專利名稱：用于治療后病毒合并癌癥的組合物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療人類腺癌，特別是乳腺癌的物質(zhì)和方法。
據(jù)統(tǒng)計在西方世界乳腺癌的發(fā)生率為9%，它是40-54歲婦女的主要死因之一。
乳腺癌病人的單核細胞與正常人比較表明其直接轉(zhuǎn)移和任意轉(zhuǎn)移均降低，而且吞噬細胞活性也低。這種細胞培養(yǎng)6天發(fā)現(xiàn)其功能降低與巨細胞形成有關。病毒誘導的細胞分裂可能是巨細胞形成的一種方法。用從乳腺癌病人培養(yǎng)單核細胞得到的220nm胞漿濾液或其無細胞的培養(yǎng)液(CFCM)的類似過濾液培養(yǎng)正常單核細胞，可誘導巨細胞的形成。這些觀察強有力地表明乳腺癌病人的單核細胞中含有一種因子，該因子能誘導正常人的單核細胞產(chǎn)生巨細胞。
就小鼠而言，一種特殊型乳腺癌的發(fā)展取決于后病毒，即鼠乳房病毒(MMTV)的存在。有人報告了MMTV的前病毒的DNA次序和人類基因組間的同源性，因此認為此同源性是由于某些人組織中的一種尚未被認識的潛在后病毒。有人報道人類乳腺癌細胞系(T471)含有一種基因排列次序(9Kb長)，該基因排列次序與MMTV的部分基因組有同源性。這些發(fā)現(xiàn)證實了以前的推測，即人類乳腺癌可能有，至少部分有病毒病因?qū)W。
近來已有某些專門的有效的抗病毒藥物，它們是氮復啶(Zidovudine也稱AZT，化學名為3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶)，二脫氧腺苷(DDA)，二脫氧胞苷(DDC)和磷甲酸酯(Foscarnet)它們都有抑制后病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的特性，因此能夠用來測定是否存在這種酶，進而確定后病毒實體的存在。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類乳腺癌的單核細胞中確實含有至少一種后病毒逆轉(zhuǎn)錄酶;還發(fā)現(xiàn)，后病毒活性還存在于除單核細胞外的細胞中，而且還能夠在細胞間轉(zhuǎn)移。還發(fā)現(xiàn)，用氮復啶和近似衍生物及其同類物能抑制上述活性和后病毒本身的活性。
根據(jù)本發(fā)明，我們提供一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或其藥用衍生物的使用方法，該抑制劑或衍生物可用于治療或預防人類后病毒合并腺癌，和/或腺癌并發(fā)的人類后病毒感染。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，我們提供a)一種治療或預防人體后病毒合并腺癌的方法，該方法包括將治療上述腺癌有效量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或其藥用衍生物給予人體;
b)一種治療或預防人體腺癌并發(fā)的后病毒感染的方法，該方法包括，給予人體治療或抑制上述的后病毒感染有效量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或其藥用衍生物;
c)一種能減輕與后病毒有關的人類腺癌癥狀的方法，該方法是將逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或其藥用衍生物以能減輕所述癥狀的有效量給予人體;
本發(fā)明也包括一種識別后病毒合并人類腺癌的方法，該方法包括將人體組織的生物樣品或從人體組織衍生的生物樣品與一種能夠識別后病毒的試劑相接觸。
一種識別后病毒合并人類腺癌的方法，該方法是使人體組織的生物樣品或從人體組織衍生的生物樣品與一種能夠識別后病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的試劑接觸。
就腺癌合并后病毒癥的上述治療方法而言，本發(fā)明特別涉及抑制上述病毒逆轉(zhuǎn)錄酶。
顯然，可按本發(fā)明方法應用任何一種已知的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。而且本發(fā)明還涉及多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑同時應用或配伍應用。例如，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶和其它3′-疊氮嘌呤或嘧啶核苷，例如歐洲專利217580(wellcome)中描述的2′，3′-二脫氧嘌呤核苷類如2′-3′-二脫氧-2-氨基-嘌呤，3′-氟核苷類如3′-氟鳥苷，碳環(huán)核苷類，如carbovir，2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫核苷類如2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫胸腺嘧啶，和ribavirin。
最好的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶。
本發(fā)明特別適用于治療人類乳腺癌。
根據(jù)本發(fā)明的特殊實施例我們提供3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶或其藥用衍生物在治療或預防人類乳腺癌和/或乳腺癌合并后病毒感染藥物的生產(chǎn)中的應用。
本文所用的“藥用衍生物”指的是具有與3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶相當?shù)纳碜饔?，它包?′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶的各種藥用鹽或酯(或酯的鹽)，或給予人體后，能(直接或間接地)產(chǎn)生3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶或有抗病毒活性的代謝物或其殘留物的其它化合物。例如，3′-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶在體內(nèi)被磷酸化成一磷酸酯，二磷酸酯，最后被磷酸化成三磷酸酯，該化合物是一種在乳腺癌病人中已識別的后病毒轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
最好的3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶的酯包括羧酸酯，該酯的非羰基部分可為直鏈或支鏈烷基，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)芳烷基(如芐基)，芳氧烷基(如苯氧甲基)，芳基(如被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基任意取代的苯基);磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰基(如甲基磺?；?;和單，雙，三磷酸酯。關于上述酯，除非另有特指，酯中的烷基部分通常含有1-18個碳原子，最好含有1-4個碳原子。而酯中芳基部分最好是苯基。上述化合物的各種參照物也包括其藥用鹽的參照物。
3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶的藥用鹽和其藥用衍生物的例子包括堿鹽，如從適當?shù)膲A衍生的堿鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽)，堿土金屬鹽(如鎂鹽)，銨鹽和NX4(其中X是C1-4烷基)。
根據(jù)本發(fā)明，3′-疊氮-3′脫氧胸腺嘧啶或其藥用衍生物(下面稱活性成份)可以從各種途徑給藥，這些途徑包括口服，直腸，鼻，局部(如口腔和舌下)，陰道和非腸道給藥(如皮下，肌內(nèi)，靜脈，皮內(nèi)，乳房內(nèi)，傷口，胸膜，腹膜，鞘內(nèi)，動脈和淋巴管或其它運送途徑)。
通常合適的劑量是，患者每天每公斤體重3.0-120毫克，6-90毫克較好，最好是15-60毫克。每天需要的劑量最好按適當?shù)拈g隔分2，3，4，5，6次或更多次給藥。每次給藥的劑量可以以組合劑量的形式包裝在一起，例如每個組合劑量中可含有10-1500mg活性成份，20-1000mg較好，500-700mg最好。方便的組合劑量是含250或500mg活性成份。使用的劑量根據(jù)下列因素而變醫(yī)生的處方，也隨給藥途徑，病情的性質(zhì)和嚴重性，病人的免疫狀況和年齡，活性成份的性質(zhì)和是用于預防還是治療。
用3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶的實驗表明給藥的劑量應該使血漿峰值濃度達到約1-75um，約2-50um較好，約3-30um最好。例如，通過靜脈注射活性成份(如其鹽)的0.1-5%的水溶液或口服含活性成份約1-100mg/kg的大藥丸可達到上述血漿峰值濃度。以每小時每公斤體重給活性成份約0.01-5.0mg的速度，連續(xù)給藥或間斷給藥(每次給藥劑量為約0.4-15mg/kg活性成份)可維持血藥水平。
本發(fā)明公開的活性成份(包括3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶)可以用于其它實體腫，包括識別，治療，預防，抑制，緩解或控制人體腺癌和癌合并后病毒感染。
當活性成份單獨給藥時，最好是以制劑形式給藥。這些制劑形式包括至少一種上述的活性成份和它的一種或多種載體以及任意選擇的其它治療劑。每種載體必須是與組合物中其它成份無配伍禁忌，而且不損害病人。劑形包括適合于口服，直腸，鼻，局部(口腔和舌下)，陰道或非腸道給藥的劑形。劑形可制備成組合劑量的形式，也可按藥學專業(yè)公知的其它任何方法制備。這些方法都包括將活性成份與由一個或數(shù)個附加成份組成的載體混合這一步驟。通常制劑的制備方法是將活性成份與液體載體或磨得極細的固體載體，或二者混合載體充分混合，并根據(jù)需要成形。
本發(fā)明適合于口服的劑形可是每粒含有預定量活性成份的膠囊，扁囊或片劑;也可是粉或粒狀;水或非水溶液或混懸液;水包油或油包水的液乳。活性成份也可做成大丸，沖劑或膏劑。口服劑形還可包括甜味劑，調(diào)味劑和增稠劑。
片劑可通過將活性成份與任意選擇的一種或多種附加成份擠壓或模制獲得。擠壓的片劑是通過用合適的機器壓縮可自由流動的活性成份(如粉或顆粒)而制得。該粉狀或粒狀活性成份中混合有粘合劑(如聚乙┩?，铭X海潛宋兀┤蠡?，稒身崱蕡D粒欄?，睘?zhàn)h粒ㄈ緄矸垡掖妓崮?，綔o木垡蟻┩?，綔o聶燃諄宋嗇疲?，钡a婊钚約粱蚍稚⒓痢ＤＶ破量山枚櫳砸禾逑∈圖潦蠊幕旌戲塾謔實鋇幕髦心Ｖ貧傘Ｆ涌砂祿蚩毯邸 上述劑形也可做成使活性物緩慢釋放或控制其釋放速度的劑形適合于口腔局部給藥的劑形包括含活性成分和蔗糖，阿拉伯樹膠或黃著膠等調(diào)味劑的糖錠;含活性成份和明膠，甘油或蔗糖及阿拉伯樹膠等惰性成份的香錠;含活性成份和適宜的液體載體的漱口液。
適合于直腸給藥的劑形是含如椰子油或水楊酸鹽等合適成份的栓劑。
適合于陰道給藥的劑形是陰道藥栓，棉塞，膏劑，膠，糊，泡沫及噴劑。除活性成份外，它們還含有本專業(yè)公知的適合載體。
適合于非腸道給藥的劑形包括水的和非水的等滲滅菌注射液，這些注射液中可含抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑和能使注射液與患者血液等滲的溶質(zhì);還包括含有混懸劑和增稠劑的水和非水的滅菌混懸液。這些劑形可是單一劑量，也可是多劑量，密封于如安瓶和小瓶等容器中。也可以冰凍干粉(冰凍干燥)的形式儲存，使用時只需要加入滅菌的液體載體，如水便可注射。也可用上述的各種滅菌粉，粒和片來制備臨時注射溶液和混懸液。
最好的單劑量劑形是含活性成份一天劑量的劑形或含活性成份一天的分次劑量的劑形及含適當量的活性成份的劑形。
歐洲專利說明書196185號(本文引作參考文獻)中描述了上述藥物劑形的實例。
除了3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶和它的藥用衍生物外，本發(fā)明還涉及其它已知的后病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑磷甲酸，2′，3′-二脫氧核苷類如2′，3′-二脫氧胞苷，2′，3′-二脫氧腺苷，2′，3′-二脫氧次黃苷和2′，3′-二脫氧鳥苷。
根據(jù)本發(fā)明，可用任何其它的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑代替或加入本發(fā)明的上述實施例中的3′-疊氮-3′-二脫氧胸腺嘧啶。
僅通過下面的實施例對本發(fā)明的范圍和意義作更詳細的說明。
實施例1病人和健康對照本發(fā)明研究了32名患早期乳腺癌的婦女的單核細胞和有相當年齡的無乳腺癌家族史的健康自愿受試婦女的單核細胞。在研究期間，病人和健康受試者均不服用任何藥物。乳腺癌的診斷依據(jù)針穿刺活檢并根據(jù)切除的腫瘤的組織學檢查結(jié)果而確認。
采集病人和健康受試者的末稍血單核細胞，并通過Ficoll-Hypaque和連續(xù)變化的滲濾強度純化，例如參見Al-Sumi-diae等著《高純度人單核細胞定量遷移的瓊脂糖法特征》，JounalofImmunologicalMethods，1984，75，129-40。
無細胞培養(yǎng)基(CFCM)的制備將病人和健康受試者的1百萬單核細胞分別混懸于加有10%小牛血清和15微摩爾/升5-疊氮胞苷的Eagle′s培養(yǎng)基中。置于37℃濕潤的培養(yǎng)箱中，在5%的二氧化碳和空氣中培養(yǎng)6天，用220nm過濾器濾過上清液，將濾液在4℃，100000g離心1小時，將得到的沉淀混懸于1ml的TNE緩沖液pH8.3(10毫摩爾/升三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽，150毫摩爾/升NaCl，2毫摩爾/升edeticvacid)中，檢測逆轉(zhuǎn)錄酶，或?qū)⑺贸恋砘鞈矣?%磷鎢酸中供電子顯微鏡分析用。
逆轉(zhuǎn)錄酶測定在合成的RNA模板存在下，將同位素標記的脫氧胞苷三磷酸酯(dCTP)給合到DNA上來測定逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。采用Green等描述的標準方法和模板(聚鳥甙酸)，參見“RNA導向的DNA聚合酶”Prog.Nucl.AcidRes.Mol.Biol.，1974，14，202-334。
為了保證RT活性從假定的后病毒微粒中釋放出來，應將高速離心的沉淀混懸于“Nonidet P 40′(0.2%，v/v)和50微摩爾/升二硫蘇糖醇(DTT)中，然后于20℃培養(yǎng)15分鐘。將45μl的樣品，5微摩爾的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽PH8.3，5微摩爾氯化鉀，2.5微摩爾DTT，0.6微摩爾氯化鎂，0.16微摩爾的三磷酸脫氧腺苷、三磷酸脫氧胸腺嘧啶和三磷酸脫氧鳥苷，0.05微摩爾dCTP，5μCi(α-32P)dCTP(3000Ci/毫摩爾)，0.5微克低聚脫氧鳥苷酸(Oligo d(pC)8)，和0.5微克多聚鳥苷酸混合，得最后體積為100μl檢測反應混合物，將該反應混合物于37℃培養(yǎng)2小時。用45μlTNE(與Nonidet P40和DTT預培養(yǎng))代替反應混合液中的樣品作為空白對照并進行測定。加入0.4ml(W/V)的三氯乙酸(TCA)和25ug小牛胸腺DNA作載體阻止反應。在-20℃放置過夜，沉淀出DNA，用GF/C玻璃纖維過濾器收集沉淀出的放射活性物，并用50ml5%(W/V)TCA洗滌沉淀。用閃爍計數(shù)器測定收集的放射活性物。
制備20%，30%，40%和60%濃度梯度的蔗糖TNE液，并讓其在20℃放置2小時。這些蔗糖濃度梯度液產(chǎn)生的密度范圍(1.1-1.28g/ml)包括了后病毒的已知浮力密度(1.16-1.18g/ml)。用乳腺癌病人的培養(yǎng)單核細胞的CFCM液按上述方法制備出高速離心沉淀。該沉淀可用非離子表面活性劑NonidetP40和DTT分散或用TNE緩沖液重新混懸，于20℃培養(yǎng)15分鐘后，然后在4℃，120，000g離心16小時(BeckmanSW65轉(zhuǎn)子)。用針刺入試管底收集部分液體(250ul)，供檢測RT活性。用折射計測定其密度。
乳腺癌病人的癌組織和單核細胞及健康受試者的單核細胞用可可酯戊二醛(2.5%V/V)固定，包埋于環(huán)氧樹脂中，切片，用檸檬酸鉛和醋酸雙氧鈾(2%V/V)染色，用phillips301電鏡檢查，同時也檢查CFCM液中重新混懸的沉淀。
a)MCF7細胞系測定MCF7細胞制備的上清液的RT活性。
b)U937細胞系U937是于標準RPMI培養(yǎng)基中由非粘著的人單核細胞衍生物的連續(xù)細胞系。將從乳腺癌病人的單核細胞中得到的重新混懸的沉淀加入含有U937的燒瓶中，培養(yǎng)48小時。然后替換培養(yǎng)基，U937細胞繼續(xù)培養(yǎng)。以一周為間隔再更換兩次培養(yǎng)基，再培養(yǎng)一周后移出培養(yǎng)基，用200nm濾膜過濾，并在4℃，100，000g離心一小時，然后測定沉淀的RT。加15摩爾/升5′-疊氮胞苷于培養(yǎng)基中，繼續(xù)培養(yǎng)U937細胞，一周后移出培養(yǎng)基并測定RT活性。也同時測定未用單核細胞衍生物處理的U937細胞的RT活性。
c)共同培養(yǎng)實驗將已知是RT陽性的單核細胞加入含U937細胞的培養(yǎng)瓶中，單核細胞粘著于培養(yǎng)瓶上。培養(yǎng)48小時后，倒出U937細胞，如前所述處理U937細胞，每周換一次培養(yǎng)基，換兩次。當換第三次培養(yǎng)基后，測定該培養(yǎng)基的RT活性。
將感染的U937細胞與MRC-5細胞系共同培養(yǎng)，培養(yǎng)后傾出U937細胞，而MRC-5細胞系照常繼續(xù)培養(yǎng)。
d)胸膜滲出物和腹水5名繼發(fā)性乳腺癌病人有胸膜滲出物，一名繼發(fā)性乳腺癌病人有腹水，收集胸膜滲出物和腹水，離心分離出細胞，并于加有15微摩爾5′-疊氮胞苷的MEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)6天后，測定上清液的逆轉(zhuǎn)錄酶活性。當確認細胞是單層時，加入U937細胞，并培養(yǎng)48小時，然后倒出U937細胞，再培養(yǎng)U937細胞并如前所述測定其RT活性。
胸膜滲出細胞的上皮起源通過用專一的上皮單克隆抗體CAM5-2染色得以證實。
結(jié)果在5′-疊氮胞苷存在下及15pmol的dCTP的陽性消失時，在32個乳腺癌病人中，觀察到31個(97%)病人的RT活性，相反，在27名健康受試者中僅有3名(11%)能檢測到RT活性。乳腺癌病人的CFCM的RT活性平均值是732(SEM157)pmol結(jié)合的dCTP/10個單核細胞，而健康受試者的RT活性平均值是6.5(SEM2)Pmol結(jié)合的dCTP/10個單核細胞(P＜0.0001;Wilcoxonranksum檢驗，雙盲法)。
根據(jù)蔗糖密度梯度1.165-1.18g/ml之間的浮力密度分段檢測了CFCM中RT活性。在蔗糖密度梯度分離前，用NonidetP40和DTT處理CFCM時，RT活性峰值消失。
乳腺┎∪說牡ズ訟赴沂玖嗽諳赴礱娓澆嬖諍蟛《狙⒘！Ｕ廡┪⒘Ｏ嗨樸讜謨萌嗣庖呷狽Σ《荊℉IV，一種用于比較的典型病毒)感染的HT/H9細胞系見到的微粒。乳腺癌細胞的電鏡檢查未發(fā)現(xiàn)任何有意義的病毒微粒，但腫瘤內(nèi)的巨吞噬細胞含有某些微粒，它們與培養(yǎng)的乳腺癌病人的單核細胞中觀察到的微粒相似，也與感染的HT/H9細胞系中的HIV相似。從乳腺癌病人的CFCM中獲得的沉淀物，對其進行陰性染色電鏡檢查發(fā)現(xiàn)存在有穗狀表面的包膜微粒，它與鼠的乳房癌病毒相似。
在試驗的MCF7培養(yǎng)液中檢測到的RT活性滴度是低的。
當將感染的單核細胞的上清液加入U937細胞中時，這些細胞便產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶，這表明這些細胞已經(jīng)感染了后病毒。感染使它們變性，其生存能力減弱，經(jīng)3-4次培養(yǎng)之后就頻于死亡。
感染的單核細胞與U937共同培養(yǎng)還將病毒活性轉(zhuǎn)移到U937細胞系上。這種活性可依次轉(zhuǎn)移至MRC-5上，如果不抑制MRC-5繼續(xù)生長，便成為病毒的穩(wěn)定生產(chǎn)者。
培養(yǎng)并測定了5-份胸膜滲出物和1份腹水液。在6個培養(yǎng)液中均已檢測到逆轉(zhuǎn)錄酶活性。生長細胞外形各不相同，但用CAM5-2染色后，確定了它們的上皮起源。當將U937細胞與這些細胞共同培養(yǎng)時，U937細胞便變成逆轉(zhuǎn)錄酶的制造者，這表明它們已經(jīng)被胸膜滲出物中的后病毒感染。
實施例2將乳腺癌病人的單核細胞置于含有10%小牛血清和1μM的3′-重氮-3′-脫氧胸腺嘧啶的Eagle′s培養(yǎng)基中培養(yǎng)6天，按上述方法測定無細胞培養(yǎng)基的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，發(fā)現(xiàn)無活性。
-AZT+AZT逆轉(zhuǎn)錄酶活性(結(jié)合的CPM)1455222下面的實施例只是解釋本發(fā)明的范圍，而不是對其加以限制。在實施例中用的“活性成份”一詞指的是3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶。
實施例3將各成份用聚乙烯酮的溶液制成濕顆粒，然后加入硬脂酸鎂，壓縮而制得下述劑形A-C。
劑形Amg/片mg/片a)活性成份250250b)乳糖B·P·21026
c)聚乙烯酮B·P·159d)淀粉乙醇酸鈉2012e)硬脂酸鎂53500300劑形Bmg/片mg/片a)活性成份250250b)乳糖150-c)微晶纖維素PH1016026d)聚乙烯酮B·P159e)淀粉乙醇酸鈉2012f)硬脂酸鎂53500300劑形Cmg/片活性成份100乳糖200淀粉50聚乙烯酮5硬脂酸鎂4359直接壓縮混合成份而制得下述劑形D和E。劑形E中用的乳糖是直接壓縮型(DiaryCrest-“Zeparox”)。
劑形Dmg/片活性成份250預明膠化的淀粉NF15150400劑形Emg/片活性成份250乳糖150微晶纖維素100500劑形F(控制釋放劑形)將下列各成份用聚乙烯酮的溶液制成濕顆粒，然后加入硬脂酸鎂，壓片而制得此劑形。
mg/片a)活性成份500b)羥丙基甲基纖維素112(MethocelK4MPremium)c)乳糖B·P·53d)聚乙烯酮B·P·C·28e)硬脂酸鎂7700
藥物釋放6-8小時，12小時后釋放完畢。
實施例4劑形A將上述實施例3中劑形D的成份混合，填充入二合的硬明膠膠囊中，制得劑形A膠囊。以同一方法可制備劑形B。
劑形Bmg/膠囊a)活性成份250b)乳糖B·P·143c)淀粉乙醇酸鈉25d)硬脂酸鎂2420劑形Cmg/膠囊a)活性成份250b)大粒凝膠4000BP350600熔化大粒凝膠4000BP，將活性成份分散于熔化的凝膠中，然后填入二合的硬明膠膠囊中，制得此膠囊。
劑形Dmg/膠囊活性成份250
卵磷脂100花生油100450將活性成份分散于卵磷脂和花生油中，填入軟的、有彈性的明膠膠囊中制得此膠囊。
劑形E(控制釋放的膠囊)用擠壓機擠壓成份a，b和c，然后將擠壓出的顆粒團成球形，干燥，用控釋膜包衣，裝入二合的硬明膠膠囊中，制得控釋膠囊。
mg/膠囊a)活性成份250b)微晶纖維素125c)乳糖BP125d)乙基纖維素13513實施例5劑形A活性成份0.200g鹽酸溶液0.1M調(diào)PH用氫氧化鈉溶液0.1M調(diào)PH用滅菌水加適量至10ml將活性成份溶于大部分滅菌水中，用鹽酸液或氫氧化鈉液調(diào)PH至4.0-7.0，加無菌水至要求的體積，用無菌微孔濾器過濾入10ml無菌琥珀色玻璃小瓶(1型)中，封口。
劑形B
活性成份0.125g無菌，無熱源，PH7磷酸鹽緩沖液加至總體積25ml，實施例6活性成份0.20g苯甲醇0.10g糖醛751.45g注射用水加至3.00ml將活性成份溶于糖糠醛中，然后加入苯甲醇，溶解后加水至3.0ml，用無毒微孔濾器過濾密封于3ml的無菌琥珀色玻璃小瓶中。
實施例7活性成份0.2500g山梨糖醇溶液1.5000g甘油2.0000g苯甲酸鈉0.0050g調(diào)味劑桃紅色17，42，31690.0125g純化水加至5.0000ml先將甘油和大部分純化水混和，再將活性成份加入芙?，染忬襾砦加入苯甲酸的水溶液，山梨套l妓芤?，调味剂，紗芽化水至要求的体积，充分混匀?實施例8
mg/栓劑活性成份(63μm)＊250硬脂肪，BP(WitepsolH151770DynamitNobel)2020＊活性成份為粉狀，其中至少90%的顆粒直徑等于或小于63μm。
將1/5的WitepsolH15于蒸汽夾層鍋中45℃熔化，活性成份過200μm篩后加入熔化的脂肪中，充分攪拌至均勻為止，保溫在45℃，剩下的WitepsolH15加入混懸液中，攪拌成均勻混合物后，通過250um的無銹鋼粗篩，繼續(xù)攪拌，讓混懸液冷卻至40℃，冷至38°-40℃時，將2.02g混合物填入適合的塑料模具中，冷卻至室溫得栓劑。
實施例9mg/陰道栓活性成份63μm250無水右旋糖380土豆淀粉363硬脂酸鎂71000直接混合上述成份，然后壓縮成形，制得陰道栓劑。
權利要求
1.本發(fā)明涉及逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或其藥用衍生物的組合物的制備方法，制備的組合物用于治療或預防后病毒合并人體腺癌和(或)伴有腺癌的人后病毒感染；
2.按權利要求1，其中所述后病毒合并腺癌是乳腺癌;
3.按權利要求1或2，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括3′-疊氮嘌呤或嘧啶核苷類，2′，3′-二脫氧嘌呤核苷類，3′-氟核苷類，碳環(huán)核苷類，2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫核苷類和ribavirin;
4.本發(fā)明還涉及3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶或其藥用衍生物的組合物的制備方法，該組合物用于治療或預防后病毒合并人乳腺癌和(或)伴有乳腺癌的人后病毒感染;
5.按權利要求1或4，其中的組合物可制備成片劑、丸劑，膠囊，沖劑，膏劑，緩釋劑，粉劑，針劑，混懸劑，乳劑等適合于口服，直腸、陰道和鼻給藥，局部給藥和非腸道給藥的各種劑形。
全文摘要
本發(fā)明涉及逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶)及其藥用組合制的制備方法，該組合物用于治療或預防后病毒合并人體腺癌(如乳腺癌)。
文檔編號C07H19/06GK1034134SQ8910019
公開日1989年7月26日 申請日期1989年1月7日 優(yōu)先權日1988年1月7日
發(fā)明者查爾斯·安東尼·哈特, 凱文·麥卡錫, 塞繆爾·約翰·萊因斯特, 克里斯托弗·道格拉斯·格林, 阿雅德·模罕默德·卡拉夫, 阿爾—蘇米代伊 申請人:利物浦大學