專利名稱：1-羥烷基-5-硝基咪唑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1-羥烷基-5-硝基咪唑的新制備方法。
咪唑衍生物中，1-羥乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(或metronidazole)，1-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或secnidazole)和1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或ternidazole)因其顯著的治療特性而倍受人們的親睞。
已知可在法國專利FR1379915所述條件下用過量的環(huán)氧乙烷作用于2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑而制得metronidazole。但其收率不夠高。
還已知可按美國專利US3743653所述方法用硫酸亞乙基酯作用于2-(4-氟苯基)-4-(或5-)硝基咪唑而制得2-(4-氟苯基)-1-羥乙基-5-硝基咪唑。但在這種情況下的收率低于10%。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并因此而成為本發(fā)明的目的，式(Ⅰ)的1-羥烷基硝基咪唑可用式(Ⅱ)的硫酸亞烷基酯作用于式(Ⅲ)的硝基咪唑，然后酸解或醇解所得縮和產(chǎn)物而高收率地制得，
其中R為氫原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要時可被一個或多個相同或不同選自苯基，苯氧基或5或6園含氧雜環(huán)的基團取代，或6-10碳且必要時可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代的芳基，或5-6碳環(huán)烷基，苯基，苯氧基或雜環(huán)必要時也可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代，n為2或3且亞烷基鏈中碳原子之一可被甲基取代，
其中n為2或3且亞烷基鏈中碳原子之一可被甲基取代，
其中R定義同前且X為氫原子或可水解或醇解去除的基團，如羥甲基，烷氧甲基，酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳，或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基。
更具體地講，本發(fā)明涉及1-羥乙基-2-甲基-5-硝基咪唑，1-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑和1-羥乙基-5-硝基咪唑的制備方法。
一般來說，式(Ⅱ)的硫酸亞烷基酯與式(Ⅲ)的咪唑衍生物的縮合可在必要時存在有機溶劑情況下于60～120℃進行，有機溶劑選自酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯或二乙酸乙二醇酯，酮如甲基異丙基酮，醚如甲基叔丁基醚，必要時可囟代的脂族或芳族烴如苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷或氯苯，或腈如乙腈。
沉淀出的縮合產(chǎn)物可溶于強無機酸，如硫酸或鹽酸水溶液中，醇，如甲醇或乙醇中。
當縮合產(chǎn)物溶于酸化水時，可在反應混合物堿化至近于10的PH后按常規(guī)技術萃取出1-羥烷基硝基咪唑。
當縮合產(chǎn)物溶于醇時，可在不進行反應混合物預處理的情況下按常規(guī)技術分出1-羥烷基硝基咪唑。
本方法方法實施過程中，不必分出中間縮合產(chǎn)物，水解或醇解即可在同一容器中進行。
式(Ⅱ)的硫酸亞烷基酯，更具體說是硫酸亞乙酯可在德國專利DE1029382所述條件下制得。
式(Ⅲ)的硝基咪唑衍生物可在英國專利GB1026631所述條件下制得。
以下非限制性實例詳述本發(fā)明如何實施。
實例1在裝有攪拌器的燒瓶中引入2g(0.01mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑，2.6g(0.02mol)硫酸亞乙酯和5cm3二乙酸乙二醇酯，然后于80℃加熱4小時。濾出白色沉淀并用5cm3乙酸甲酯洗2次。干燥后得3.4g白色固體。
濾液高效液相色譜(CLHP)分析表明其中含98.6mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑轉化率為95%，咪唑衍生物的混合物由98.5%1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑組成。
將1.705g預先得到的白色固體加入1cm3濃硫酸的5cm3水溶液中。所得溶液于80℃加熱10分鐘后加蘇打堿化至PH＝10。濾除形成的沉淀后進行干燥。從而得到0.685g含95% metronidazole的產(chǎn)物(由CLHP用內(nèi)校準計量)。
分出的metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為76.1%。
濾液分析表明其中含69.6mgmetronidazole和11.3mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。metronidazole總收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為84.2%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為89%。
實例2操作同實例1，但用2g1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.01mol)和1.3g硫酸亞乙酯(0.01mol)。于80℃加熱4小時后，濾出形的沉淀后進行干燥。從而得到2.85g白色產(chǎn)物。
濾液堿化至PH＝10后進行CLHP分析表明其中含315mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉化率為75%。
溶液中存在的咪唑衍生物的混合物由96%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑和1.5%metronidazole組成(由CLHP用內(nèi)標定計量)。
將0.57g預先得到的白色產(chǎn)物加入5cm3乙醇中。所得混合物在乙醇回流情況下加熱4小時直至得到均勻溶液。
反應混合物稀釋后得201mgmetronidazole。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為59%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為81%。
溶液中存在的咪唑衍生物由94.8%metronidazole和4.1%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑組成。
實例3將0.57g實例2所得白色產(chǎn)物加入0.2cm3濃硫酸的2cm3水溶液中。所得溶液于80℃加熱1.5小時后加蘇打堿化至PH＝10。
該溶液中以CLHP計量metronidazole為260mg。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為71.6%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為95%。
溶液中存在的咪唑衍生物混合物由92.8%的metronidazole和2.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑組成。
實例4操作同實例2，只是于3cm3氯仿中采用0.603g(0.003mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.372g(0.003mol)硫酸亞乙酯的3cm3氯仿溶液。于氯仿沸點下加熱5小時。濾出出現(xiàn)的沉淀并用氯仿洗滌。干燥后得0.56g白色固體。
濾液中以CLHP用外校準計量為270mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和7.35mg2-甲基-4-(或5-硝基咪唑。
濾液中存在的咪唑衍生物混合物由94.6%1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和3.4%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑組成。
將預先得到的白色固體(0.56g)加到6cm3乙醇中。混合物于乙醇回流溫度下加熱4小時。反應混合物稀釋后以CLHP計量為193mg metronidazole和16.5mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為38%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為76%。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉化率為49%。
該溶液中存在的咪唑衍生物混合物由89.1%mertronidazole和9.6%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑組成。
實例5操作同實例2，但于2cm3二甲苯中使用0.208g(0.001mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.156g(0.0012mol)硫酸亞乙酯。于80℃加熱4小時。加入3cm3乙醇后回流加熱3小時。所得溶液中以CLHP計量為103mg metronidazole和44mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
該溶液中咪唑衍生物混合物由65.2%metronidazole和33.5%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑組成。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉化率為67%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為58%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為87%。
實例6操作同實例5，只是采用甲基異丁基酮(2cm3)作溶劑。于80℃加熱4小時后，出現(xiàn)膠狀沉淀。加入3cm3乙醇并回流加熱4小時。
所得溶液中計量為46.8mgmetronidazole和94.9mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酸氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉化率為28%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為26%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為93.5%。
實例7操作同實例5，但采用乙腈(2cm3)作溶劑。于80℃加熱4小時。出現(xiàn)白色沉淀。加3cm乙醇后回流加熱4小時。
溶液中計量為57.8mgmetronidazole，30.2mg1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和58.3mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉化率為41%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為32.5%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為79%。
實例8在裝有攪拌器的燒瓶中，引入0.573g(0.00288mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.4g(0.00322mol)硫酸亞乙酯。反應混合物于90℃加熱1小時。加5cm3乙醇后回流加熱4小時。
稀釋后所得溶液中計算為393mgmetronidazole和23.7mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
該溶液中咪唑衍生物混合物由6.9%2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑和91%metronidazole組成。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉化率為93.5%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為80%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為85.3%。
實例9在裝有攪拌器的燒瓶中，引入130mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol)，130mg硫酸亞乙酯(0.001mg)和0.53cm3二乙酸乙二醇酯。于120℃加熱1小時。形成沉淀。加入30ml硫酸(d＝1.83)后于120℃將反應混合物加熱4小時。冷卻后，加入0.2cm3濃硫酸的1cm3水溶液。該溶液于80℃加熱1.5小時。
冷卻后，將反應混合物稀釋。CLHP計量為70mgmetronidazole和29mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑的轉化率為77%。
所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑為41%并且以轉化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑為53.2%。
實例10在裝有攪拌器的燒瓶中，引入131mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol)，130mg硫酸亞乙酯(0.001mol)和2cm3二甲苯。于80℃加熱4小時。加入5cm3乙醇后回流加熱4小時。
所得溶液中以CLHP計量為25mgmetronidazole和100mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑轉化率為23%。
所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑計為14%并且以轉化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑計為60%。
實例11在裝有攪拌器的燒瓶中，引入130mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol)和130mg硫酸亞乙酯(0.001mol)。反應混合物于90℃加熱4小時。加入5cm3乙醇后回流加熱4小時。
反應混合物稀釋后，以CLHP計量為42.4mgmetronidazole和76.2mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑轉化率為42%。
所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑計為24%并且以轉化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑計為58%。
實例12在裝有攪拌器的燒瓶中，引入12g(0.06mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑，10g(0.072mol)硫酸亞丙酯和40cm3二甲苯。
反應混合物于110℃加熱5小時。從結束加熱時起出現(xiàn)膠狀沉淀。加入20cm3水和1.5cm3濃硫酸(0.028mol)并回流加熱4小時。
混合物冷卻至20℃。分出的二甲苯相用90cm3水萃取。在組合起來的水相中，以CLHP計量為4.32g secnidazole，0.33g 1-(1-羥基-2-甲基)乙基-2-甲基-5-硝基咪唑和3.1g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑轉化率為59%。
所得secnidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為39%并且以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為64%。
實例13在裝有攪拌器的燒瓶中，引入4.65g(0.025mol)1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑，4.16g(0.0325mol)硫酸亞乙酯和30cm3二甲苯?；旌衔镉?0℃加熱6小時。加入30cm3水和2cm3濃硫酸。兩相反應混合物回流加熱4小時。
水相以CLHP外校準計量表明1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑的轉化率為86%1-羥乙基-5-硝基咪唑收率以轉化的1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑計為73.7%。
實例14在裝有攪拌器的燒瓶中，引入2g(0.01mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑，1.8g(0.013mol)硫酸亞丙酯和10g二甲苯?；旌衔镉?00℃加熱6小時。加入10cm3水和1cm3濃硫酸。反應混合物回流加熱3小時。
水相以CLHP外校準計量表明1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的轉化率為43%1-(3-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑收率以轉化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑計為95%。
權利要求
1.式(Ⅰ)的1-羥烷基硝基咪唑的制備方法，其特征是用式(Ⅱ)的硫酸亞烷基酯作用于式(Ⅲ)的硝基咪唑，然后水解或醇解所得產(chǎn)物并分出1-羥烷基硝基咪唑
其中R為氫原子或1-4碳烷基或2-4碳洗凈，烷基和烯基必要時可被一個或多個相同或不同選自苯基，苯氧基或5或6園含氧雜環(huán)的基團取代，或6-10碳且必要時可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代的芳基，或5-6碳環(huán)烷基，苯基，苯氧基或雜環(huán)必要時也可被一個或多個相同或不同選自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基團取代，n為2或3且亞烷基鏈中碳原子之一可被甲基取代，
其中n為2或3且亞烷基鏈中碳原子之一可被甲基取代，
其中R定義同前且X為氫原子或可水解或醇解去除的基團，如羥甲基，烷氧甲基，酰氧甲基，烷基或?；?-4碳，或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基。
2.權利要求1的方法，其特征是溶劑選自乙酸甲酯，乙酸乙酯，二乙酸乙二醇酯，甲基叔丁基醚，甲基異丁基酮，氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯和乙腈。
3.權利要求1的方法，其特征是縮合產(chǎn)物的水解在選自硫酸和鹽酸的強酸存在下進行。
4.權利要求1的方法，其特征是醇解在選自甲醇和乙醇的醇存在下加熱進行。
5.權利要求1的方法，其特征是所得1-羥烷基硝基咪唑為metronidazole，secnidazole或ternidazole或1-羥乙基-5-硝基咪唑。
全文摘要
式(I)的1-羥烷基硝基咪唑制備方法是將式(II)的硫酸亞烷基酯作用于式(III)的咪唑衍生物，然后水解或醇解所得產(chǎn)物。
文檔編號C07D233/94GK1035288SQ8910018
公開日1989年9月6日 申請日期1989年1月13日 優(yōu)先權日1988年1月15日
發(fā)明者維維阿耐·馬松尼奧, 米切爾·姆爾豪瑟瑟阿爾布特·布放, 伯納代特·曼達得·沙辛 申請人:羅納-布朗克制藥公司