1O.5-氟-5，8，14-二十碳三醇的制備1N中制備的甲硅烷醚(237毫克，0.43毫摩爾)與四氫呋喃(5ml)的溶液中，加入四正丁基氟化鋁三水合物(205毫克，0.65毫摩爾)。在室溫下，將混合物攪拌2小時(shí)。減壓下蒸發(fā)掉溶劑。剩余物溶解在二氯甲烷中，水洗，并用硫酸鈉干燥。過濾和減壓下提濃后，得到一種油。用洗脫液為醋酸乙酯和苯的混合物(15∶95)的硅膠閃蒸法，得到預(yù)期的油狀醇(119毫克，88%)。NMR(H′，CDCl3，360MHz)特征峰2.32(dm，JHF＝21.6Hz，2)，2.72(t，JHH＝7Hz，2)，3.73(m，2)，5.09(dt，JHF＝21.6Hz，JHH＝8Hz，1)，5.39(m，4)。
1P.5-氟-5，8，14-二十碳三烯酸的制備在冷卻到0℃的1O中制備的醇(119毫克，0.38毫摩爾)與丙酮(3ml)的溶液中滴加2.67M瓊斯試劑，歷時(shí)15分鐘，直至桔色穩(wěn)定。在0℃下攪拌混合物15分鐘。過量的瓊斯試劑與異丙醇反應(yīng)。在減壓不加熱的條件下蒸發(fā)丙酮。用水稀釋剩余物，并用醋酸乙酯萃取三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃，得到一種油(90毫克)。用洗脫液為15∶85醋酸乙酯和苯的混合物(15∶85)的硅膠閃蒸色譜法，得到純酸(55毫克，45%)。NMR(H′，CDCl3，360MHz);0.87(t，JHH＝6.92Hz，3)，1.245-1.45(m，20)，1.86(quint，JHH＝7.25Hz，2)，2.06(m，6)，2.16(dt，JHF＝22Hz，JHH＝7.28Hz，2)，2.4(t，JHH＝7.41Hz，2)，2.64(t，JHH＝7.52Hz，2)，5.06(dt，JHF＝21.5Hz，JHH＝8Hz，1)，5.24-5.44(m，4)。
實(shí)施例26-氟-5，8，14-二十碳三烯酸的制備從(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯制備標(biāo)題化合物2A.(E)6-氟-7-(2-四氫吡喃氧基)-5-庚醛在冷卻到-78℃的N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(2.50克，11.99毫摩爾)與四氫呋喃(30ml)的溶液中，滴加己烷(7.74ml，11.93毫摩爾)與正丁基鋰(1.55M)的溶液。在-78℃下，在氬氣下將混合物攪拌1小時(shí)。在-78℃下，在所得的桔紅色溶液中，滴加四氫呋喃(15ml)與1C中制備的氯化物的溶液。在-78℃下攪拌混合物1小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)加熱到0℃并在0℃攪拌1小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并在減壓下蒸發(fā)掉四氫呋喃。用二氯甲烷稀釋所得油并用水洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾和減壓下提濃后，得到一種油。將該油溶解在醚(60ml)中并在室溫下與2N鹽酸水溶液(60ml)一起攪拌。有機(jī)層水洗兩次，用硫酸酸干燥，過濾并在減壓下提純后，得到一種油。將該油溶解在醚(60ml)中并在室溫下與2N鹽酸水溶液(60ml)一起攪拌。有機(jī)層水洗兩次，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下提純后，得到一種油(2.10克)。粗混合物的NMR分析表明，THP已幾乎全部分解(cleave)。在二氯甲烷(100ml)中的粗油溶液中，加入二氫吡喃(2.1ml)和對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡(0.236克)并在室溫下將混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水洗。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾和減壓下提濃后，得到一種油(3克)。用洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅膠閃蒸色譜法，得到油狀醛(1.74克，64%)。NMR(H′，CDCl3，360MHz)特征峰4.18(ABX系的AB部分，JHAHB＝13Hz，JHAF＝20.5Hz，JHBF＝24.6Hz，2)，4.68(t，JHH＝3.4Hz，1)，5.25(dt，JHH＝8.2Hz，JHF＝20.4Hz，1)，9.77(t，JHH＝1.5Hz，1)。
2B.(E)6-氟-7，12-四氫吡喃氧基)-5-庚醇的制備將2A中制備的醛(1.34克，7.86毫摩爾)溶于甲醇(20ml)并冷卻到0℃。加入硼氫化鈉(0.143克，3.78毫摩爾)并攪拌混合物30分鐘。加入丙酮以與過量的硼氫化鈉反應(yīng)。減壓下蒸發(fā)掉溶劑。剩余物用醚稀釋并水洗。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃后得到油狀純醇(1.66克)，該醇不用純化便可用于下步工藝。
2C.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-7-(2-四氫呋喃基氧基)-5-庚烯2B中制備的醇與無水二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三乙胺(1.7ml，11.34毫摩爾)、叔丁基二苯基氯硅烷(1.7ml，8.31毫摩爾)和二甲基氨基吡啶(40毫克)。在室溫下攪拌混合物過夜。反應(yīng)混合物水洗一次，然后用硫酸鈉干燥。過濾減壓下蒸發(fā)后得到一種油。用洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(10∶90)的硅膠閃蒸色譜法，得到油狀甲硅烷醚(2.87克)。
2D.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅氧基)-6-氟-5-庚烯-7-醇的制備將2C(2.26克，4.8毫摩爾)中制備的四氫吡喃基衍生物溶于甲醇中。加入四丁基-1，3-二異硫氰基二錫四氫吡喃(30毫克)并回流混合物24小時(shí)。減壓下蒸發(fā)甲醇。剩余物溶于醚中并用水洗。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃。用洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(2∶8)的硅膠閃蒸色譜法，得到油狀醇(1.65克，92%)。
2E.(E)7-溴-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-5-庚烯的制備將2D中制備的醇(1.1克，2.85毫摩爾)溶解在無水二氯甲烷中(20ml)?；旌衔锢鋮s到0℃并加入1-溴-N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.51克，2.85毫摩爾)。在氬氣下攪拌混合物15分鐘。減壓下蒸發(fā)二氯甲烷。用洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(95∶5)的硅膠閃蒸色譜法，得到預(yù)期的油狀溴化物(1.24克，98%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.05(s，9)，3.65(m，2)，3.91(d，JHF＝22Hz，2)，5.23(dt，JHF＝19Hz，JHH＝7.5Hz，1)，7.26-7.78(m，10)。
2F.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1，3-二噻-2-環(huán)己基)-6-氟-5-庚烯的制備在冷卻到-30℃的二噻茂烷(0.365克，3.04毫摩爾)與四氫呋喃(50ml)的溶液中，滴加1.5M的正丁基鋰與己烷(2ml，3毫摩爾)的溶液，并將混合物在-30℃下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻到-40℃，滴加四氫呋喃(10ml)與2E中制備的溴化物(1.24克，2.76毫摩爾)。反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌30分鐘，在0℃下攪拌2小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)并在減壓下蒸發(fā)四氫呋喃。剩余物用醚稀釋并用水洗。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃。用洗脫液為己烷和醋酸乙酯的混合物(95∶5)的硅膠閃蒸色譜法，得到所需的油狀二噻茂烷(0.524克，40%)。
NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.03(s，9)，3.61(m，2)，4.23(t，JHH＝7.5Hz，1)，5.3(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7.5Hz，1)，7.16-7.83(m，10)。
2G.(E).8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯醇在室溫下，2F中制備的二噻茂烷(0.424克，0.86毫摩爾)與無水二氯甲烷(4ml)的溶液中加入四氟硼酸三甲氧嗡(0.125克，0.86毫摩爾)并攪拌混合物1小時(shí)。然后，加入含有碳酸鈣(0.172克，1.72毫摩爾)的丙酮和水(2ml)的混合物(9∶1)并在室溫下將混合物攪拌過夜。過濾掉沉淀，用飽和鹽水稀釋后，混合物用醚萃取三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和減壓下提濃后，得到一種油。將所得油溶于乙醇15ml)并加入硼氫化鈉(19毫克，0.50毫摩爾)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。將過量的硼氫化鈉與丙酮反應(yīng)，混合物用乙酸酸化并在減壓下提濃。剩余物用水稀釋并用醚萃取三次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下提濃，得到一種油。用洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅膠閃蒸色譜法，得到所需的油狀醇(0.168克，49%)。
2H.(E)1-溴-8-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯的制備將2G中制備的醇(0.168克，0.42毫摩爾)溶于無水二氯甲烷中(5ml)?；旌衔锢鋮s到0℃并加入1-溴-N，N′，2-三甲基丙烯基胺(75毫克，0.42毫摩爾)。在氬氣下攪拌混合物30分鐘。用閃蒸色譜法，洗脫液為己烷和醋酸乙酯混合物(95∶5)，得到預(yù)期的油狀溴化物(0.112克，57%)。
NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.05(s，9)，2.66(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7Hz，2)，3.40(t，JHH＝7Hz，2)，3.61(m，2)，5.1(dt，JHF＝22Hz，JHH＝7.5Hz，1)，7.16-7.76(m，10)。
2I.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯基三苯基溴化磷的制備將2H中制備的溴化物(0.112克，0.24毫摩爾)和三苯基膦(0.083克，0.31毫摩爾)與無水乙腈(5ml)的混合物回流48小時(shí)。減壓下蒸發(fā)掉溶劑，用洗脫液為二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)的硅膠閃蒸色譜法，得到預(yù)期的泡沫溴化磷(0.097克，56%)。NMR(H′，CDCl3，90MHz)特征峰1.0(s，9)3.6(t，JHH＝6Hz)，3.76-4.16(m，2)，4.96(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7.5Hz，1)，7.23-8.05(m，25)。
2J.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-氟-5，8，14-二十碳三烯的制備在冷卻到-78℃的二異丙胺(0.02ml，0.14毫摩爾)與四氫呋喃(2ml)的溶液中滴加己烷(0.09ml，0.13毫摩爾)與正丁基鋰(1.5M)的溶液。將混合物加熱到-10℃，然后再次冷卻到-78℃。滴加四氫呋喃(1ml)與2I中制備的溴化磷(0.093克，0.12毫摩爾)溶液并在-78℃下攪拌混合物45分鐘。加入六甲基磷三酰胺(0.25ml)并將反應(yīng)混合物加熱到-25℃。滴加四氫呋喃(1ml)與(Z)3-十二醛(0.022克，0.12毫摩爾)溶液，在-25℃下將混合物攪拌30分鐘，在0℃下攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液并在減壓下蒸發(fā)四氫呋喃。用水稀釋剩余物并用醚萃取三次。有機(jī)層水洗兩次并用硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)掉溶劑后，得到一種油。用洗脫液為己烷和粗醋酸乙酯的混合物(99∶1)的硅膠閃蒸色譜法，得到預(yù)期的三烯(58毫克，81%)。NMR(H′，CDCl3，90MHz)特征峰2.95(dd，JHF＝22Hz，J＝6Hz，2)，3.66(t，JHH＝6Hz，2)，5(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7.5Hz，1)，5.23-5.66(m，4)，7.3-7.85(m，10)。
2K.6-氟-5，8，14-二十碳三烯醇的制備甲硅烷基醚(5.8毫克，0.1毫摩爾)與四氫呋喃(2ml)的溶液中加入四正丁基氟化鋁三水合物(50毫克，0.15毫摩爾)。在室溫下，將混合物攪拌2小時(shí)。減壓下蒸發(fā)掉溶劑。剩余物溶解在二氯甲烷中，水洗，硫酸鈉干燥。過濾和減壓下提濃后得到一種油。用洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(2∶8)的硅膠閃蒸色譜法，得到預(yù)期的油狀醇(21毫克，68%)。
2L.6-氟-5，8，14-二十碳三烯酸的制備在冷卻到0℃的2K中制備的醇(21毫克，0.067毫摩爾)與丙酮(2ml)的溶液中，滴加2.67M瓊斯試劑，直至桔紅色穩(wěn)定。在0℃下攪拌混合物15分鐘。將過量的瓊斯試劑與異丙醇反應(yīng)。在減壓下不加熱蒸發(fā)掉丙酮。用水稀釋剩余物并用醋酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下提濃，得到一種油(20毫克)。用洗脫液為醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅膠閃蒸色譜法，得到純的標(biāo)題酸(14毫克，64%)。NMR(H′，CDCl3，360MHz)0.89(t，JHH＝～7Hz，3)，1.21-1.45(m，10)，1.51(quint，JHH～7Hz，2)，1.98-2.12(m，8)，2.37(t，JHH～7Hz，2)，2.96(dd，JHF＝23Hz，JHH＝6.8Hz，2)，4.98(dt，JHH＝21.2Hz，JHH＝7.9Hz，1)，5.3-5.5(m，4)。
權(quán)利要求
1.一種下式1的氟化花生四烯酸衍生物，
其中R1和R2分別為氫或氟基，條件是R1和R2中至少有一個(gè)必須是氟基；X是C(O)OR′基，式中R′是氫、直鏈(C1-C6)烷基，或X是一下式基團(tuán)C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)式中R″是長鏈脂肪酸基且R″′，是氫或長鏈脂肪酸基，X是-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基，或X是LH-四唑基-5-基；R是下式結(jié)構(gòu)式基團(tuán)之一
其中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基，R4是氫或直鏈(C1-C6)烷基，且其中點(diǎn)劃線表示一個(gè)任意選擇的雙鍵或三鍵；以及X是C(O)OR′且R′是氫，氟化花生四烯酸衍生物的藥物上可接受的鹽類。
2.權(quán)利要求1的氟化花生四烯酸衍生物，其中R1是氟。
3.權(quán)利要求1的氟化花生四烯酸衍生物，其中R2是氟。
4.權(quán)利要求1的氟化花生四烯酸衍生物，其中R1和R2均為氟。
5.權(quán)利要求1～4中之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中X是-CO2H基。
6.權(quán)利要求1～4中之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中X是-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基團(tuán)，式中R″是長鏈脂肪酸基且R″′是氫或長鏈脂肪酸基。
7.權(quán)利要求1～4中之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中R是結(jié)構(gòu)式
的基團(tuán)，式中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基且點(diǎn)劃線表示任意選擇的雙鍵或三鍵。
8.權(quán)利要求7的氟化花生四烯酸衍生物，其中R3是乙基。
9.權(quán)利要求1～4中之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中R是結(jié)構(gòu)式
的基團(tuán)，式中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基。
10.權(quán)利要求9的氟化花生四烯酸衍生物，其中R 是乙基。
11.一種對(duì)需治療的患者抑制5－脂肪氧合酶的方法，該方法包括使患者施用治療有效量的下式氟化花生四烯酸衍生物
其中R1和R2分別為氫或氟基，條件是R1和R2中至少有一個(gè)必須是氟基；X是C(O)R′基，式中R′是氫、直鏈(C1-C6)烷基，或X是-C(O)CH2CH(OR″)CH2(OR''')基團(tuán)，式中R″是長鏈脂肪酸基且R''')是氫或長鏈脂肪酸基，X是-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基，或X是LH-四唑-5-基；且R是下面結(jié)構(gòu)式基團(tuán)之一
其中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基，R4是氫或直鏈(C1-C6)烷基且其中的點(diǎn)劃線表示一個(gè)任意選擇的雙鍵或三鍵;以及X為C(O)OR′且R′為氫和氟化花生四烯酸衍生物的藥物上可接受的鹽類。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R1是氟。
13.權(quán)利要求11的方法，其中R2是氟。
14.權(quán)利要求11的方法，其中R1和R2均為氟。
15.權(quán)利要求11～14之一的方法，其中X是COH基。
16.權(quán)利要求11～14之一的方法，其中X是-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基團(tuán)，式中R″為長鏈脂肪酸基且R″′是氫或長鏈脂肪酸基。
17.權(quán)利要求11～14之一的方法，其中R是下面結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
其中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基且點(diǎn)劃線表示一個(gè)任意選擇的雙鍵或三鍵。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R3是乙基。
19.權(quán)利要求11～14之一的方法，其中R是下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)之一
其中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R3是乙基。
21.一種對(duì)需治療的患者治療哮喘的方法，該方法包括使患者服用一種治療有效量的下式氟化花生四烯酸衍生物
其中R1和R2分別為氫或氟基，條件是R1和R2中至少有一個(gè)是氟基;X是C(O)OR′基，式中R′是氫、直鏈(C1-C6)烷基，或X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基團(tuán)，式中R″是長鏈脂肪酸基且R″′是氫或長鏈脂肪酸基，X是-C(O)NH-或-C(O)NH(OH)基，或X是LH-四唑-5-基;且R是下面結(jié)構(gòu)式之一的基團(tuán)
式中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基且R4是氫或直鏈(C1-C6)烷基，其中的點(diǎn)劃線表示一個(gè)任意選擇的雙鍵或三鍵，以及X是C(O)OR′且R′是氫，氟化花生四烯酸衍生物的藥物上可接受的鹽類。
22.權(quán)利要求21的方法，其中R1是氟。
23.權(quán)利要求21的方法，其中R2是氟。
24.權(quán)利要求21的方法，其中R1和R2均為氟。
25.權(quán)利要求21～24之一的方法，其中X是CO2H基。
26.權(quán)利要求21～24之一的方法，其中X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)，式中R″是長鏈脂肪酸基且R″′是氫或長鏈脂肪酸基。
27.權(quán)利要求21～24之一的方法，其中R是下面結(jié)構(gòu)基團(tuán)
其中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基且點(diǎn)劃線表示一個(gè)任意選擇的雙鍵或三鍵。
28.權(quán)利要求27的方法，其中R3是乙基。
29.權(quán)利要求21～24之一的方法，其中R是下面結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
式中R3是氫或直鏈(C1-C4)烷基。
30.權(quán)利要求29的方法，其中R3是乙基。
全文摘要
氟化花生四烯酸衍生物是5-脂肪氧合酶抑制劑，它作為抗變態(tài)反應(yīng)劑和抗炎劑具有有效的藥用活性，對(duì)于治療如哮喘、過敏、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬很有效。
文檔編號(hào)C07F7/18GK1032935SQ8810755
公開日1989年5月17日 申請(qǐng)日期1988年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月4日
發(fā)明者杜斯·瓊·伯納德, 內(nèi)夫·瓊·弗蘭科斯 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司